OPPIOIDI ENDOGENI E FARMACI OPPIACEI. Farmacologia Speciale A.A. 2017/2018

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1 OPPIOIDI ENDOGENI E FARMACI OPPIACEI Farmacologia Speciale A.A. 2017/2018

2 Il dolore rappresenta il mezzo con cui l'organismo segnala un danno tessutale. Secondo la definizione della IASP (International Association for the Study of Pain ) e dell'organizzazione mondiale della sanità, il dolore «è un'esperienza sensoriale ed emozionale spiacevole associata a danno tissutale, in atto o potenziale, o descritta in termini di danno»

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6 OPPIOIDI ENDOGENI 1973 sono stati scoperti i recettori specifici per la morfina nel tessuto nervoso 1975 Hughes e Kosterliz hanno isolato, purificato e sequenziato i primi due peptidi endogeni ad attività morfino sensibile ENKEFALINE MET-ENKEFALINA ENDORFINE LEU-ENKEFALINA DINORFINE Queste tre famiglie sono differenziabili per la loro biosintesi e localizzazione anatomica

7 LE ENKEFALINE Le enkefaline comprendono quattro peptidi principali: a) met-enkefalina b) leu-enkefalina c) octa peptide d) epta peptide Si formano per scissione proteolitica di un grosso polipeptide, la proenkefalina, composto da 256 aminoacidi La proenkefalina contiene nella sua sequenza aminoacidica: a) molecole di met-enkefaline (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met) b) molecole di leu-enkefalina (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu) c) molecole di octa peptide d) molecole di epta peptide Nella struttura della proenkefalina, ognuno di questi peptidi è immediatamente preceduto e seguito da coppie di aminoacidi basici (Arg-Arg / Lys-Lys) che sono il punto d attacco per gli enzimi responsabili della formazione di questi peptidi.

8 DISTRIBUZIONE DELLE ENKEFALINE a) Globus pallidus a) Ipofisi posteriore b) Gangli della base b) Ganglio celiaco c) Amigdala c) Ganglio superiore cervicale d) Ipotalamo d) Ghiandole salivari e) Cervelletto e) Tratto gastro-intestinale f) Substantia nigra f) Midollare del surrene g) Talamo g) Sangue h) Corteccia h) Liquor Le enkefaline sono contenute in neuroni corti o interneuroni che hanno il corpo cellulare e le terminazioni all interno dello stesso nucleo cerebrale

9 MECCANISMO D AZIONE DEL NEURONE ENKEFALINERGICO 1) L enkefalina liberata dal neurone enkefalinergico blocca la liberazione di neurotrasmettitori eccitatori (acetilcolinaglutammato) a livello presinaptico legandosi ai recettori enkefafalinergici presinaptici 2) Tale sistema inibitorio presinaptico modula l attività dei neuroni delle vie ascendenti della sensibilità dolorifica 3) Gli oppioidi esogeni si legano agli stessi recettori enkefalinergici liberi potenziando in tal modo gli effetti inibitori del sistema (effetto analgesico)

10 CELLULA RECETTRICE ACETILCOLINA O ALTRI TRASMETTITORI ECCITATORI RECETTORI ENCEFALINA NEURONE ECCITATORIO RECETTORI PER GLI OPPIOIDI NEURONE AD ENCEFALINA Il meccanismo d azione dell encefalina può essere indiretto. Invece di agire direttamente sulla cellula recettrice, l encefalina può bloccare la liberazione di trasmettitori eccitatori, quali la acetilcolina ed il glutammato in tal modo riducendo il segnale eccitatorio in arrivo. Tale sistema inibitorio presinaptico può modulare l attività dei neuroni delle vie ascendenti della sensibilità dolorifica. Gli oppioidi aggirebbero legandosi ai recettori enefalinergici liberi; così potenziando gli effetti inibitori del sistema.

11 ENZIMI DEGRADATIVI DELLE ENKEFALINE D.D.P. (enkefalinasi) DIPEPTIDIL-DIPEPTIDASI met-enkefalina H-TYR-GLY-GLY-PHE-MET-COOH LEUCILAMINO-PEPTIDASI CARBOSSI-PEPTIDASI A L.A.P. C.P.A.

12 LE ENDORFINE Le endorfine originano da un polipeptide di 239 aminoacidi, la PROOPIOMELANO CORTINA (POMC) La porzione terminale (91 AA) della POMC costituisce la b-lipotropina (b-lph), peptide che ha la capacità di liberare acidi grassi dai tessuti adiposi Dalla b-lipotropina si forma la b-endorfina e da questa, successivamente la a-endorfina e la g-endorfina Dalla b-lipotropina deriva inoltre un peptide chiamato ormone b- melanoforo (b-msh)

13 La porzione centrale della POMC dà origine all ACTH e all a-msh che sono due peptidi non dotati di attività intrinseca di tipo oppioide, ma possono interagire in senso funzionale con le endorfine modulandone l azione La porzione n-terminale della POMC contiene un gruppo di peptidi chiamati g-msh, g 1 MSH, g 2 MSH, per analogie strutturali con l a-msh ed il b-msh. La loro attività biologica è ancora sconosciuta ma sembra che abbiano un attività modulatoria nei confronti dell ACTH ed MSH o su quella delle endorfine

14 METABOLISMO DELLA POMC DEL SNC Nel S.N.C. il metabolismo della POMC è più simile a quello dell ipofisi intermedia in cui per la massima parte si forma a-msh, indicando pertanto che in questa parte si ha un ulteriore tappa del metabolismo che porta alla formazione di a-msh dalla ACTH (nell ipofisi anteriore infatti si forma preferenzialmente ACTH) La POMC contenuta a livello ipofisario e quella contenuta nel S.N.C. costituiscono due pools indipendenti. 1) Endorfine ipofisarie ruolo principalmente ormonale 2) Endorfine di origine centrale ruolo di neurotrasmettitore o neuromodulatore Ci può essere tuttavia un ruolo di controllo da parte delle endorfine ipofisarie sulle funzioni centrali direttamente o indirettamente mediante l immissione di questi peptidi dall ipofisi nel cervello attraverso un flusso portale retrogrado

15 SISTEMA OPPIOIDE: NEURONI COSTITUTIVI Neuroni enkefalinergici: -sintetizzano proenkefalina, precursore delle enkefaline -possiedono prolungamenti assonici brevi Neuroni endorfinergici: -sintetizzano POMC, precursore dell endorfina -possiedono prolungamenti assonici assai estesi Neuroni dinorfinergici: -sintetizzano prodinorfina, precursore della dinorfina -possiedono prolungamenti assonici brevi

16 SISTEMA OPPIOIDE: APPARATO RECETTORIALE AGONISTI RECETTORI enkefaline endorfine dinorfine d-delta m-mu k-kappa

17 MECCANISMI CELLULARI E MOLECOLARI a) La riduzione della produzione di camp dovuta all inibizione dell adenil ciclasi modulazione della sintesi di neurotrasmettitori e la trasformazione di altre proteine cellulari (recettori m,k,d) b) I recettori k e d svolgono la loro attività aumentando la conduttanza del k + diminuita liberazione presinaptica di neurotrasmettitori per iperpolarizzazione della membrana c) I recettori k agiscono anche diminuendo l ingresso di Ca 2+ voltaggio dipendente

18 intervento Localizzazione presinaptico postsinaptico Meccanismo riduzione incremento influx Ca2+ conduttanza k+ Effetto diminuzione riduzione release risposte mediatori al mediatore

19 Diversi effetti dell attivazione dei recettori oppioidi presenti in sede post- o presinaptica. L attivazione dei recettori m, k,d sui terminali presinaptici delle fibre afferenti nocicettive, riduce il rilascio di trasmettitori eccitatori coinvolti nel dolore (glutammato, sostanza P, etc.). L attivazione dei recettori m in sede postsinaptica, aumenta la conduttaza al K + determinando l insorgenza di potenziali postsinaptici inibitori (IPSP) e riduzione conseguente della scarica dei neuroni diretti ai centri superiori.

20 SISTEMA OPPIOIDE: SIGNIFICATO BIOLOGICO 1) Modulazione delle afferenze nocicettive, sia a livello spinale:trasmissione, sia a livello sovratalamico: integrazione. 2) Comparsa, per attivazione protratta, della dipendenza fisica e psichica. 3) Modulazione a livello centrale di funzioni vegetative (respiratoria, cardiocircolatoria, gastrointestinale) e di funzioni neuroendocrine. 4) Modulazione a livello periferico della funzione immunologica

21 ENDOMORFINE Neuropeptidi di più recente scoperta (Anni 80) Endomorfina 1 Endomorfina 2 Presentano l aminoacido tirosina in posizione 1 e la fenilalanina in posizione 3 o 4, requisito fondamentale per il legame ai recettori oppioidi. Le endomorfine mostrano altissima affinità e selettività per i recettori m

22 DISTRIBUZIONE DELLE ENDOMORFINE Corna dorsali del midollo spinale Nucleo spinale del trigemino Nucleo ambiguo Nucleus accumbens Setto Nuclei talamici Ipotalamo Amigdala Locus coeruleus Sostanza grigia periacqueduttale Sono assenti: Corteccia frontale Striato Ippocampo

23 NOCICETTINA La nocicettina (17 AA) detta anche orfanina FQ, OFQ, è un peptide correlato alle dinorfine più per analogie strutturali che funzionali. La nocicettina non possiede in posizione n-terminale la tirosina ed il legame di questo peptide al suo recettore (ORL1) non è antagonizzato dal naloxone così come non lo sono i suoi effetti farmacologici Non esistono ad oggi antagonisti selettivi del recettore ORL1 per studiare le funzioni del sistema OFQ.

24 DISTRIBUZIONE DELLA NOCICETTINA Neuroni centrali degli strati superficiali delle corna dorsali del midollo Complesso sensorio del trigemino Sostanza grigia periacqueduttale Nucleo del rafe Il precursore della nocicettina contiene un altro eptadecapeptide bioattivo chiamato nocistatina che attenua vari tipi di sensazioni dolorose pur non agendo sui recettori oppioidi e sul recettore ORL1

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26 RECETTORI OPPIOIDI E AZIONI DA QUESTI MEDIATE RECETTORI m 1 m 2 d k s e AZIONI MEDIATE Analgesia a livello sopraspinale: area grigia periacqueduttale, nucleo del rafe Rilascio dell ormone prolattina. Turnover di acetilcolina Catalessia. Depressione respiratoria. Rilascio dell ormone della crescita Turnover della Dopamina nel cervello Inibizione delle contrazioni dell ileo di cavia Motilità gastrointestinale. Effetti cardiovascolari Controllo dell appetito. Analgesia a livello spinale. Turnover della dopamina nel cervello Inibizione delle contrazioni del dotto deferente di topo Rilascio dell ormone della crescita. Controllo dell appetito. Analgesia a livello spinale. Inibizione del rilascio di vasopressina. Sedazione. Controllo dell appetito. Inibizione delle contrazioni del dotto deferente del topo Effetti psicotomimetici. Possibile interazione con i recettori per il N-metil-D-aspartato

27 LOCALIZZAZIONE DEI RECETTORI PER GLI OPPIOIDI RECETTORI CHE MEDIANO L ANALGESIA corna posteriori del midollo spinale talamo RECETTORI CHE MEDIANO GLI EFFETTI SU RESPIRAZIONE, TOSSE, VOMITO E DIAMETRO PUPILLARE parte ventrale del tronco encefalico RECETTORI CHE MODULANO LA SECREZIONE ENDOCRINA ipotalamo RECETTORI CHE MEDIANO GLI EFFETTI SULL UMORE E SUL COMPORTAMENTO strutture limbiche (ippocampo,amigdala, etc.)

28 INTERAZIONE TRA RECETTORI OPPIOIDI Lo studio delle interazioni tra recettori oppioidi nella modulazione delle risposte agli agonisti, ha evidenziato: Una cooperazione tra recettori m e recettori d per l azione analgesica e riparatoria degli agonisti oppioidi I recettori m e k possono invece mediare reazioni opposte

29 SISTEMA OPPIOIDE E CONTROLLO DEL DOLORE L informazione nocicettiva nasce nei sensori periferici (nocicettori) e arriva ai neuroni del corno posteriore del midollo spinale. Il dolore vero e proprio è la presa di coscienza delle informazioni nocicettive integrate al livello corticale e limbico. Struttture coinvolte nel dolore: Corteccia anteriore cingolata Corteccia somatico sensoriale (SI,SII) Corteccia prefrontale Corteccia insulare Ipotalamo Talamo Sostanza grigia periacqueduttale Cervelletto Gangli della base

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32 Meccanismi di controllo del dolore ( L informazione dolorifica è sottoposta ad un complesso sistema di controllo endogeno affidato a neurotrasmettitori rilasciati da neuroni spinali e ai fasci nervosi discendenti dai centri superiori.

33 Controllo spinale del dolore A livello delle corna dorsali del midollo spinale, nell area definita sostanza gelatinosa, si trova la prima stazione di controllo delle afferenze nocicettive. In questa sede si realizza un vero e proprio cancello di accesso ( gate control ) alle afferenze nocicettive. Un ruolo di primo piano è esercitato dagli interneuroni oppioidergici (soprattutto encefalinergici) che inibiscono il rilascio di neurotrasmettitori eccitatori dalle terminazioni delle fibre A d e C.

34 Vie discendenti dai centri superiori Vie serotoninergiche e noradrenergiche provenienti dalla corteccia e da aree subcorticali come ipotalamo, talamo, area periacqueduttale e diversi nuclei reticolari, hanno un ruolo fondamentale nel controllo del dolore sia attraverso l attivazione degli interneuroni oppioidergici della sostanza gelatinosa, sia attraverso l inibizione diretta dei neuroni delle vie neo-e paleo-spinotalamiche.

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36 Vie discendenti dai centri superiori

37 OPPIOIDI ESOGENI

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39 CLASSIFICAZIONE DEGLI OPPIOIDI L'oppio contiene diversi alcaloidi che possono essere distinti in: 1)FENANTRENI 2)BENZILISOCHINOLINE morfina,codeina,tebaina papaverina,noscapina oppioidi naturali DERIVATI SEMISINTETICI DERIVATI SINTETICI eroina o diacetilmorfina,etilmofina metadone,pentazocina,petidina,etc.

40 Derivati sintetici Serie delle fenilpiperidine: petidina, fentanil Serie del metadone: metadone, destropropossifene Serie dei benzomorfani: pentazocina, ciclazocina Derivati semisintetici della tebaina: etorfina,buprenor-fina

41 IDROSSICODONE IDROMORFONE OPPIOIDI DI SINTESI Forte attività analgesica e antitussiva LEVORFANOLO Potente analgesico,piu' potente della morfina DESTROMETORFANO Isomero destrogiro privo di attività analgesica usato come antitussivo. d-propossifene Attività analgesica. E' l'isomero destrogiro che fa eccezione. FENTANYL SULFENTANYL Hanno tutti attività analgesica (neurolepto analgesica) ALFENTANYL

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43 AGONISTI ANTAGONISTI Sono farmaci che hanno effetto antagonista su un recettore (m) ed agonista su un altro recettore (k) e forse anche sul recettore d a) Nalorfina b) Pentazocina c) Nalbufina d) Ciclazocina Questi farmaci sono stati molto studiati nell intento di giungere a molecole con meno effetti collaterali degli oppioidi classici e meno tendenza alla tossicodipendenza Attualmente sono farmaci poco utilizzati per la loro scarsa attività analgesica e maneggevolezza

44 FARMACOCINETICA ASSORBIMENTO: sono ben assorbiti, tuttavia il metabolismo di I passaggio rende necessario l utilizzo di dosi molto più elevate rispetto alla somministrazione parenterale( alta variabilita individuale di risposta) DISTRIBUZIONE: elevato grado di legame proteico ma buona distribuzione specialmente ai tessuti altamente perfusi METABOLISMO: principalmente per glucoronazione ESCREZIONE: prevalentemente escrezione renale.

45 ANTAGONISTI PURI HO HO O OH O OH H N-CH 2 CH=CH 2 N-CH 2 O O NALOXONE NALTREXONE Questi farmaci occupano il recettore oppioide senza attivare la trasduzione del segnale e quindi senza provocare un effetto.

46 IMPIEGHI PRINCIPALI DEGLI ANTAGONISTI PURI a) Il naloxone sopprime la depressione respiratoria nell overdose da oppioidi b) Allil-test: test diagnostico per valutare un overdose pura da oppioidi c) Il naltrexone ha un possibile impiego nel trattamento dei tossicodipendenti per prevenire le recidive

47 FARMACOCINETICA DEGLI ANTAGONISTI PURI Naloxone (Narcan): - somministrazione per i.v. alla dose di 0.4 mg - metabolismo epatico per coniugazione con acido glicuronico - breve durata d azione. Ciò significa che, in caso di sovradosaggio da oppioidi, deve essere ripetutamente somministrato fino alla scomparsa di ogni sintomo (depressione respiratoria) Naltrexone (Antaxone): Cps mg: - somministrazione per os - metabolismo epatico con formazione di un metabolita attivo il 6-naltrexolo- lunga durata d azione 24h

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49 MORFINA Il principale alcaloide dell'oppio e di altre Papaveracee, usato in medicina come potente analgesico; suoi derivati sintetici sono la codeina e l eroina

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52 Altre azioni della morfina La morfina rilascia istamina dai mastociti tramite un azione non correlata all attivazione dei recettori oppioidi. Il rilascio di istamina può causare effetti locali: orticaria o prurito nel sito di iniezione ed effetti sistemici: broncocostrizione e ipotensione L effetto broncocostrittore è una conseguenza grave per i pazienti asmatici

53 Altre azioni della morfina La morfina non deve essere utilizzata nel dolore da parto o in gravidanza poichè il feto non ha capacità glucoronicante e può andare incontro a morte per depressione respiratoria; È controindicata nei traumi cranici gravi poiché causa aumento della pressione nel liquido cefalorachidiano per dilatazione dei vasi cerebrali; Va somministrata per via parenterale poiché l assorbimento dal tratto gastrointestinale è inaffidabile

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62 TOSSICODIPENDENZA DA EROINA CH 3 COO O OH NCH 3 CH 3 COO EROINA (3,6 diacetil)

63 FARMACOCINETICA DELL EROINA ASSORBIMENTO: DISTRIBUZIONE: EMIVITA PLASMATICA: MUCOSE CAPILLARI POLMONARI VIA INTRAMUSCOLARE VIA ENDOVENOSA TESSUTI BREVE METABOLISMO: EROINA 6-MONOACETILMORFINA MORFINA URINE deacetilaz. deacetilaz. libera e coniug (tutti i tessuti) (tutti i tessuti) ELIMINAZIONE: BILE URINE (75%)

64 BIOTRASFORMAZIONE DELL EROINA EROINA Deacetilazione in tutti i tessuti 6-MONOACETILMORFINA 6-MAM Deacetilazione nel fegato MORFINA MORFINA GLUCORONATA Glucoronazione epatica CIRCOLO ENTEROEPATICO ESCREZIONE RENALE

65 CARATTERISTICHE DELLA TOSSICODIPENDENZA DA EROINA *TOLLERANZA *DIPENDENZA FISICA *DIPENDENZA PSICHICA *DIPENDENZA SOCIALE *SINDROME D ASTINENZA

66 TOLLERANZA E DIPENDENZA

67 OVERDOSE DA EROINA MIOSI PUNTIFORME DEPRESSIONE RESPIRATORIA IPOSSIA MAGGIORE PERMEABILITA CAPILLARE LIQUIDO EXTRAVASALE EDEMA POLMONARE IPERTENSIONE POLMONARE COMPLICANZE: EDEMA POLMONARE TERAPIA D URGENZA 1) Mantenere pervie le vie aeree superiori estendendo il collo del paziente 2) Aspirazione naso-tracheale 3) Farmaco di scelta NALOXONE CLORIDRATO NALTREXONE

68 TERAPIE FARMACOLOGICHE NELLA DIPENDENZA DA OPPIOIDI 1) DI MANTENIMENTO a) con farmaci agonisti sui recettori m: metadone, buprenorfina b) con farmaci ad azione antagonista: naltrexone 2) DI DISINTOSSICAZIONE a) con farmaci ad azione agonista: metadone, buprenorfina b) con farmaci che influenzano i meccanismi neurobiologici con cui si manifesta l astinenza, associati o meno con farmaci antagonisti: clonidina c) con farmaci sintomatici: ansiolitici, antidolorifici, antiemetici d) con l associazione di due o piu farmaci di quelli citati e) con la sostanza d abuso

69 METADONE (EPTADONE, sciroppo) Farmaco utile nel trattamento degli eroinomani che seriamente intendano sottoporsi a terapia detossificante IL METADONE PRODUCE COMPLETO BENESSERE PSICOFISICO SENZA L INSTABILITA DELL UMORE E LA DISFORIA PRESENTI NEGLI EROINOMANI (blocco della recidiva, craving)

70 La farmacocinetica del metadone varia da persona a persona Metabolizzazione epatica : inattivo demetilazione dal CYP3A4 a metabolita L attività del CYP3A4 è variabile e condiziona la biodisponibilità del metadone Il CYP2D6 e il CYP1A2 sono probabilmente coinvolti nel metabolismo del metadone Quando si fanno trattamenti combinati, i pazienti devono essere accuratamente monitorati

71 TERAPIA METADONICA Il metadone va somministrato solo ad un individuo sicuramente dipendente da eroina Il primo approccio alla terapia consiste nello stabilire in modo empirico la dose utile al paziente. N.B. la dose iniziale di metadone è correlata al grado di assuefazione all eroina (80 mg di metadone x 1 gr di eroina al giorno) La dose del primo giorno serve solo per alleviare i sintomi dell astinenza e non ha niente a che vedere col dosaggio di mantenimento che va raggiunto gradualmente

72 FARMACOCINETICA: Assorbimento: Distribuzione: per os S.N.C. METADONE Emivita plasmatica: circa 15 ore

73 TERAPIA METADONICA Personalizzata Dispensata sotto controllo medico (SERT) Verifica dell efficacia terapeutica tramite analisi urine

74 INDICAZIONI PRATICHE PER LA TERAPIA METADONICA 1) La dose deve essere adeguata nel range di 60-80mg I programmi a basso dosaggio si invalidano da soli 2) La durata del trattamento: la terapia metadonica non va mai sospesa fino a quando non sia acquisita una piena riabilitazione sociale e fino a quando non è trascorso almeno un anno dall uso di eroina 3) Gli esami delle urine sono essenziali: devono essere veloci e tali da costituire un immediato feedback per i risultati e per il conseguente processo di counseling L evidenza oggettiva è un riferimento sicuro per misurare successi e ricadute

75 TERAPIA METADONICA A MANTENIMENTO Questa terapia deve garantire: a) Benessere soggettivo b) Nessun sintomo di astinenza c) Nessun sovra dosaggio d) Scomparsa del craving per cui il paziente controlla i suoi comportamenti 1) Il metadone, sotto forma di sciroppo, va assunto quotidianamente: a) In presenza di un medico o di personale paramedico b) A distanza di una settimana si controllano i metaboliti dell eroina nelle urine: se sono presenti, significa che la dose di metadone va aumentata in quanto non è sufficiente ad eliminare il craving

76 TERAPIA METADONICA A MANTENIMENTO c) Quando si raggiunge uno stato di equilibrio con urine pulite (per 3 volte consecutive), si può prendere in considerazione un diverso sistema di somministrazione d) A questo punto il medico può valutare la possibilità di una terapia domiciliare così come segue: metadone per la domenica metadone per il week-end metadone a giorni alterni metadone per l intera settimana N.B. il limite di una settimana è da spiegarsi come segue: per la sensibilità dei metodi nel determinare i metaboliti urinari che non consentono intervalli più lunghi Art. 43 Legge 685: prescrizione di stupefacenti per un massimo di 8 giorni Il medico decide di affidare una terapia domiciliare in base alla compliance del paziente (personalità/ambiente).

77 TERAPIA METADONICA A SCALARE e) Metadone a scalare: si comincia a scalare di 5 mg ogni 3 giorni a partire dalla dose iniziale (100/80 mg) fino a raggiungere 20 mg. Da questa dose in poi si riduce di 2 mg ogni 3 giorni fino alla fine. f) Affrancamento dal metadone: non esistono regole. In genere la percentuale di ricadute nel primo anno dopo l assuefazione è elevatissima g) Metadone e gravidanza: la gravidanza è un indicazione specifica all uso del metadone a mantenimento. La dose è quella necessaria perché la paziente non usi eroina da strada. Il metadone ha minima tossicità per il feto, comunque irrilevante di fronte ai rischi di overdose e di astinenza.

78 INTERAZIONE METADONE ED ALTRI FARMACI 1) Alcool e metadone: L uso cronico di etanolo ha un effetto inducente sul sistema farmaco-metabolico RIDUZIONE EMIVITA PLASMATICA DEL METADONE La dose di metadone va aumentata per evitare una crisi di astinenza 2) Difenilidantoina,fenobarbital, carbamazepina e metadone: Come punto 1. 3) Antibiotici e metadone: Alcuni antibiotici (tetraciclina, rifampicina) inducono i sistemi enzimatici che metabolizzano il metadone. Le dosi di metadone vanno pertanto aumentate. 4) Farmaci che inibiscono l attività metabolica: Eritrocina (antibiotico a largo spettro) Cimetidina (antiulcera) Chetoconazolo (antimicotico) Le dosi di metadone vanno pertanto diminuite

79 AGONISTI PARZIALI Si definisce agonista parziale un composto che anche dopo completa saturazione del sistema recettoriale, provoca un effetto inferiore al massimo effetto ottenuto con un agonista puro

80 BUPRENORFINA (Temgesic) La buprenorfina cloridrato è un farmaco indicato nella: a) terapia del dolore (0,3 mg/ml) b) terapia dell eroinismo cronico in Francia è venduta sotto nome commerciale Subutex (Ditta Shering-Plouh) Si tratta di pillole solubili vendute in farmacia con ricetta di un medico generico Questo preparato può presentare i seguenti vantaggi: 1) minor rischio di depressione respiratoria 2) non produce particolari effetti euforizzanti 3) il tossicomane può procurarselo senza pratiche illegali. L unico controllo rimane il ricettario.

81 TRAMADOLO (Contramal) Oppioide sintetico del gruppo aminocicloesanolo possiede: 1) attività analgesica per azione sui ricettori m 2) effetti sulle vie cerebrali discendenti implicate nell analgesia: neurotrasmissione noradrenergica e serotoninergica Meccanismo d azione del tramadolo Il tramadolo inibisce la ricaptazione, a livello sinaptico, sia della serotonina che della noradrenalina inibendo la percezione del dolore. L effetto analgesico è completamente antagonizzato dal naloxone,ciò confermando l azione del tramadolo sui recettori m

82 FARMACOCINETICA DEL TRAMADOLO 1) Vie di somministrazione: a) orale b) rettale c) endovenosa d) intramuscolare 2) Metabolismo: epatico Formazione di metaboliti inattivi e di un metabolita attivo, l O-dimetil tramadolo (M 1 ) che possiede un attività analgesica 2 4 volte superiore a quella del composto di origine. 3) Eliminazione: renale

83 Impieghi terapeutici 1) Dolore post-operatorio 2) Analgesia in ostetricia 3) Dolore cronico 4) Nevralgie 5) Artrite 6) Tumori 7) Dolore post-traumatico 8) Dolore dentario Effetti collaterali 1) Vertigini 2) Nausea 3) Vomito 4) Sedazione 5) Reazioni anafilattoidi a) prurito b) brividi c) broncospasmo d) angioedema 6) Convulsioni

84 MECCANISMO D AZIONE DEL TRAMADOLO Sostanza grigia periacqueduttale MESENCEFALO + + Locus coeruleus PONTE Rafe magno + + MIDOLLO MIDOLLO SPINALE SEROTONINA (5-TH) NORADRENALINA Schema delle vie nervose discendenti coinvolte nell analgesia (modificato da Neal 1987); ++ indica recettori per gli oppioidi.

85 CANNABINOIDI Farmacologia Speciale A.A. 2017/2018

86 CANNABIS SATIVA Fitocannabinoidi Δ9-THC, cannabidiolo, cannabinolo Bedrocan, SIMM18, Sativex Cannabinoidi sintetici Dronabinol, Marinol, Cesamet Endocannabinoidi anandamide (arachidonoiletanolammide) 2-AG (2-arachidonoil-glicerolo) noladin (2-arachidonoil-gliceril-etere) CANNABINOIDI

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88 Struttura chimica dei principali endocannabinoidi CANNABINOIDI

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90 SISTEMA ENDOCANNABINOIDE CANNABINOIDI

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93 MECCANISMO DI SEGNALAZIONE CHIMICA RETROGRADA TIPICA DEGLI ENDOCANNABINOIDI CANNABINOIDI

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97 il SATIVEX è il primo farmaco contenente cannabinoidi ottenuti da estratti vegetali ad essere accettato dalla farmacopea ufficiale di un Paese occidentale CANNABINOIDI

98 DECRETO 2 ottobre 2017 ( Modifica dei decreti 18 novembre 2014 e 26 febbraio 2015 relativi alle disposizioni nazionali di applicazione del regolamento (UE) n. 1307/2013 del Parlamento europeo e del Consiglio del 17 dicembre (17A07692) (GU Serie Generale n.267 del ) ( CANNABINOIDI

99 CHE COSA DICE LA LEGGE Il testo fissa criteri uniformi sul territorio nazionale garantendo ai pazienti equità d'accesso, promuove la ricerca scientifica sui possibili impieghi medici e sostiene lo sviluppo di tecniche di produzione e trasformazione per semplificare l'assunzione. Ecco, in sintesi, le principali novità: -Prescrizioni mediche. Il medico potrà prescrivere medicinali di origine vegetale a base di cannabis per la terapia del dolore e altri impieghi. La ricetta (oltre a dose, posologia e modalità di assunzione) dovrà recare la durata del singolo trattamento, che non può superare i tre mesi; -Farmaci a carico del Ssn. i farmaci a base di cannabis prescritti dal medico per la terapia del dolore e impieghi autorizzati dal ministero della Salute saranno a carico del Servizio sanitario nazionale. Se prescritti per altri impieghi restano al di fuori del regime di rimborsabilità. Vale in ogni caso l'aliquota Iva ridotta al 5 per cento; -Produzione. Coltivazione della cannabis, preparazione e distribuzione alle farmacie sono affidate allo Stabilimento chimico farmaceutico militare di Firenze. Se necessario può essere autorizzata l'importazione e la coltivazione presso altri enti. Sono stanziate risorse per un milione e 700mila euro; -Controlli. A regioni e province autonome spetta il compito di monitorare le prescrizioni, fornendo annualmente all'istituto superiore di sanità i dati aggregati per patologia, età e sesso dei pazienti sotto terapia di cannabis, nonché quello di comunicare all'organismo statale per la cannabis il fabbisogno necessario per l'anno successivo. -Informazione e ricerca. Norme specifiche prevedono campagne di informazione, aggiornamento periodico dei medici e del personale sanitario impegnato nella terapia del dolore e promozione della ricerca sull'uso appropriato dei medicinali a base di cannabis. CANNABINOIDI

100 PREPARAZIONI GALENICHE A BASE DI CANNABIS SATIVA CANNABIS FLOS 19%THC (Bedrocan ), 6%THC - 8%CBD (Bediol ), <1%THC - 9%CBD (Bedrolite ), 14%THC (Bedica ), FM2 THC 5-8% - CBD 7-12%. Cartine/Bustine. OLIO DI CANNABIS (da Bedrocan o Bediol o Bedrolite o Bedica o FM2). CANNABINOIDI

101 MODALITA DI PRESCRIZIONE E DISTRIBUZIONE DI PREPARAZIONI MAGISTRALI A BASE DI CANNABIS SATIVA CANNABINOIDI

102 MODALITA DI PRESCRIZIONE E DISTRIBUZIONE DI PREPARAZIONI MAGISTRALI A BASE DI CANNABIS SATIVA CANNABINOIDI

103 MODALITA DI PRESCRIZIONE E DISTRIBUZIONE DI PREPARAZIONI MAGISTRALI A BASE DI CANNABIS SATIVA CANNABINOIDI

104 MODALITA DI PRESCRIZIONE E DISTRIBUZIONE DI PREPARAZIONI MAGISTRALI A BASE DI CANNABIS SATIVA CANNABINOIDI

105 MODALITA DI PRESCRIZIONE E DISTRIBUZIONE DI PREPARAZIONI MAGISTRALI A BASE DI CANNABIS SATIVA CANNABINOIDI