TRATTAMENTO DELL EPATITE CRONICA HBEAG-NEGATIVA CON INTERFERONE

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1 TRATTAMENTO DELL EPATITE CRONICA HBEAG-NEGATIVA CON INTERFERONE Dott. Pietro Lampertico Unità Operativa di Epatologia Medica FIRC, Fondazione Italiana Ricerca Cancro IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico e Università degli Studi di Milano Via Pace 9, Milano, Italia Tel: Fax: pietro.lampertico@unimi.it 1

2 La storia naturale dell epatite cronica HBeAg-negativa è ancora poco conosciuta, ma in alcuni pazienti la malattia può progredire a cirrosi e ad insufficienza epatica a causa di periodici episodi di riacutizzazione epatitica (1). La cirrosi evolve ad insufficienza epatica terminale o a carcinoma primitivo del fegato (HCC) nel 48-65% dei casi a 10 anni (2-4). Scopo della terapia antivirale è sopprimere la replicazione virale nel tentativo di bloccare o rallentare la progressione della malattia e migliorare la sopravvivenza. L obiettivo di eradicare l infezione da HBV è invece poco realistico, dal momento che sono state identificate sequenze virali circolanti anche in pazienti spontaneamente guariti dall epatite B. Risposta biochimica e virologica durante e dopo il trattamento. Tra il 1989 e 1992, sono stati pubblicati 4 studi randomizzati-controllati che hanno dimostrato una risposta biochimica e virologica durante la terapia del 57-90% in pazienti trattati con interferone alfa per 4-6 mesi. Tuttavia, l epatite è recidivata nella maggior parte dei pazienti alla sospensione dell interferone, con una risposta sostenuta del 10-40% dei trattati rispetto a 0% nei non trattati (1, 5-7). Tre studi successivi, non controllati ma condotti su casistiche più ampie, hanno confermato che solo circa il 10% dei pazienti trattati per breve periodo di tempo ha mantenuto una risposta sostenuta (8-10). Nel 1997, uno studio pilota randomizzato controllato di 6 MU di interferone alfa per 24 mesi ha dimostrato che il 30% dei pazienti trattati ha mantenuto una risposta virologica biochimica e virologica rispetto a nessun paziente del gruppo controllo (11), suggerendo per la prima volta l importanza della durata della terapia. Questi dati sono stati recentemente confermati dall analisi di 101 casi trattati con interferone per 24 mesi presso lo stesso centro: il 30% dei pazienti ha mantenuto una risposta biochimica e virologica nei 6 anni successivi alla sospensione della terapia; il 55% di questi pazienti è diventato HBsAg negativo e anti-hbs positivo (12). La maggior efficacia di trattamenti prolungati è stata confermata anche da un recente studio condotto 2

3 su 209 pazienti greci; il 22% di quelli trattati per 12 mesi ha mantenuto una risposta sostenuta biochimica e virologica rispetto al 11% di quelli trattati per 6 mesi (p<0,01) (10). In generale, i risultati cumulativi di oltre 600 pazienti trattati con interferone indicano che circa il 50% dei pazienti ottiene una risposta biochimica e virologica a fine terapia, mentre il 20-25% ha una risposta a lungo-termine, dopo la sospensione della terapia. Il 30-70% dei pazienti con risposta sostenuta diventa HBsAg negativo e anti-hbs positivo. L impiego dell interferone è tuttavia limitato dall insorgenza di effetti collaterali che raggiungono il 25% dei pazienti trattati per 24 mesi (12), dalla somministrazione per via parenterale, e dall impossibilità di essere utilizzato in alcune categorie di pazienti, quali quelle con patologie autoimmuni o con cirrosi epatica scompensata. Alcuni aspetti della terapia antivirale con interferone sono ancora da definire, quali le dosi ottimali, l efficacia del ritrattamento, i fattori predittivi la risposta e le strategia di monitoraggio della risposta. Dati integrati da 3 diversi studi hanno dimostrato che dosi più elevate di interferone per 6 mesi non sono state associate a tassi più elevati di risposta a lungo termine (9-10). Il ritrattamento si è dimostrato efficace in 1/3 dei pazienti che non hanno risposto ad un ciclo di 6 mesi di interferone (10), ma questi dati devono essere confermati. La maggior parte degli studi non ha dimostrato nessuna associazione tra risposta sostenuta, età, sesso, durata della malattia, livelli basali di HBV- DNA e ALT, attività istologica, presenza di cirrosi o mutazioni nelle regioni del pre-core e core (14). Tuttavia questi dati devono essere valutati con cautela, in quanto la maggior parte di questi studi sono stati condotti su casistiche limitate, senza la possibilità di eseguire una analisi multivariata. In un piccolo studio pilota non controllato nel quale l interferone è stato somministrato quando i livelli di IgM anti-hbc sono saliti oltre 0,300, i tassi di risposta sostenuta sono risultati più elevati di un gruppo storico di controllo (13), suggerendo che il timing della somministrazione dell interferone potrebbe influenzare il risultato finale. In uno studio recente di 24 mesi di terapia, 3

4 bassi livelli pretrattamento di HBV-DNA e alti livelli di IgM anti-hbc sono risultati gli unici fattori predittivi di risposta sostenuta (12). Prevenzione delle complicanze e miglioramento della sopravvivenza L influenza della terapia con interferone sulla storia naturale dell epatite cronica/cirrosi HBeAgnegativa è stata analizzata in tre studi (4, 12, 15). Gli studi concordano nel dimostrare che una risposta sostenuta biochimica e viroogica alla terapia riduce il rischio di progressione verso l insufficienza epatica mentre i risultati sulla prevenzione dell epatocarcinoma sono controversi. L HCC si è sviluppato in una percentuale significativamente inferiore (p=0,045) di pazienti greci che hanno risposto alla terapia rispetto a coloro che non hanno risposto. Al contrario in uno studio condotto in Italia, l incidenza di HCC è risultata simile tra i pazienti che hanno risposto e coloro che non hanno risposto all interferone (7% vs 7%). In quest ultimo studio, 2 pazienti cirrotici hanno sviluppato l HCC nonostante una risposta sostenuta all interferone e sieroconversione ad anti-hbs. La sopravvivenza è risultata significativamente più lunga in pazienti che hanno risposto alla terapia rispetto a coloro che non hanno risposto (4). Conclusioni Il trattamento con interferone determina una risposta virologica e biochimica sostenuta nel tempo in 10-30% dei pazienti a seconda della durata del trattamento. La maggior parte di questi pazienti diventa HBsAg negativo e anti-hbs positivo. L evoluzione della malattia epatica è più favorevole nei pazienti con risposta sostenuta, anche se non è chiaro se la risposta alla terapia con interferone prevenga lo sviluppo dell epatocarcinoma. 4

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6 Bibliografia 1. Brunetto MR, Oliveri F, Rocca G, Criscuolo D, Chiaberge E, Capalbo M, David E, et al. Natural course and response to interferon of chronic hepatitis B accompanied by antibody to hepatitis B e antigen. Hepatology 1989;10: Fattovich G, Giustina G, Schalm SW, Hadziyannis S, Sanchez-Tapias J, Almasio P, Christensen E, et al. Occurrence of hepatocellular carcinoma and decompensation in Western European patients with cirrhosis type B. Hepatology 1995;21: Di Marco V, Lo Iacono O, Cammà C, Vaccaro A, Giunta M, Martorana G, Fuschi P, Almasio PL, Craxì A. The long-term course of chronic hepatitis B. Hepatology 1999;30: treated and untreated patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. J Hepatol 2001; 34: Hadziyannis S, Bramon T, Makris A, Moussoulis G, Zignego L, Papaioannou C. Interferon alfa-2b treatment for HBeAg negative/serum HBV-DNA positive chronic active hepatitis type B. J Hepatol 1990;11(Supp l):133s-136s. 6. Fattovich G, Farci P, Rugge M, Brollo L, Mandas A, Pontisso P, Giustina G, et al. A randomized controlled trial of lymphoblastoid interferon-alfa in patients with chronic hepatitis B lacking HBeAg. Hepatology 1992;15: Pastore G, Santantonio T, Milella M, Monno L, Mariano N, Moschetta R, Pollice L. Anti-HBepositive chronic hepatitis B with HBV-DNA in the serum: response to a 6-month course of lymphoblastoid interferon. J Hepatol 1992;14: Brunetto MR, Oliveri F, Colombatto P, Capalbo M, Barbera C, Bonino F. Treatment of chronic anti-hbe-positive hepatitis B with interferon alpha. J Hepatol 1995; 22 (Suppl.1):

7 9. Oliveri F, Santantonio T, Bellati G, Colombatto P, Colloredo Mels G, Carriero L, Dastoli G, Pastore G, Ideo G, Bonino F, Brunetto MR. Long-term response to therapy of chronic anti- HBe-positive hepatitis B is poor independent of type and schedule of interferon. Am J Gastroenterol 1999;94: Manesis EK, Hadziyannis SJ. Interferon alpha treatment and retreatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. Gastroenterology 2001;121: Lampertico P, Del Ninno E, Manzin A, Donato MF, Rumi MG, Lunghi G, Morabito A, Clementi M, Colombo M. A randomized, controlled trial of a 24-month course of interferon alfa 2b in patients with chronic hepatitis B who had hepatitis virus DNA without hepatitits B e antigen in serum. Hepatology 1997;26: Lampertico P, Vigano' M, Iavarone M, Del Ninno E, Colombo M. Long-term outcome of patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B treated with a 24-month course of interferon alpha. J Hepatology 2001;34(Suppl. 1): Lobello S, Lorenzoni U, Vian A, Floreani A, Brunetto MR, Chiaramonte M. Interferon treatment in hepatitis B surface antigen-positive, hepatitis B e antibody-positive chronic hepatitis B: role of hepatitis B core antibody IgM titre in patient selection and treatment monitoring. J Viral Hepat 1998;5: Lok A, Heathcote EJ, Hoofnagle JH. Management of hepatitis B: summary of a workshop. Gastroenterology 2001;120; Brunetto MR, Oliveri F, Coco B, Leandro G, Colombatto P, Monti Gorin J, Bonino F. Outcome of anti-hbe positive chronic hepatitis B in alpha-interferon treated and untreated patients: a long term cohort study. J Hepatol 2002;36 :