I FARMACI ANALGESICI. Analgesici. Classificazione Farmaci Analgesici. Il dolore non è sempre collegabile alla quantità del danno.
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- Ugo Severino Capasso
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1 I FARMACI ANALGESICI Il dolore non è sempre collegabile alla quantità del danno Sorgente somatica il dolore è una componente disabilitante di molte malattie e il controllo del dolore è una delle più importanti priorità terapeutiche Depressione Dolore totale Paura Ansia Classificazione Farmaci Analgesici Analgesici OPPIOIDI NON OPPIOIDI: FANS Paracetamolo.. SCALA ANALGESICA A 3 GRADINI OMS Oppiodi forti con o senza adiuvanti FANS, Paracetamolo, Oppioidi deboli con o senza adiuvanti Non oppioidi- FANS Paracetamolo con o senza adiuvanti DOLORE GRAVE DOLORE MODERATO DOLORE LIEVE La scala a 3 gradini dell O.M.S. è stata ulteriormente arricchita di un 4 e 5 gradino: nel 4 esiste la possibilità di cambiare l oppioide secondo una scala di equianalgesia (rotazione o switching ) e nel 5 gradino vengono considerati tutti gli interventi invasivi (pompe intratecali, stimolatori midollari, cordotomie, etc.) che si eseguono in quella piccola percentuale di pazienti (5-6%) che non rispondono ad alcuna terapia
2 Scala analogica visiva (VAS) Tipi di Scale del dolore La VAS ( scala analogica-visiva)si presenta graficamente sotto forma di una linea orizzontale di 10 cm, orientata da sinistra a destra. Le due estremità della linea sono definite da dolore assente e dal massimo dolore immaginabile. VRS:scala verbale semplice è la più utilizzata e prevede 4 o 5 categorie alle quali corrispondono un punteggio che va da 0 a 4 La scala PRS (Happy Face Pain Rating Scale) Scala a faccine ad uso pediatrico Adiuvanti degli oppioidi Si tratta di farmaci che pur non possedendo effetto analgesico diretto, vengono utilizzati per ridurre il dolore e/o migliorare la qualità della vita Antidepressivi Anticonvulsivanti Corticosteroidei Bisfosfonati Alfa2 agonisti Calcio-antagonisti Anestetici locali 3 STEP Oppioidi forti ± Adiuvanti MORFINA, METADONE, FENTANYL, SUFENTANYL, OSSICODONE, IDROMORFINA, 2 STEP Oppioidi deboli ± Adiuvanti 1 STEP Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e Paracetamolo L attivitàanalgesica dei FANS ècorrelata all inibizione delle ciclossigenasi Le differenze tra i FANS sono modeste ma vi possono essere diversità nella tolleranza e nella risposta individuale del paziente CODEINA, TRAMADOLO,.. 1 STEP FANS e Paracetamolo ± Adiuvanti
3 FANS Effetti terapeutici degli inibitori delle COX Attività simile ma struttura chimica differente Cascata infiammatoria Fosfolipidi fosfolipasi Acido arachidonico analgesici oltre che antiinfiammatori e antipiretici, Efficaci contro : - dolore di bassa e media entità - dolore cronico postoperatorio - dolore da infiammazione - dolore acuto Ciclossigenasi FANS endoperossidi ciclici Prostacicline, Prostaglandine, Trombossani 5-lipoosigenasi leucotrieni Le cicloosigenasi Ne esistono 2 isoforme: Acido acetilsalicilico (Aspirina) E un inibitore irreversibile dell enzima COX: si lega in maniera covalente ad un residuo attivo della tasca enzimatica COX-1: Costitutiva, deputata alla produzione fisiologica di PG. E presente nei vasi, stomaco e rene. COX-2: Inducibile dalle citochine e presente soprattutto nei tessuti infiammati COX-3 centrale Usi farmacologici e terapeutici ANALGESICO Attivo su dolore di lieve o media entità ANTIPIRETICO Riduce l iperpiressia, ma non modifica la temperatura corporea normale ANTI-INFIAMMATORIO Ad alte dosi è un potente anti-infiammatorio Effetto antiaggrgante Inibisce l aggregazione piastrinica Effetti avversi dei FANS COXIB Inibitori selettivi COX-2 Acido arachidonico Gastrolesività Blocco dell aggregazione piastrinica (inibizione sintesi di tromboxano A2) Inibizione della funzionalità renale mediata dalle prostaglandine Reazioni di ipersensibilità costitutiva COX-1 Prostaglandine FANS COX-2 inducibile Prostaglandine COX-2 INIBITORI Funzionalità renale e piastrinica Protezione mucosa gastroduodenale Infiammazione e dolore
4 Il PARACETAMOLO non è un FANS I FANS in base al loro meccanismo d azione hanno una attività: ANTIINFIAMMATORIA ANALGESICA ANTIPIRETICA ANTITROMBOTICA Il PARACETAMOLO ha attività: ANALGESICA ANTIPIRETICA PARACETAMOLO Il paracetamoloinibisce la sintesi di prostaglandine a livello del SNC mentre non inibisce la sintesi di prostaglandine nei tessuti periferici Ha maggiore affinità per cicloossigenasi cerebrale PARACETAMOLO Non ha una attività antiaggregante e non presenta gli effetti avversi dei Fans Oppioidi deboli 2 STEP CODEINA TRAMADOLO (Fortradol, Contramal,..) Al giusto dosaggio analgesico (1 g x 3/die) va considerato come prima scelta soprattutto nelle forme di dolore lieve e continuo. Presenta ottima tollerabilità. Prima scelta nella terapia del dolore, in particolare nel dolore cronico. 3 STEP Oppioidi forti BUPRENORFINA, MORFINA, METADONE, FENTANYL, SUFENTANYL, OSSICODONE, IDROMORFINA,.
5 OPPIOIDI Il nome oppioidi deriva da OPPIO (dal greco: succo di papavero) Oppioidi naturali: morfina, codeina Oppioidi di sintesi: metadone, fentanyl, sufentanil, alfentanil, petidina, OPPIOIDI Meccanismo d azione Morfina e altri oppioidi esogeni si legano a recettori per gli oppioidi del SNC e agiscono mimando l effetto dei peptidi endogeni su tali recettori E la più importante e la più efficace famiglia di antidolorifici Il nostro organismo è in grado di produrre, a livello del SNC, oppioidi endogeni beta-endorfina, meta-enkefalina, leu-enkefalina, dinorfina RECETTORI OPPIOIDI Meccanismo azione oppioidi Tutti i recettori accoppiati a Proteine G Adenilato ciclasi Favoriscono apertura canali K (iperpolarizzazione) Inibiscono apertura canale Ca ++ (inibizione rilascio trasmettitori) Diminuzione risposta del neurono post-sinaptico a neurotrasmettitori eccitatori Inibizione rilascio neurotasmettitori coinvolti nella trasmissione dolore
6 I recettori per gli oppioidi sono sia in sede presinaptica che postsinaptica AGONISTI ANALGESICI OPPIODI AGONISTI PARZIALI Morfina Codeina Meperidina Metadone Tramadolo Fentanyl Buprenorfina AGONISTI-ANTAGONISTI Pentazocina ANTAGONISTI Naloxone Ossicodone fa diminuire la risposta a neurotrasmettitori eccitatori Purtroppo tutti i farmaci del secondo gradino presentano l effetto tetto: aumentandone il dosaggio oltre una certa soglia non si ha un beneficio terapeutico ma soltanto un aumento degli effetti collaterali Oppioidi nel trattamento del dolore cronico oncologico e non Razionale di una scelta Morfina Fentanyl Ossicodone Buprenorfina Gli oppioidi forti non hanno effetto tetto, per cui aumentandone il dosaggio si ha un aumento dell effetto analgesico Tramadolo, codeina Dolore nocicettivo di grado moderato Oppioidi deboli Codeina Tramadolo o E un profarmaco della morfina La CODEINA o Ha bassa affinitàper i recettori µ o Ha buona biodisponibilità per os o Metabolismo epatico: il 10% è demetilata a morfina dal CYP2D6 odosi terapeutiche abituali: mg per osogni 4-6 h o Effetto tetto per dosi di 180 mg ol effetto antalgico èlegato alla sua biotrasformazioneperchéla codeina ha bassa affinità per recettori oppioidi o Esistono metabolizzatorilenti e ultrarapidi. oil 5% circa della popolazione ha CYP2D6non funzionante per cui non metabolizza a morfina
7 OPPIOIDI DEBOLI CODEINA Particolarmente utilizzata è l associazione codeina - paracetamolo TRAMADOLO Effetto analgesico additivo Effetti collaterali: o Stipsi o Modesta sedazione o Nausea o Vomito Da: DR. P. Notaro TRAMADOLO Effetti collaterali Nausea Vomito Sedazione Secchezza fauci Assenza di depressione respiratoria Utilità in pazienti con problemi respiratori, anziani, defedati OPPIOIDI DEBOLI TRAMADOLO Indicazioni Cervicalgie e dorsalgie Dolori articolari Dolore postoperatorio Dolore da colica Dolore da cancro (II scalino) Dolore ostetrico Dolore toracico (compresi angina e infarto) CYP2D6 e oppioidi deboli CODEINA TRAMADOLO CYP 2 D6 MORFINA O-DEMETIL TRAMADOLO Lötsch J. J Pain Symptom Manage 2005;29:S10-S24.
8 Dolore nocicettivo di grado severo Oppioidi forti Morfina Metadone Fentanyl Buprenorfina Ossicodone Il legame Morfina-recettore determina un mutamento di questo che a sua volta produce attivazione della proteina G. La proteina G attivata determina la chiusura dell ingresso del calcio e l apertura dei canali del potassio producendo una iperpolarizzazione. AZIONI DELLA MORFINA Principali effetti farmacologici comprendono: Morfina Analgesia Costrizione pupillare Euforia e sedazione Respiro tosse nausea e vomito motilità gastrointestinale liberazione di istamina iperalgesia allodinia Attività analgesica Broncocostrizione e ipotensione Eliminazione renale Somministrazione orale, rettale, i.m., s.c., e.v., epidurale, spinale Morfina (Oramorph, MS Contin, Skennan ) Metadone Sciroppo, gocce, fiale Durata di azione: 3-4 ore Formulazioni continuous release : cpr, cps Durata di azione: 8-12 ore Rispetto a morfina: Maggiore potenza Maggiore biodisponibilità
9 FENTANYL Fentanyl Vie di somministrazione orale FENTANYL (DUROGESIC ) Fentanyl (Actiq) Somministrazione transdermica Assorbimento lento rilasciamento continuo concentrazioni ematiche costanti e minori effetti avversi legati a effetto bolo Somministrazione transmucosale (mucosa orale) Nei picchi di dolore acuto in pz in terapia con oppioide (dolore cronico da neoplasia) OSSICODONE Formulazioni a rapido rilascio OSSICODONE Formulazioni a lento rilascio Assorbimento bifasico: 0,6 e 6,9 h (rilascio iniziale seguito da rilascio prolungato) Di solito associato a paracetamolo e ASA Somministrazione ogni 4 h Tale formulazione provoca minori effetti avversi gastrointestinali ma maggiore sonnolenza rispetto a quelle a rapido rilascio
10 La complicanza più pericolosa degli oppiodi è Effetti indesiderati comuni agli oppioidi LA DEPRESSIONE RESPIRATORIA ANTAGONISTA: NARCAN (NALOXONE) S.N.C. Depressione respiratoria Sedazione Euforia Miosi Nausea Vomito Effetti gastrointestinali Stipsi Nausea, Vomito grave Spasmo e dolore vie biliari Iperamilasemia La stipsi da oppioidi Effetti indesiderati comuni agli oppioidi Tutti i pz che ricevono oppioidi sonoa rischiodistipsi La stipsi può ridurre l analgesia del 30% La stipsi interessa dal 25 90% dei pz Effetti cardiovascolari Ipotensione Collasso cardiocircolatorio Reaz.allergiche Orticaria Rush Necessari una efficace prevenzione e trattamento della stipsi Effetti genitourinari tono ureterale, vescicale, sfinterico Switching oppioidi Quando? Dolore controllato ma effetti avversi intollerabili per il pz Dolore non adeguatamente controllato ed impossibilità di dose per effetti avversi Dolore non adeguatamente controllato nonostante dose oppioidi per effetti avversi Switching oppioidi Come? Da un oppioide agonista ad un altro oppioide agonista Si deve valutare la dose necessaria per inserire il nuovo oppioide tenendo conto EQUIANALGESIA
11 Dosi equianalgesiche
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