L inquadramento epidemiologico della patologia professionale da amianto e la sorveglianza sanitaria dei lavoratori esposti ed ex-esposti

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1 L inquadramento epidemiologico della patologia professionale da amianto e la sorveglianza sanitaria dei lavoratori esposti ed ex-esposti Prof. Giuseppe Mastrangelo Dipartimento di Scienza Cardiologiche Toraciche e Vascolari Sezione di Medicina del Lavoro Università di Padova

2 Asbesto asbestosi placche pleuriche e cancro polmonare Evidenze in ex-esposti del Veneto ATS Statement 2004 Criteri di Helsinki 2014

3 Stime di esposizione, misure e TLV num stime Veneto TLV-TWA Germania

4 Concentrazioni di asbesto in vari ambienti di lavoro in Germania

5 ,5 Stime di esposizione (Veneto) vs TLV,4,3,2,1 2,9,8,7,6,5,4,3,2,1 1,9,8,7,6,5,4,3,2,1 0 Venet totale TLV-TWA

6 Concentrazioni di asbesto in vari ambienti di lavoro in Germania

7 Rimozione di MCA: esposizione ad amianto MCA: Materiali contenente oltre l'1% di amianto (definizione normativa) La rimozione (abatement) di amianto è diventato un importante settore industriale negli Stati Uniti e in altri paesi, in particolare dopo il 1987 Per la maggior parte dei tipi di rimozione vi sono limitate informazioni sull esposizione, è frequente che vengano raccolti solo pochi campioni

8 La rimozione è stata eseguita secondo le linee guida della Occupational Safety and Health Administration (OSHA) e della US Environmental Protection Agency La conta delle fibre è stata condotta utilizzando la microscopia a contrasto di fase I risultati sono media geometrica e deviazione standard geometrica dei valori misurati nel corso della durata della mansione (task-lenght avarage, TLA)

9 Dati di esposizione ad amianto (ff/ml) Tipo di campione Numero campioni GM GSD Piastrelle per pavimenti/mastice Isolamento per tubazioni Pannelli per controsoffitto Isolamento tubazioni/caldaie Piastrelle per pavimenti Impermeabilizzazione di finestre Coperture (tetti) Piastrelle per pavimenti/mastice Tubazioni di transito (condotte) Mastice

10 ASBESTOSI L'asbestosi è la polmonite interstiziale e fibrosi causata da inalazione di fibre di amianto 25 fibre/ml anni è la soglia al di sotto della quale non si avrebbe comparsa di asbestosi clinicamente evidente

11 Asbestosi in 1070 ex-esposti Anno di prima esposizione Casi di asbestosi Altri soggetti Prima del (97%) 786 Dal 1975 ad oggi 1 (3%) 248 Totali Pearson chi 2 = p = 0.004

12 Concentrazioni di asbesto in vari ambienti di lavoro in Germania

13 ASBESTOSI: patogenesi Fagocitosi: pneumociti I Tipo (1h) Accumulo macrofagi (24H): alveolite emorragica Proliferazione fibroblasti (procollagene 3) Fibrosi peribronchiolare Progressione processo infiammatorio e della fibrosi Suscettibilità individuale Fumo aumenta la penetrazione fibre nella parete bronchiale < clearance fibre nei fumatori (amosite 6 volte; crisotilo 50 volte) polimorfismo gene promoter COX-2

14 ASBESTOSI: diagnosi ATS Statement, Am J Respir Crit Care Med 2004 Significativa esposizione ad ad asbesto anamnesi lavorativa + latenza appropriata (10-20 aa) indicatori di di esposizione (fibre/corpuscoli di di asbesto, placche pleuriche) Evidenza Corpuscoli di di alterazioni dell asbesto strutturali nell espettorato Rx torace (o (o HRTC) istologia Assenza di di altre malattie Evidenza di di danno funzionale (non indispensabile) crepitii inspiratori bilaterali fissi deficit restrittivo/ostruttivo riduzione transfer del CO Corpuscoli dell asbesto nell espettorato

15 ASBESTOSI: diagnosi Secondo il Documento di Consenso 2014 (Criteri di Helsinki), nella diagnosi di asbestosi e di ispessimento pleurico, l uso di TC può essere utile quando: il referto della Rx torace è incerto (profusion: codici ILO 0/1 oppure 1/0) si osserva una riduzione dei volumi spirometrici con Rx torace normale vi sono alterazioni pleuriche diffuse che ostacolano gravemente la visibilità radiologica del parenchima polmonare

16 ASBESTOSI: diagnosi ATS Statement, Am J Respir Crit Care Med 2004 Assenza di altre malattie altre pneumoconiosi (BAL: no neutrofili) sarcoidosi Alveolite Allergica Estrinseca (BAL: no neutrofili) Idiopathic Pulmonary Fibrosis (no fibre) Evidenza di danno funzionale (non indispensabile) crepitii inspiratori bilaterali fissi deficit restrittivo/ostruttivo riduzione transfer del CO

17 PLACCHE PLEURICHE ispessimento fibroso circoscritto della pleura parietale bilaterale (monolaterale se localizzato sulla pleura diaframmatica) ed asimmetrico sono sufficienti basse esposizioni ad amianto latenza media 30 anni la più frequente manifestazione (fino a 40-50%) indicatore di esposizione (anfiboli)

18 PLACCHE PLEURICHE Organizzazione di reazione flogistica locale a fibre nello spazio pleurico strati di collagene acellulare (pleura parietale) calcificazioni in 33%

19 PLACCHE PLEURICHE: Radiologia TAC più sensibile e più specifico di Rx

20 Pleural Thickening Plaques Radiologia delle malattie da asbesto 1000 ex-esposti esaminati in Asbestosis Pleural thickening Pleural plaques (a) CT (b) Xray (a)/(b)

21 PLACCHE PLEURICHE: diagnosi differenziale grasso extrapleurico esiti di tbc esiti di trauma esiti di emotorace

22 Follow-up degli ex-esposti Secondo il Documento di Consenso (Criteri di Helsinki 2014), il follow-up dei lavoratori altamente esposti all amianto dovrebbe proseguire fino a 30 anni dopo la cessazione dell esposizione, a intervalli di 3-5 anni TSLE (anni) Anno di calendario di prima esposizione < Totale < Totale

23 CARCINOMA POLMONARE Asbesto: promotore, carrier o carcinogeno? Moltipica effetto fumo: RR da 10 a 50 tipo di fibra: crisotilo<crocidolite) Istologia: 35% epidermoide, 25% microcitoma, 30% adenocr., 10% grandi cellule latenza: > 10 anni

24 CARCINOMA POLMONARE Sinergia asbesto-fumo Fumo aumenta la penetrazione fibre nella parete bronchiale adsorbimento di cancerogeni nelle fibre < clearance fibre nei fumatori (amosite 6 volte; crisotilo 50 volte) FFA nel tabacco traslocano Fe nelle membrane cellulari = >sensibilità a stress ossidativo

25 CARCINOMA POLMONARE Fibrosi: fattore necessario? No >RR LCA se esposizione è insufficiente ad indurre asbestosi dose-risposta per induzione fibrosi e carcinoma chi ha più probabilità di avere asbestosi avrà più probabilità di avere carcinoma no evidenza diretta di meccanismo sequenziale o obbligatorio fra fibrosi e carcinogenesi

26 NATIONAL LUNG SCREENING TRIAL (NLST) Il NLST, ha arruolato soggetti di età compresa tra 55 e 74 anni con tra storia di almeno 30 pacchetti-anno del fumo (e meno di 15 anni dalla cessazione del fumo) I soggetti, dopo uno screening di base, sono stati randomizzati e assegnati al braccio dei trattati (screening annuale per due anni con CT spirale a bassa dose) o al braccio di controllo (radiografia del torace) I soggetti sono stati seguiti nel tempo per cinque anni dopo la randomizzazione

27 NATIONAL LUNG SCREENING TRIAL (NLST) L analisi dei dati dopo 6-8 anni di follow-up ha trovato 442 morti per cancro al polmone nel braccio di controllo contro 354 nel braccio di trattamento, che rappresenta una riduzione del 20.3% Così, dopo anni di dibattito, è stato dimostrato che è possibile ridurre la mortalità causa-specifica (per cancro del polmone) con lo screening basato sull uso di CTLD

28 STUDI EUROPEI Degli studi europei, finora solo tre hanno pubblicato i risultati Nessuno dei tre studi ha rilevato una significativa riduzione della mortalità cancro-correlata Ancora più sorprendente era il fatto che tutti e tre gli studi hanno mostrato un aumento della mortalità per tutte le cause nel braccio di screening Le ragioni delle differenze tra studio americano e studi europei non sono ancora pienamente comprese

29 Bias di sovradiagnosi Anche se il beneficio apparente dello screening del cancro del polmone è suscettibile di diverse fonti di distorsione, la sovradiagnosi ha ricevuto la massima attenzione Studi basati su serie autoptiche hanno trovato tumori polmonari in circa 1% dei pazienti morti per cause naturali, con lieve riduzione di tumori avanzati trovati negli anni 70 rispetto agli anni 50 Diversi studi hanno anche dimostrato che le popolazioni sottoposte a screening hanno tumori con istologia e caratteristiche cliniche più favorevoli, in particolare carcinoma bronchioloalveolare o adenocarcinoma ben differenziato

30 Bias di sovradiagnosi È stato stimato che il tempo medio di raddoppio di un tumore polmonare è di circa 181 giorni, e che il 22% dei tumori polmonari hanno tempi di duplicazione >465 giorni Pertanto un tumore di 1 cm ha una storia di 30 raddoppi di volume. Se il tumore continua a raddoppiarsi in 181 giorni, il paziente morirà di cancro entro 5 anni Se il tumore raddoppia in 465 giorni, il tempo di sopravvivenza sarebbe 12.7 anni. Per i noduli maligni a vetro smerigliato, il tempo previsto per la morte è 22 anni Molti dei soggetti screenati che sono spesso anziani, fumatori da lungo tempo con enfisema o altri problemi di salute cronici sarebbero morti di altre cause prima che i loro tumori polmonari siano progrediti a sufficienza

31 International Conference on Monitoring and Surveillance of Asbestos-related Diseases Espoo-Helsinki, Febbraio 2014 DICHIARAZIONE FINALE 6. Va infine riconosciuto che l utilità e l efficacia di uno screening per tumore polmonare nei soggetti ad alto rischio per tabagismo è ben supportata da studi recenti e che questa evidenza va utilizzata per i lavoratori con esposizione ad amianto nell ambito di programmi internazionali controllati, con accertamento dell evento decesso.

32 Numero soggetti da screenare 1072 (N. iniziale) 771 (55-74 anni) 43 (impiego 20) 81 (packyears 30) 13 (impiego 30) 34 (tsfe <50) 9 (tsfe <50)

33 Numero soggetti da screenare 1072 (N. iniziale) 771 (55-74 anni) 57 (impiego 20) 117 (packyears 20) 18 (impiego 30) 43 (tsfe <50) 12 (tsfe <50)

34 Numero soggetti da screenare 1072 (N. iniziale) 771 (55-74 anni) 15 (esposure 20) 81 (packyears 30) 1 (esposure 30) 6 (tsfe <50) 0 (tsfe <50)

35 Numero soggetti da screenare 1072 (N. iniziale) 771 (55-74 anni) 22 (exposure 20) 117 (packyears 20) 2 (exposure 30) 8 (tsfe <50) 0 (tsfe <50)

36 Subjects The cohort contains 1700 asbestos workers who underwent low-dose computed tomography within the regional program of health surveillance for asbestos workers Subcohorts Period of observation Total With PP Without PP Total The sub-cohort With PP includes 20 workers with asbestosis

37 Methods Information gathered Registry data (name, sex, birth date) Smoking habits (never, former or current smoker) Date of entry (date of pleural plaque diagnosis or clinical examination, which was the earliest) Date of exit (31 December 2010 or death date) Cumulative asbestos exposure (if available) X-ray changes: pleural plaques, asbestosis, none

38 Methods The vital status was checked against the regional archive of residents The cause of death was ascertained through recordlinkage with the regional archive of mortality from 2000 to 2010 The person-years were calculated in 5 year classes of age and two calendar periods: ; External analysis: observed and expected cases, SMR with 95% confidence interval (CI) Internal analysis: estimation of Incidence Rate Ratio (with CI) through Poisson regression models

39 Results External analysis Sub-cohorts Obs Exp SMR 95% CI Without PP With PP With asbestosis Total

40 Internal analysis IRR Results Std. Err. z P>z 95% CI Age (years) Calendar periods Pleural Plaques Asbestosis Ex-smokers Smokers f/ml years (continuous)

41 Conclusions This study confirms the expected excess of lung cancer in subjects presenting asbestosis, and shows the absence of any relationship with the level of cumulative asbestos exposure Our study therefore offers no argument in favor of specific surveillance modalities based on estimated cumulative asbestos exposure The study size is small and should be increased by enrolling asbestos workers from other regions