L epatocarcinoma (HCC) rappresenta un problema di rilevante importanza clinica. In Italia,

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1 VIRUS EPATITICI ED EPATOCARCINOMA S. Elba Struttura Complessa di Gastroenterologia Medica Ospedale S. de Bellis IRCCS Castellana Grotte (BA) L epatocarcinoma (HCC) rappresenta un problema di rilevante importanza clinica. In Italia, la mortalità per tale patologia,è incrementata da 4.8 decessi per abitanti nel 1969 a 10.9 decessi nel 1994 (Tabella 1). Tabella 1. HCC/cirrosi in Italia anno Mortalità 4.8/ / Incidenza annua 3% Non è ben definibile se tale incremento sia dovuto ad una effettiva maggiore incidenza del tumore o piuttosto il risultato di un aumentata sensibilità delle metodiche diagnostiche disponibili. Indubbiamente, i progressi nella terapia dei pazienti cirrotici hanno aumentato l attesa di vita in tali soggetti, con conseguente maggiore probabilità di sviluppo del cancro. Vari studi prospettici concordano per una incidenza annua, in Italia, del cancro del fegato in soggetti cirrotici, del 3%. Numerosi studi hanno evidenziato una stretta associazione tra HCC ed infezione cronica da virus B e C dell epatite. Inoltre, è stato dimostrato che, l infezione virale cronica è un fattore di rischio per l epatocarcinoma sia perché induce cirrosi, sia perchè raddoppia il rischio di sviluppo del tumore in

2 soggetti con cirrosi. Una recente indagine svolta in 14 centri italiani (maggio 1996-maggio 1997), ha definito le caratteristiche dell HCC in Italia al momento della diagnosi.dei 1148 soggetti studiati, il 71.1% risultava positivo per il virus C mentre solo l 11.5% risultava positivo per l HBsAg. Anche in un nostro studio recente, eseguito su 100 soggetti con HCC e cirrosi, abbiamo riscontrato un 75% di pazienti anti-hcv + e un 13% di pazienti HBsAg +. Per contro, in uno studio multicentrico effettuato negli anni , il 30.3% dei soggetti con HCC risultava HBsAg positivo (Tabella 2). Tabella 2. HCC/cirrosi in Italia Stroffolini 1997 Elba 2002 Studio multicentrico HCV+ 71.1% 75%? HbsAg+ 11.5% 13 % 30.3% Età media >60 -HCV+ -HbsAg anni 59.3 anni Rapporto M:F 3.3:1 Sempre nello studio di Stroffolini, l età media alla diagnosi è maggiore di 60 anni, con un età media più giovane nei soggetti HBsAg positivi che in quelli anti-hcv positivi ( 59.3 anni vs 65.6 anni, P< 0.01 ). Il rapporto maschi:femmine è risultato 3.3:1 ( 10.4:1 negli HBsAg+ e 2.8:1 in quelli anti-hcv+). Dall insieme di questi dati e da precedenti studi si può ipotizzare che l aumentata mortalità per HCC in Italia possa riflettere l ampia coorte di soggetti infettatisi con HCV per via iatrogena negli anni 50 e 60 allorquando l uso di siringhe di vetro era ampiamente diffuso nella

3 pratica medica. Quindi, attualmente, l infezione cronica da virus C è riconosciuta come il maggiore fattore di rischio per lo sviluppo di HCC. Per quanto riguarda il genotipo dell HCV, in studi pregressi sembrava che il genotipo 1b fosse più frequentemente associato all HCC; uno studio recente (tabella 3), invece confuta questa affermazione concludendo che il genotipo 1b non aumenta il rischio di sviluppare HCC ma aumenta il rischio di scompenso della cirrosi. Tabella 3.Genotipi HCV in 255 cirrosi anti-hcv+ (Fattovich 2001) Genotipo 1b 2 3a 1a 4 5 CIRROSI 69% 19% 6% 5% 0.5% 0.5% Rischio HCC 6% (1b) 4% (non 1b) p=0.8 Scompenso cirrosi 18% 7% p= Dai dati pubblicati in letteratura (Tabella 4) non si evincono attualmente prove di una diretta carcinogenicità dell HCV; si ritiene che l HCV possa provocare il cancro inducendo la cirrosi che è già un importante fattore di rischio. Contrariamente al virus C, per l HBV è stata dimostrata la possibilità di un azione carcinogenetica diretta mediante integrazione dell HBV-DNA nel DNA degli epatociti e, quindi, inducendo successivamente mutazioni genetiche. Tabella 4. HBV/HCV HCC Azione carcinogenetica:

4 . indiretta per HCV. diretta per HBV Un lavoro condotto su una popolazione di cirrotici in Taiwan, ha documentato come la coinfezione HBV-HCV aumenti significativamente l incidenza annuale di epatocarcinoma (Tabella 5). Tabella 5. Incidenza annuale di HCC in cirrotici (Tsai, 1997) % HBV 6.6 HCV 7 HBV+HCV 13.3 Sieronegativi per entrambi 2 La storia naturale dell HCC associato a cirrosi, presenta notevoli differenze geografiche.nelle zone orientali e del Mediterraneo il tumore ha decorso lento; invece nei paesi sub-sahariani il tumore può essere rapidamente progressivo. Non è chiaro se l HCC abbia origine monofocale o multifocale. Al primo riscontro ecografico, molti pazienti hanno un unico nodulo neoplastico (Tabella 6). Tabella 6. Percentuale di pazienti con HCC singolo o multifocale al momento della diagnosi ecografica. Studio N pazienti monofocale multifocale Cottone et al (92%) 3 (8%)

5 Sheu et al (87%) 5 (13%) Ebara et al (82%) 4 (18%) Colombo et al (68%) 19(32%) Okazaki et al (80%) 3(20%) La percentuale di pazienti con tumore singolo diminuisce quando i pazienti vengono «stadiati» con metodiche d immagine sofisticate, come la Tomografia computerizzata (TC) spirale o la Risonanza magnetica (RM) con mezzo di contrasto. In uno studio (tabella 7) di 35 pazienti con HCC singolo < 2 cm, solo il 61% dei tumori era stato evidenziato con l ecografia (US), il 90% con TC, il 74% con l arteriografia e il 94% con l US intraoperatoria. Tabella 7.Stadiazione 35 HCC con diametro < 2 cm % US 61 TC 90 ARTERIOGRAFIA 74 US intraoperatoria 94 Nb. Di questi tumori singoli < 2 cm, il 30% aveva già micrometastasi. Un altro aspetto importante della storia naturale dell HCC in cirrosi è che, al momento della diagnosi, circa il 30% dei tumori di dimensione < 2 cm ha già micrometastasi istologicamente rilevabili. Questo rischio aumenta con le dimensioni del tumore.

6 L HCC è una malattia eterogenea anche per quanto riguarda le modalità di crescita. Nei paesi occidentali ed orientali prevale il tumore capsulato, a crescita espansiva ( si espande comprimendo il tessuto epatico, senza infiltrarlo ). Tale crescita è invece rara nei paesi nord-americani e subafricani ove prevale la crescita infiltrante. I tempi di crescita del tumore variano da paziente a paziente con un tempo di raddoppiamento del volume tumorale che varia da 1 a 20 mesi con una media di 6 mesi. Tuttavia il tempo di raddoppiamento dei singoli tumori può variare all interno dello stesso paziente. Forse la storia naturale dell HCC nel paziente con cirrosi da HCV è più benigna di quella della cirrosi causata da altri agenti. In uno studio prospettico di 417 pazienti con cirrosi ben compensata, seguiti per 10 anni, il tumore si era sviluppato in 60 di 280 pazienti con cirrosi da virus C e 24 di 137 con cirrosi da virus B o alcool (tabella 8). Tabella 8.Storia naturale di 417 cirrosi in rapporto all eziologia ( follow-up 10 anni) Eziologia N cirrosi N HCC Incidenza annua HCC N HCC < 3 cm Anti-HCV % 30 % HbsAg pos % 15 % Alcool Totale % 27 % Il tumore HCV-correlato aveva una maggiore incidenza annuale ( 3.2% vs 1.8% ) ma era più frequentemente piccolo ed unico ( 30% vs 15% ) di quello sviluppatosi in pazienti con cirrosi da virus B ed alcool.

7 Screening Una condizione importante nello screening dei pazienti è riconoscere i pazienti a rischio ; nel caso dell HCC sono: i portatori cronici di infezione con virus dell epatite B, i pazienti con cirrosi di ogni eziologia e quelli con rare malattie metaboliche del fegato (emosiderosi, porfiria) (tabella 9). Tabella 9. Soggetti a rischio per HCC portatori cronici di HBV cirrosi di qualsiasi eziologia malattie metaboliche rare del fegato (emosiderosi, emocromatosi) Soggetti a maggior rischio di HCC cirrotici anziani (>60 anni) con AFP > 20 ng/ml In questa vasta categoria di pazienti è possibile identificare individui a maggior-rischio di HCC: i cirrotici anziani con valori di alfa-fetoproteina (AFP) >20 ng/ml. Un altro importante requisito è che i test di screening siano semplici, sicuri, accettabili, riproducibili e validi. L AFP sierica e l US ottemperano a questi criteri. L AFP sierica ha valori normali che vanno, nell adulto, da 0 a 20 ng/ml. Livelli sierici di 400 ng/ml sono fortemente suggestivi di tumore epatico. Sfortunatamente più del 30% dei pazienti con HCC, anche in stadio avanzato, non produce elevati livelli di AFP, inoltre, nei valori tra 20 e 200 ng/ml, i risultati falsi positivi sono più frequenti dei pazienti con HCC. Epatite acuta e cronica, tumori germinali e gravidanza possono dare risultati falsamente positivi. Il numero elevato di falsi positivi e negativi dell AFP nello screening dei cirrotici, ha fatto sì che tale test deve sempre essere associata all ecografia. Circa l 80% dei piccoli tumori è evidenziato all ecografia.tumori di dimensioni < 2 cm possono sfuggire alla diagnosi precoce. Un importante prerequisito dell ecografia è che deve sempre essere effettuata da persone esperte. Nel

8 complesso la sensibilità riportata in letteratura (tabella 10) è di oltre il 90% per HCC < 3 cm; 60-90% per quelli di 2-3 cm e del 40-60% per quelli < 2 cm. Tabella 10. Sensibilità US negli HCC HCC > 3 cm 2-3 cm < 2 cm Sensibilità > 90% 60-90% 40-60% Attualmente, in base ai vari studi effettuati, lo screening usato nel follow-up dei pazienti a rischio per l HCC è : il dosaggio sierico dell AFP associato all ecografia ogni 6 mesi (tabella 11). Tabella 11. Follow-up pazienti a rischio per HCC. Semestralmente AFP + Ecografia epatica I noduli di epatocarcinoma hanno un aspetto ecografico variabile in rapporto al momento evolutivo e alle caratteristiche strutturali intrinseche. Nei noduli di piccole dimensioni prevale l aspetto ipoecogeno, nelle neoplasie di più grandi dimensioni prevale l aspetto disomogeneo e misto. L aspetto ecografico non permette la diagnosi differenziale con le altre lesioni focali del fegato. Il reperto che può orientare fortemente verso la diagnosi di HCC è la presenza di una trombosi portale, elemento che va sempre ricercato anche per la stadiazione. Quando un paziente a rischio per HCC viene sottoposto a screening con AFP e US si possono verificare i seguenti casi (tabella 12): 1)reperto ecografico di lesione nodulare epatica e AFP > 200 ng/ml,è patognomonico per HCC; 2)reperto ecografico di lesione nodulare epatica e AFP < 200 ng/ml,è necessario effettuare una TC spirale bifasica (eseguita con i protocolli prescritti) che è capace di riconoscere le caratteristiche di

9 vascolarizzazione arteriosa della lesione. Se anche la TC non riesce a fare la diagnosi differenziale (nodulo molto piccolo < 1 cm) si procede ad una RM epatica con contrasto o a una biopsia ecoguidata della lesione (FNB); 3)reperto ecografico negativo per lesione epatica nodulare, ma AFP > 200 ng/ml,deve indurre il sospetto di un HCC per cui è necessario eseguire una TC spirale o una RM epatica con contrasto: se sono positive si fa diagnosi di HCC, se sono negative bisogna ripetere una ecografia con AFP dopo 1 mese. Tabella 12. Follow-up dei cirrotici con AFP+US ogni 6 mesi 1) LOS epatica all ecografia + AFP > 200 ng/ml HCC STOP 2) LOS epatica all ecografia + AFP < 200 ng/ml HCC? TC spirale : se positiva per HCC STOP, se negativa eseguire RM o FNB 3) Assenza di LOS epatica all ecografia + AFP > 200 ng/ml TC spirale e/o RM con contrasto: se positive per HCC STOP, se negative rifare ECO + AFP dopo 1 mese. Quindi, la diagnosi precoce di HCC è possibile poiché conosciamo i pazienti a rischio e disponiamo di mezzi diagnostici sensibili ed a costo relativamente basso. Il requisito necessario perché un programma di sreening sia di pubblica utilità è che esso riduca il tasso di mortalità nella popolazione per quella determinata malattia. Non è noto se lo sreening riduce la mortalità dovuta ad epatocarcinoma, poiché non sono mai stati effettuati studi controllati comparando la sopravvivenza di pazienti identificati con screening e pazienti identificati per caso. Alcuni dati indiretti incoraggiano lo screening, poiché esso identifica più tumori potenzialmente operabili e la sopravvivenza di alcuni tumori trattati precocemente è più lunga di quelli trattati in fase avanzata. Però ci sono altri studi, come quello di Milano che non trovano un miglioramento della sopravvivenza del paziente cirrotico sottoposto a screening. In questo studio, benché il 29% di 59

10 pazienti con tumore diagnosticato precocemente fosse stato giudicato operabile, la sopravvivenza ad un anno del 12 pazienti resecati è stata del 67% con un 60% di recidive. In conclusione (tabella 13), l infezione cronica da virus B, la cirrosi di qualsiasi eziologia e le malattie metaboliche rare del fegato, sono importanti fattori di rischio per l HCC. Questi soggetti, quindi, devono essere sottoposti a screening semestrale con US+AFP per poter fare una diagnosi precoce. Ulteriori studi prospettici, controllati, sono però necessari per valutare la reale utilità della diagnosi precoce. Tabella 13. CONCLUSIONI infezione cronica da HBV cirrosi di qualsiasi eziologia malattie metaboliche rare del fegato (emocromatosi) DEVONO eseguire US + AFP ogni 6 mesi BIBLIOGRAFIA 1)Colombo M, De Franchis R, Del Ninno E et al. Hepatocellular carcinoma in Italian patients with cirrhosis. New Engl Med 325: (1991) 2)Stroffolini T, Chiaramonte M, Tiribelli C et al. HbsAg carrier state and hepatocellular carcinoma: a relative risk and population attributable risk from a case-control study in Italy. J Hepatol (1992) 3)Simonetti RG, Cammà C, Fiorello F et al. Hepatitis C virus infection as a risk factor for hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. A case-control study. Ann Int Med 116: (1992) 4)Stroffolini T, Andreone P, Andriulli A et al. Characteristics of hepatocellular carcinoma in Italy. J Hepatology 29: (1998) 5)Pagliaro L, Simonetti RG, Craxì A et al.

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