1 Microbiota umano e sue relazioni nel sano e malato

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1 1 Microbiota umano e sue relazioni nel sano e malato Batteri primi segni di vita sulla terra adattati anche alle condizioni più estreme e noi siamo in un certo senso una loro evoluzione

2 Definizione di microbiota umano: la totalità dei batteri presenti nel tubo digerente (flora batterica) 6-10 miliardi di batteri, specie diverse 2

3 Batteri & Uomo Cute mille miliardi di batteri residenti Bocca 10 miliardi Intestino (soprattutto nel colon) 1000 miliardi specie diverse Batteri totali > miliardi (10:1 rapporto con le cellule umane) Il più complesso ecosistema del pianeta!

4 Catalogo dei geni microbici intestinali umani Nature, 2010; 464 (7285) milioni di geni 150 volte i geni del nostro genoma Siamo dei superorganismi il cui metabolismo è una amalgama di componenti umane e microbiche

5 Microbioma umano: la totalità dei batteri, dei loro genomi e tutte le conseguenti interazioni ambientali esercitate sull organismo umano Joshua Lederberg, PhD ( ) American molecular biologist 1958 Nobel laureate

6 Naso 10 g (Streptococco) Bocca 20g (guance streptococchi, denti Neisseria) Vagina 20 g (Lactobacilli) Cute 200 g (Staffilo, Corinebatteri) Intestino 1 Kg (Bacteriodi) Peso complessivo 1.2 Kg

7 Primo trasferimento del microbioma avviene alla nascita Parto eutocico (microbioma simile a quello della madre) Cesareo (specie predominanti simili a quelle presenti in ospedale) Allattamento al seno esercita una ulteriore influenza del microbioma materno sul neonato Nasciamo 99% umani ma moriamo al 90% microbi!

8 Funzioni del microbioma umano 1. Sintesi di vitamine 2. Decomposizione di sostanze chimiche, farmaci e nutrienti 3. Supporto per il metabolismo dei grassi 4. Competizione con i germi patogeni 5. Stimolo per l angiogenesi 6. Mantenimento equilibrio e sviluppo del sistema immune Holmes

9 Human Microbiome Project Caratterizzare le comunità di microrganismi umani 2. Valutare le vie metaboliche e funzionali microbiche 3. Capire i meccanismi responsabili delle differenze e similitudini delle popolazioni microbiche che le persone condividono 4. Determinare la funzione dei batteri nel mantenimento della salute o sviluppo di malattie Si è stimato che il microbioma contenga tra i gruppi di specie definibili dall analisi del loro DNA (Operational Taxonomic Units) Muszer

10 Microbioma: sviluppo e mantenimento delle malattie 1. Obesità 2. Tumori gastrointestinali 3. IBD 4. Dermatite atopica, Psoriasi, Acne. 5. Diabete tipo 1 6. Artrite reumatoide 7. Aterosclerosi 8. Autismo 9. Sclerosi Multipla Muszer

11 Microbiota Intestinale: Alterazioni durante il ciclo di vita dell uomo Ottman, N. Front Cell Infect Microbiol. 2012;2:104

12 Microbiota intestinale: Influenze ambientali e risposta immune

13 Sistema immune e cervello 1. CD4+ T-linfociti (Th2) necessari per sviluppo plessi meningei e coroide attraverso il rilascio di fattori di crescita. Baruch and Scwartz Comunicazione via citochine fra sistema immune e cervello. Miller Farming (allevamento) del microbiota da parte del sistema immune e sviluppo del SNC. Desbonnet Fenomeni infettivi/infiammatori in gravidanza ed alterazione dello sviluppo SNC (autismo, schizofrenia). Meyer Stato infiammatorio alterato/ridotto e maggior risposta infiammatoria agli stress psicosociali (Rook 2013) o incremento della PCR e rischio depressivo (Miller 2014) 6. Interazione fra stress peri-neonatalele/microbiota/asse ipotalamo-ipofisario e salute in età adulta (Rook 2014) 13

14 Microbioma dinamico con diete diverse Modificazioni in 24 ore della flora con diete diverse (Bacteroides con dieta iperproteica-lipidica, ricca zuccheri, povera in fibre; Prevotella con dieta ricca in carboidrati complessi, povera in grassi) Ma mantenimento imprinting iniziale

15 Microbioma dinamico con diete diverse Una esposizione ad una ampia varietà di batteri ambientali associata ad una dieta ricca in fibre aumenterebbe la varietà del microbioma che eserciterebbe positivi effetti sul sistema immune Riduzione che avviene invece riconsumando cibi ricchi in nutrienti e non contaminati Diete ricche in grassi, proteine e zuccheri a rapido assorbimento insieme a ridotte fibre solubili ed insolubili sono associate ad una rapido aumento di malattie infiammatorie non infettive dell intestino Rook 2014

16 Vecchio o Nuovo concetto Disbiosi (termine coniato dal Nobel per la medicina nel 1908 Elie Metchnikoff Илья Ильич Мечников): distruzione del normale equilibrio tra flora batterica protettiva e patogena 16

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19 Rischio di ammalarsi di malattie infiammatorie croniche intestinali e numero di cicli di antibiotici assunti nella prima infanzia

20 I pazienti con Morbo Celiaco erano prevalentemente nati con parto cesareo rispetto ai controlli (O.R. 1,8, 95%) Positiva associazione fra parto cesareo e successiva comparsa di Morbo Celiaco (O.R. 1.15, 95%) Disbiosi batterica come possibile meccanismo responsabile dell aumentato rischio di Morbo Celiaco nei bambini nati con parto cesareo

21 La ricerca del microbioma umano attraverso la sequenza del DNA batterico ha ridefinito cosa significa considerarsi esseri umani L uomo èun superorganismo che rappresenta una miscela di tratti genetici umani e batterici Il microbioma umano ha un importante impatto sulla nostra digestione, metabolismo, sistema nervoso ed immune e di conseguenza sulle malattie

22 La maggior parte delle interazioni con i batteri sono di tipo neutrale o di mutuo aiuto mantenendo una tolleranza o equilibrio essenziale per la salute umana Alterazioni del microbioma legato allo stile di vita moderno (dieta, igiene eccessiva, abuso di antibiotici, vaccinazioni ecc) potrebbe essere una delle maggiori concause di molte malattie metaboliche, degenerative e neuropsichiatriche, attualmente in forte aumento

23 Dieta accettata positivamente negli anni (preferita dai genitori rispetto ai farmaci, cibo come primo dovere dei genitori, cibo come premio ecc.). Grosso successo come terapia alternativa

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25 Aneddotico impiego in psichiatria dagli anni soprattutto per l epilessia (Dr Wilder) Teoria degli oppiodi esogeni in autismo, schizofrenia, psicosi-post parto Reichelt Peptides in schizophrenia. Biol Psichiatry 1991; 29: Escrezione dei peptidi urinari aumentata e loro presenza nel liquido cerebrospinale nei pazienti con autismo. Kinvsberg A randomizad controlled study of dietary intervention in autistic syndromes. Nutr Neuroscience 2002; 5:

26 Metanalisi (Cochrane nel 2004 e 2008; popolazione pediatrica ed adulti), identificati dal 1965 al studi. 58 con difetti metodologici, solo 3 studi che riportavano 2 trials su 2 piccoli gruppi (10 e 15 soggetti trattati per 12 mesi). Il primo con evidente miglioramento socializzazione e riduzione stereotipie; nel secondo non significative differenze rispetto ai controlli. Non eventi avversi o complicazioni

27 Chang Gung Med J 2009;32:459-65)

28 Whiteley 2012: dieta migliora il comportamento, tuttavia non esistono fattori predittivi (miglior risposta o non responder). Front Human Neurosci 2012; 6:344

29 dieta di esclusione con miglioramento clinico assorbitivo ma scarsa conoscenza dei processi fisiopatologici coinvolti

30 Traver et al 2010

31 Interessamento infiammatorio di organi a distanza dall intestino

32 Gut Brain paradigm Savidge et al 2007

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34 La questione chiave nella patogenesi del Morbo celiaco 1.Che cosa o che trucco ha permesso ai pazienti geneticamente a rischio per il Morbo Celiaco di tollerare il glutine per decenni e sviluppare una malattia solo più tardi? 2.Cosa influenza o induce il passaggio da tolleranza a guerra al glutine? 3.Come possiamo riscrivere la storia naturale del Morbo Celiaco data l evidenza attuale di un cambiamento nella sua espressività come frequenza o clinica?

35 Quali fattori stanno portando ad una vera e propria epidemia di disordini correlati al glutine? 1. Qualità e quantità del glutine 2. Allattamento materno o artificiale 3. Momento di introduzione del glutine 4. Alimenti, lieviti, conservanti, pesticidi, dolcificanti o altre sostanze presenti in maggior quantità nella dieta attuale Tutte condizioni in grado di alterare la composizione dei batteri intestinali (microbioma) in grado di influenzare l interazione fra antigeni e sistema immunitario dell intestino

36 Conclusioni Evidenza di interazioni continue tra cibo, sistema immune e sistema nervoso centrale Rivisitazione di concetti che vedevano il cervello come sistema chiuso, in grado di dirigere ma essere poco influenzabile da condizioni organiche esterne Rivedere i nostri pre-concetti per molte malattie del comportamento o psichiatriche

37 Autismo & Intestino Autismo èuna patologia comportamentale, perché ricercare i sintomi gastrointestinali?

38 Problemi Paziente che non comunica in modo appropriato Sintomi GEL legati alla malattia NP o solo concomitanti? Pazienti con soglia del dolore elevata Convivenza con disagio/dolore da sempre, non percezione di dolore acuto

39 Pro 70% vs 28% controlli 46% vs 21% Valicenti McDermott M.et al 2006 Chandler S > 70% (studi prosepettici) D Souza Y. Et al 2006 Melmed R. et al 2000 Horvath K. Et al 2002 Contro Stipsi 40% vs 17% e dolore 25% vs 16% ma non per altri sintomi Ibrahim SH. et al 2009 Nessuna differenza (lavori retrospettivi su report del medico di base ) Black C. et al 2002 Fombonne E. et al 2006 Taylor B. et al 2002 Non differenze ma stessi diritti di essere studiati Buie T. et al 2010

40 Come stai Michele? Cara mamma non sto bene. Devo muovermi in continuazione sono agitato e teso. Bisogna che escludo l'udito perché è sovraeccitato. Bisogna che io assuma posizioni antalgiche per il dolore alla pancia. Ho lo stimolo continuo ad andare in bagno e un dolore sordo continuo al perineo. Sono confuso e annebbiato mi è difficile fare tutto. Cosa fai per il tuo malessere? Mi isolo ho bisogno di calma di silenzio. Mangerei sempre per alleviare il dolore all'addome. Sono sovra eccitato e gli stimoli mi arrivano amplificati e distorti. Fa male tutto questo risulta insopportabile a me stesso. Tutti questi sintomi sono gli stessi che si ripresentano ciclicamente? Si e mi annientano psicologicamente.

41 Dall inizio dell attività ambulatoriale 2005, sono giunti alla nostra osservazione oltre 900 pazienti da tutta Italia che presentavano: Sintomatologia gastroenterica (disturbi dell alvo, dolore addominale, reflusso, malassorbimento, selettività alimentare) Patologia neuropsichiatrica spettro autistico Sono stati prescritti a tutti esami di primo livello che comprendevano: Ematochimici (screening IBD/malassorbimento, mutazione HLA per malattia celiaca) Feci (parassitologico/hb feci/micologico/calprotectina fecale) Ecografia addome completo ed intestinale

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43 Sottoposti ad endoscopia (EGDS/Colon con biopsie) + videocapsula nei casi selezionati

44 160 maschi 23 femmine

45 INTENSITA DOLORE scala soggettiva 0 4 Dolore moderato-forte il 66% dei maschi e 78% delle femmine

46 D/ istologica DUODENO (%)

47 D/ istologica COLON (%)

48 Sulla base dei dati istologici, si è iniziata una terapia Dieta senza glutine, caseina Terapia farmacologica GEL (diversificati a seconda del paziente) con mesalazina, budesonide, beclometasone, immuno soppressori, anti TNF:

49 % incremento del peso corporeo nel followup

50 VARIAZIONE DEL NUMERO PZ MASCHI CON DOLORE nel follow up Dolore moderato-forte dal 66% al 26,6% dei casi

51 VARIAZIONE DEL NUMERO PZ FEMMINE CON DOLORE nel follow up Dolore moderato-forte dal 78% dei casi al 33,3% dei casi

52 MASCHI VARIAZIONE DEI SINTOMI NP nel follow up

53 FEMMINE VARIAZIONE DEI SINTOMI NP nel follow up

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55 Identificazione di malattia infiammatoria Intestinale aspecifica oltre Wakefield e Gonzales Tipizzazione immuno-genetica

56 Miglioramento dolore e sintomi GEL con dieta e terapia farmacologica Il paziente con disturbo comportamentale deve essere valutato come tutti gli altri pazienti Considerare il coinvolgimento cerebrale come possibile complicanze extraintestinale Calcolare nell espressività dei sintomi la soglia del dolore spesso elevata