P.N.E.I. WORLD. Cari amici, ROS (Specie Reattive dell Ossigeno) P.N.E.I. PROF.SSA MARIA CORGNA DANNO OSSIDATIVO RUBRICA A CURA DELLA FLOGOSI

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1 RUBRICA A CURA DELLA PROF.SSA MARIA CORGNA Cari amici, come anticipato, in questo numero di considererò alcune classi di antiossidanti di sicuro interesse in ambito clinico-endocrinologico. Data la vastità dell argomento, mi auguro che queste brevi riflessioni siano di gradimento e di pratica applicazione. Lo stress ossidativo è conseguenza dell effetto prodotto dai radicali liberi e da altre specie ossidate nell interazione con l organismo. Le specie chimiche responsabili del danno sono molecole ossidate o radicali di origine endogena generate mediante reazioni metaboliche, oppure composti di origine esogena. Le molecole introdotte dall esterno componenti naturali di alimenti, additivi, farmaci, inquinanti, componenti del fumo di sigaretta, altre molecole attivate da sorgenti di radiazione si trovano già in forma radicalica o ossidata (esempio i radicali alchilici nel fumo) e vengono attivate per via metabolica, oppure generano radicali per reazione con i componenti dell organismo (ad esempio i farmaci, i pesticidi, i metalli di transizione). Le specie radicaliche idrossile, perossile, anione superossido (OH, HOO, O2 -) ed il perossido d idrogeno appartengono alla classe di molecole definite Specie Reattive dell Ossigeno (ROS), principali responsabili di danno ossidativo nell organismo umano. L introduzione di eccessive quantità di radicali liberi e/o una persistente attivazione del Sistema Immunitario, lo stato infiammatorio o anche lo sforzo fisico intenso, determinano concentrazioni di ROS oltre i normali livelli fisiologici, superando le capacità di neutralizzazione dell organismo mediante gli appositi Sistemi endogeni. Questo dà luogo ad uno stato di infiammazione e di acidità della matrice extra-cellulare che precede l insorgenza di numerose patologie quali diabete, tumori, malattie cardiovascolari, retinopatie, malattie degenerative del SNC quali il morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson (Fig. 1). L apporto di composti antiossidanti ottenuti da matrici vegetali, aventi azione diretta o in grado di favorire l attivazione dei sistemi endogeni di difesa da stress ossidativo, si è dimostrato utile sia nella prevenzione di tali patologie, sia nel ripristino dei normali livelli ossidativi dell organismo già sotto stress. A tale scopo si è provveduto in tempi recenti alla diffusione di una maggior consapevolezza in fatto di nutrizione, sottolineando l importanza di inserire nella dieta opportune quantità di alimenti contenenti antiossidanti naturali quali i polifenoli, i carotenoidi, le vitamine A, C ed E. Fig. 1 ROS (Specie Reattive dell Ossigeno) DANNO OSSIDATIVO FLOGOSI ACIDITÀ DELLA MATRICE EXTRA-CELLULARE DIABETE TIPO 2 NEOPLASIE MALATTIE CARDIO-VASCOLARI RETINOPATIE PATOLOGIE DEGENERATIVE S.N.C. 53

2 Tali composti sono sempre più presenti nella formulazione di alimenti funzionali o irrobustiti (secondo il concetto della Nutraceutica) da integratori che si sono rivelati potenti strumenti per ridurre i danni da radicali liberi e le patologie correlate. Nell ottica di una maggior sostenibilità ecologica dei processi produttivi, con conseguente riduzione e prevenzione dell inquinamento ambientale, molti degli estratti naturali utilizzati nel settore alimentare e in quello fitoterapico provengono da colture alimentari e da prodotti secondari del settore agroalimentare. Tra le matrici attualmente oggetto di studio, o già in uso per prodotti commerciali, le foglie di vite, il pericarpo dei frutti di melograno, le foglie o le brattee di carciofo, le foglie di olivo, i tannini estratti da parti legnose o da semi di numerose essenze vegetali (corteccia di castagno, semi di uva, foglie di tè verde), le acque di vegetazione, prodotti originariamente di scarto, sono la materia prima per l ottenimento di estratti naturali standardizzati o principi attivi isolati, base o semilavorati per la formulazione di cosmetici, alimenti funzionali o irrobustiti e integratori anche a prescrizione medica (Romani et Al., 2012; Scardigli et Al., 2012; Romani et Al., 2010). I composti polifenolici sono sostanze naturalmente presenti nei Tessuti vegetali e sono responsabili del colore, aroma e sapore di numerosi alimenti. Essi sono parte integrante della dieta umana e sono presenti in tutti gli alimenti di origine vegetale, come verdure, cereali, legumi, frutta, noci ecc., e in alcune bevande di largo consumo come vino rosso, birra e tè verde. Per decenni i polifenoli delle piante hanno interessato moltissimi ricercatori per il ruolo essenziale svolto nei confronti della fisiologia e della morfologia delle piante stesse: sono implicati nella crescita, nella riproduzione delle piante e le proteggono dall insorgenza di malattie e dall attacco degli animali. I composti fenolici vengono definiti metaboliti secondari perché non svolgono funzioni vitali per la cellula. Il fatto che nei vegetali se ne ritrovino diversi e in miscele differenti secondo la specie o la varietà, fa intendere che essi non svolgono un unica funzione all interno della pianta. I polifenoli comprendono un estesa gamma di sostanze raggruppabili in oltre 20 classi di composti, tutti caratterizzati dalla presenza di almeno un anello benzenico con uno o più gruppi ossidrilici. Tra queste classi, quella dei flavonoidi è quella sicuramente più ampiamente diffusa nelle piante superiori. È la classe più numerosa con oltre 4000 molecole attualmente identificate. Secondo lo stato ossidativo dell anello C e la presenza di gruppi ossidrilici sugli anelli aromatici, i flavonoidi si dividono in sottoclassi quali quella dei flavoni (apigenina e luteolina), flavonoli (canferolo, quercetina, miricetina), flavanoni (naringenina) e flavanoli (catechina e epicatechina). In Natura esistono anche forme esterificate dei flavanoli, in particolare con acido gallico, come ad esempio la epigallocatechina gallato e la catechina gallato. Le catechine sono particolari composti fenolici caratterizzati dalla capacità di combinarsi con proteine, antociani ed altre molecole come i polisaccaridi. I composti a peso molecolare medio-alto prendono il nome di procianidine, quelli a grado di polimerizzazione più elevato sono classificati come tannini. I tannini possono presentarsi in due forme: tannini condensati e tannini idrolizzabili. I tannini condensati sono composti formati da una struttura con un legame comprendente diverse unità di flavonoidi. Trattandoli con acidi forti possono essere idrolizzati ad antocianine (pigmenti rossi naturali) e, in questo caso, vengono definiti da alcuni autori proantocianidine. I tannini idrolizzabili sono polimeri eterogenei contenenti zuccheri semplici ed acidi fenolici, specialmente acido gallico. Estratti ricchi in tannini sono in uso fin dai tempi antichi nel settore conciario (concia al vegetale): la capacità di complessare le proteine e la tendenza ad essere coinvolte in reazioni di ossido-riduzione (caratteristiche dovute alla presenza di più gruppi fenolici in una struttura con numerosi doppi legami coniugati) conferisce a tali molecole attività antibatterica, antiossidante e la possibilità di legarsi al collagene delle pelli, stabilizzandole ed impedendone la degradazione. Alle caratteristiche chimiche dei tannini è legata la loro attività biologica antimutagena, antitumorale ed antiossidante. L acido tannico, ad esempio, miscela di tannini idrolizzabili presente negli estratti acquosi di legno di castagno, è conosciuto per gli effetti antitumorali ed antiossidanti; inoltre sono state documentate la capacità di ridurre i livelli ematici di trigliceridi/colesterolo e di sopprimere la lipogenesi mediata da insulina (Romani et Al., 2012; Ong et Al., 1995; Yugarani et Al., 1993). In questi ultimi anni, numerosi studi hanno evidenziato come, anche nell alimentazione di tipo orientale, esistano fonti di elevato tenore in composti antiossidanti di natura polifenolica. In particolare il tè verde, derivante dalle giovani foglie di Camelia sinensis L. riveste un ruolo di primaria importanza. Dei composti polifenolici presenti nel tè verde, il 60% è costituito da catechine, tra cui l epigallocatechina-3-o-gallato è il componente più abbondante (Bonoli et Al., 2003). Le catechine hanno un azione scavenger nei confronti di numerose specie radicaliche, quali i radicali idrossido, superossido e perossido, come è stato largamente dimostrato da studi in vitro. Alla base dell attività antiossidante delle catechine sta anche un azione chelante che spiega la diminuzione della perossidazione lipidica indotta dal Ferro, osservata in colture di epatociti (Morel et Al., 1994). Spencer nel 2003 ha messo in evidenza (studi in vivo) che le catechine e le epicatechine vengono assorbite e subiscono un metabolismo nel piccolo intestino con un meccanismo di coniugazione che porta alla formazione di coniugati glucuronidici, e nel colon dove tali flavanoli vengono degradati dalla microflora intestinale a fenoli più piccoli, alcuni dei quali possono venire assorbiti. Il tè verde ha evidenziato interessanti proprietà anticarcinogeniche che, 54

3 ) Castagno (Castanea sativa L.) corteccia; 2) Tè (Camelia sinensis KUNTZE) foglie; 3) Vite (Vitis vinifera L.) foglie; 4) Ulivo (Olea europaea L.) frutto; 5) Soia (Glycine max. MEER) semi; 6) Segale (Secale cereale L.) semi; 7) Lino (Linum usitatissimum L.) semi; 8) Cece nero (Cicer arietinum L. var. niger) frutto; 9) Curcuma o Zafferano delle Indie (Curcuma longa L.) rizomi; 10) Melograno (Punica granatum L.) pericarpo. Queste 10 essenze sintetizzano principi attivi a potente attività antiossidante. in alcuni casi, si sono rivelate strettamente dipendenti dall azione antiossidante. Sebbene siano stati pubblicati studi contrastanti sull attività anticancerogenica attribuita a questa classe di molecole (Chung et Al., 2003), una review evidenzia come una frazione di polifenoli isolata dal tè verde evidenzi una notevole capacità di inibire la formazione di metastasi e del tumore prostatico, considerato la seconda causa di morte per cancro nell uomo negli USA (Adhami et Al., 2003). Un altra classe molto rappresentata in natura è quella degli antociani (cianidina, delfinidina, malvidina, peonidina, petunidina). Gli antociani si trovano in Natura sempre sotto forma di glucosidi perché più stabili del relativo aglicone; prendono il nome di antocianine e rappresentano i pigmenti rossi-viola naturali responsabili della colorazione di molti fiori e frutti. Queste molecole sono state indicate come composti caratterizzanti da un punto di vista chemotassonomico le Famiglie, i Generi, le specie e le cultivar di numerose essenze. L aspetto classificativo più rilevante riguardante ad esempio il Gen. Vitis è la costanza del patrimonio genetico antocianico delle diverse varietà. Ciò ha permesso di raggruppare le cultivar in gruppi simili per composizione antocianica (Baldi et Al., 1995). I secoiridoidi, pur non facendo parte di questi gruppi, sono considerati composti polifenolici in quanto nella loro molecola, oltre al nucleo secoiridoidico propriamente detto, sono presenti le strutture del tirosolo e dell idrossitirosolo. L oleuropeina, composto molto diffuso nelle specie appartenenti alla Famiglia Oleaceae, è uno dei principali costituenti amari dei frutti dell olivo e presenta un attività biologica interessante. In particolare mostra un azione coronaro-dilatatrice, ipoglicemica ed anticolesterolemica (Ficarra et Al., 1991) e ritardante l ossidazione delle LDL (Visioli et Al., 1994). Un ulteriore Sottoclasse di composti minori polari presenti negli oli extravergine di oliva, ai quali vengono attribuiti proprietà estrogeniche, è quella dei lignani, per la presenza di acetossipinoresinolo e pinoresinolo. Recenti studi hanno mostrato peculiari attività biologiche e biomediche ascrivibili ai composti minori polari presenti negli oli extravergine d oliva, con particolare riguardo alle proprietà antiossidanti, di modulazione della aggregazione piastrinica ed antinfiammatorie (Priora et Al., 2008; Franconi et Al., 2006; Salvini et Al., 2006). Le proprietà antinfiammatorie sono state attribuite ad una molecola di natura secoiridoidica presente nell olio, l oleocantale, al quale uno studio di molecolar modelling pubblicato su Nature ha attribuito struttura simile all ibuprofene, noto antinfiammatorio sintetico. La capacità antiossidante e quella antinfiammatoria producono effetti antitumorali, ma l attività antitumorale dell olio di oliva è legata anche a fattori più specifici come ad esempio l interazione, dimostrata con studi su modelli in vitro di tumore del colon, con i recettori estrogenici modulando i segnali che regolano la crescita cellulare, con conseguente effetto antiproliferativo (Pampaloni et Al., 2014; Brunelleschi et Al., 2007; Salvini et Al., 2006; Owen et Al., 2004). Le foglie e i prodotti di scarto del settore olivicolo sono la materia prima di produzione di estratti standardizzati in oleuropeina, utilizzati come se- 55

4 milavorato per la produzione di integratori regolanti la pressione arteriosa e standardizzati in contenuto di idrossitirosolo, estratti utilizzati sia in campo fitoterapico, sia come stabilizzanti di alcune filiere alimentari quali quelle dei prodotti da forno e del settore carni, frazioni utilizzate a sostituzione degli antiossidanti sintetici (Romani et Al., 2010). Gli isoflavoni daizeina, genisteina, gliciteina, isomeri dei flavoni aventi il secondo anello benzenico situato in posizione 3 rispetto all anello piranico, sono presenti in particolare nelle piante della Famiglia Leguminose, e sono biologicamente più attivi rispetto ai flavoni. Si tratta di molecole con spiccata attività estrogenica che si trovano in Natura nelle piante (fitoestrogeni) o negli alimenti più o meno elaborati; si trovano generalmente legati a carboidrati (o glucosidati); tali forme prendono il nome, nel caso degli isoflavoni, di daizina, genistina e glicitina. La forma legata è quella solitamente predominante rispetto a quella non legata, e spesso si ritrovano anche in forme acetilate o malonilate. Il numero di gruppi ossidrile legati agli anelli aromatici influenza strettamente l attività biologica degli isoflavoni, effetto che riguarda di conseguenza anche i loro metaboliti idrossilati. Ad esempio, la genisteina viene descritta come un composto inibitore della tirosina chinasi (Akiyama et Al., 1987), mentre la daizeina, la cui struttura chimica differisce solamente per la presenza di un gruppo ossidrile in meno (in posizione 5 nell anello benzenico), mostra uno spettro di attività biologiche completamente diverso. Le principali attività proprie degli isoflavoni sono, oltre a quella estrogenica, la capacità antiossidante e radical scavenging e la capacità di ridurre l ossidazione delle lipoproteine a bassa densità (LDL= Low Density Lipoproteins) con effetti protettivi sull Apparato cardiovascolare (Kerckhoffs et Al., 2002). Gli isoflavoni possono contribuire all abbassamento del tasso di colesterolo ematico e prevenire l insorgenza di patologie croniche tipiche del mondo occidentale, quali i tumori ormono-dipendenti (cancro della mammella, carcinoma prostatico e cancro del colon). A tale proposito, studi effettuati tra gli anni 80 e 90 dello scorso secolo hanno dimostrato che gli asiatici, consumando soia volte in più degli americani, hanno una minor incidenza di patologie quali il cancro della mammella e della prostata (Lee et Al., 1991; Severson et Al., 1989). La maggiore concentrazione di isoflavoni, relativa a semi di Leguminose e parti di pianta, risulta essere presente nella soia (Mazur, 1998), che, nei vari campioni analizzati, dimostra essere anche la fonte maggiore di genisteina (da μg/100g a μg/100g), il fitoestrogeno che possiede la più elevata attività biologica. Secondo altri studi, il natto e il miso, prodotti a base di soia fermentata, contengono livelli di genisteina molto maggiori dei prodotti non fermentati come il tofu e il latte di soia (Fukutake et Al., 1996). L abbondanza di composti dotati di effetti benefici sulla salute umana fa sì che estratti standardizzati provenienti da specie vegetali come la soia e il trifoglio rosso siano impiegate per la produzione di integratori alimentari. Il trifoglio rosso è considerato utile anche nell iperplasia prostatica benigna e nell alopecia androgenetica per la presenza degli isoflavoni che contrastano l azione degli androgeni alla base della calvizie comune e promuovono una benefica azione locale favorevole alla crescita e al mantenimento dei capelli. Nelle regioni del Nord Europa è maggiormente diffuso il consumo di prodotti contenenti lignani, un altro gruppo di fitoestrogeni che, seppur caratterizzati da minor attività rispetto agli isoflavoni ed in particolare alla genisteina, si trovano in quantità elevate in alcuni cereali come la segale e nei semi di lino. La presenza di fitormoni, isoflavoni e flavonoli (quercetina, miricetina, kaempferolo e derivati) è stata riscontrata anche in Leguminose tipiche italiane quali il cece nero della Murgia coltivato nell area barese (Vignolini et Al., 2012). I curcuminoidi sono pigmenti vegetali caratterizzati da una struttura diarileptanoide in cui gli anelli legati alla catena di atomi di carbonio contengono gruppi fenolici. Tale struttura chimica conferisce ai composti un colore giallo acceso; la presenza della funzione fenolica è responsabile delle proprietà antiossidanti. La curcumina, principale rappresentante della classe dei curcuminoidi, è presente in elevate quantità nei rizomi di Curcuma longa L. da cui viene estratta. Viene utilizzata in campo alimentare per la preparazione di spezie tipiche della cucina orientale (curry), e viene tradizionalmente usata nella Medicina ayurvedica per il trattamento di numerose patologie. Nonostante la scarsa biodisponibilità dovuta alla ridotta solubilità in mezzo acquoso, evidenze epidemiologiche e sperimentali hanno suggerito la possibilità che spezie ed alimenti contenenti curcuminoidi, e in particolare curcumina, possano avere effetti benefici sulla salute umana grazie all attività antiossidante, antidiabetica, antitumorale (Dahmke et Al., 2014; Luis et Al., 2014; Jiang et Al., 2012; Maheshwaria et Al., 2006). È stata evidenziata un azione specifica della curcumina sui meccanismi di diffusione dei tumori epatici: l inibizione dei processi di adesione e migrazione delle cellule metastatiche, mediata probabilmente da alterazioni funzionali del citoscheletro, determina un inibizione della diffusione di metastasi epatiche con un effetto selettivo (nessun effetto osservato sulla crescita del tumore primario) (Saiki et Al., 2014). La curcumina ha ridotto il rilascio di IL-6 e inibito l attività dell enzima metalloproteinasi- 9 (MMP-9), con conseguenti effetti antinfiammatori, nell ambito di studi recenti in vitro su linee di astrociti umani attivati con lipopolisaccaride, suggerendo una possibile utilità nel trattamento di malattie infiammatorie e degenerative del Sistema Nervoso Centrale (Seyedzadeh et Al., 2014). Inoltre, gli effetti biologici della curcumina, composto rapidamente metabolizzato dall organismo ed ancor prima facilmente degradabile dal calore durante la cottura, vengono in gran parte conservati sia dai metaboliti 56

5 principali (demetossicurcumina, bisdemetossicurcumina), sia dai prodotti di degradazione quali vanillina, acido ferulico e feruloilmetano (Luis et Al., 2014; Dahmke et Al., 2014). Per consultazione di, visitare il sito: La Medicina Biologica UBICHINON COMPOSITUM UN ANTIOSSIDANTE OMOTOSSICOLOGICO MOLTO SPECIALE Ubichinon compositum è sicuramente uno dei medicinali cardine della terapia omotossicologica. I chinoni sono sostanze chimiche naturali o sintetiche che hanno una spiccata capacità di legare l ossigeno. Alcuni di essi come l ubichinone sono fisiologicamente presenti a livello mitocondriale e svolgono un azione fondamentale nella catena di trasporto degli elettroni verso l ossigeno molecolare. Tuttavia i chinoni tossici sia di provenienza eterologa (naftochinone da inquinamento o antrachinone iatrogeno) sia autologa (radicale superossido, H2O2, acido lattico) provocano il blocco della catena di trasporto degli elettroni con conseguente sequestro di ossigeno molecolare ed ipossia relativa. Il chinone omeopatizzato favorisce lo sblocco della fosforilazione ossidativa, mentre quello sintetico facilita la sintesi di enzimi specifici ai fini della neutralizzazione degli omologhi chinoni sintetici che si erano accumulati nella catena respiratoria. Con i chinoni low dose dinamizzati si combatte egregiamente l accumulo di radicali tossici. La loro azione si può a ragione definire antiossidante. Pubblicati 1) La Medicina Biologica 2007/1; ) La Medicina Biologica 2007/2; ) La Medicina Biologica 2007/3; ) La Medicina Biologica 2008/1; ) La Medicina Biologica 2008/2; ) La Medicina Biologica 2008/3; ) La Medicina Biologica 2009/1; ) La Medicina Biologica 2009/2; ) La Medicina Biologica 2009/3; ) La Medicina Biologica 2010/1; ) La Medicina Biologica 2010/2; ) La Medicina Biologica 2010/3; ) La Medicina Biologica 2011/1; ) La Medicina Biologica 2011/2; ) La Medicina Biologica 2011/3; ) La Medicina Biologica 2011/4; ) La Medicina Biologica 2012/1; ) La Medicina Biologica 2012/2; ) La Medicina Biologica 2012/3; ) La Medicina Biologica 2013/1; ) La Medicina Biologica 2013/2; ) La Medicina Biologica 2013/3; ) La Medicina Biologica 2013/4; ) La Medicina Biologica 2014/1; ) La Medicina Biologica 2014/2; ) La Medicina Biologica 2014/3; ) La Medicina Biologica 2015/1; ) La Medicina Biologica 2015/2; ) La Medicina Biologica 2015/3; La Redazione ringrazia gli editor dei siti web da cui sono tratte le seguenti immagini di: Pag. 55: 1: highslide/images/large/74.3.castanea_mollissima_bark.jpg 2: 3: 4: 5: 6: 7: 8: 9: 10: 57