CHEMIOTERAPIA CANCEROGENESI

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1 Laurea in Farmacia CHEMIOTERAPIA CANCEROGENESI Farmacologia & Tossicologia, 2015 Jean-Fran François DESAPHY

2 Procarioti CHEMIOTERAPIA protozoi funghi Parassiti eucariotici Virus ectoparassiti Elminti Cellule cancerosi

3 CELLULE TUMORALI Cancerogenesi Classificazione dei farmaci: farmaci citotossici inibitori tirosin-chinasi anticorpi monoclonali Terapia ormonale Immunoterapia Adiuvanti

4 CANCRO Annuario Statistico Italiano, ISTAT, 2005 Malattie infettive e parassitarie Tumori Disturbi psichici e malattie del sistema nervoso e organi dei sensi Malattie cardiovascolari Malattie apparato respiratorio Malattie apparato digerente Altre malattie Sintomi mal definiti Traumatismi e avvelenamenti

5 CANCRO ISTAT, J.F. DESAPHY

6 CANCRO ISTAT, J.F. DESAPHY

7 CANCRO ISTAT, 2005 Aumento dell incidenza Riduzione dell incidenza Miglioramento della terapia 2011 J.F. DESAPHY

8 CANCRO La stima negli Stati Uniti prevedeva 1,368,030 nuovi casi di cancro e 563,700 morti nel 2004 Jemal, A. et al. CA Cancer J Clin 2004;54:8-29.

9 CANCRO Mortalità nel 1999 per tipo di tumore in Italia per sesso, tutte le età (% rispetto ai decessi dovuti a tutti i cancri) [Fonte ISTAT 2005] Polmoni (29.4 %) Intestino (11.5 %) Prostata (8.0 %) Stomaco (7.5 %) Fegato (4.6 %) Vescica (4.6%) Pancreas (4.5 %) Leucemie (3.3 %) Linfoma non Hodgkin (2.8%) Rene (2.3 %) Laringe (2.0 %) Esofago (1.9 %) Encefalo (1.7 %) Melanoma (<1. %) Cavo orale M. Hodgkin Testicolo Mammella (17.6 %) Intestino (14.7 %) Polmoni (9.0 %) Stomaco (7.5 %) Pancreas (6.2 %) Ovaio (4.5 %) Linfoma non Hodgkin (3.7%) Utero (3.7 %) Leucemie (3.5 %) Fegato (3.0 %) Encefalo (1.9 %) Rene (1.7 %) Vescica (1.6 %) Laringe (2.0 %) Melanoma (<1. %) Esofago Cavo orale M. Hodgkin Laringe 2011 J.F. DESAPHY

10 CANCRO Possibili interventi terapeutici Prevenzione (dieta, stile di vita, controlli, diagnosi precoce,...) Asportazione chirurgica del tumore Radioterapia Chemioterapia Rispetto alla chemioterapia degli agenti infettivi, la chemioterapia antitumorale presenta delle difficoltà maggiori I microrganismi sono numerosi e diversi dalle cellule del corpo ospite Le cellule tumorali sono poco numerosi e assomigliano alle cellule nontumorali di cui derivano.

11 GENESI DI UNA CELLULA TUMORALE Caratteristiche delle cellule tumorali Proliferazione incontrollata (attività mitotica) Perdita di funzione cellulari (de-differenziazione) Invasività (capacità di penetrare i tessuti) Capacità di metastatizzazione (capacità di spostarsi e creare nuovi tumori) Una cellula diventa tumorale in seguito ad alterazioni del suo DNA Mutazioni geniche (alterazione della sequenza nucleotidica del DNA) Amplificazioni geniche (moltiplicazione delle copie di un gene) Traslocazioni cromosomiali (scambi tra cromosomi) Alterazioni epigeniche (modificazione dei meccanismi regolatori del DNA) Le alterazioni del DNA possono essere ereditate o acquisite mutazioni nel gene BRCA1 predispongono donne a cancro della mammella e dell ovaio Infezioni da virus oncogeni Esposizioni a sostanze carcinogeni (mutageni e clastogeni) Le alterazioni del DNA risultano nella Inattivazione di geni onco-soppressori Attivazione di proto-oncogeni ad oncogeni

12 ONCOGENESI Cellula normale INIZIAZIONE Cellula iniziativa PROMOZIONE espansione clonale selettiva Lesione preneoplastica Tumore maligno attivazione proto-oncogeni inattivazione oncosoppressori PROGRESSIONE INQUINANTI CHIMICI AGENTI INFETTIVI IRRADIAZIONI MUTAZIONI EREDITATE metastasi Tumore clinicamente rilevabile

13 ESEMPI DI ALTERAZIONI GENICHE PRO-TUMORALI Tipo di mutazione esempio Tumore Mutazione genica mutazione G>T nel carcinoma della vescica (sostituzione di una proto-oncogene c-ha-ras base) Traslocazione tra cromosomi 9 e 22 leucemia mieloide cronica (scambio di geni tra (cromosoma Filadelfia) cromosomi) Amplificazione proto-oncogene c-myc carcinoma polmonare (moltiplicazione di copie di geni) Aneuploidia trisomia 12 leucemia linfocitaria cronica (numero alterato monosomia 22 meningioma Di cromosomi) Delezione onco-soppressore p53 carcinoma del colon (soppressione di un gene) 2010 J.F. DESAPHY

14 ONCO-SOPPRESSORE p53 Marx et al. Science 2007

15 ALCUNI MUTAZIONI IN p53 Sostituzione codone induttore della tipo di di basi in p53 mutato mutazione tumore G>A 175, 248, 273 ignoto colon guanina>adenina G>T 157, 273, 249 fumo di tabacco polmone guanina>timina idrocarburi aromatici policiclici polmone radicali ossidanti diversi aflatossine (tossine fungine) fegato TC>TT 196, 248, 278 raggi UV cute CC>TT C: citosina

16 PROLIFERAZIONE CELLULARE MOLTIPLICAZIONE MASSA MORTE (MITOSI) CELLULARE (APOPTOSI) in eccesso in difetto in difetto in eccesso CANCRO TUMORI DEGENERAZIONE APLASIA La proliferazione incontrollata delle cellule tumorali è dovuta ad alterazioni geniche che riguardano Fattori di crescita, relativi recettori, vie di trasduzione intracellulari che controllano il ciclo cellulare l apoptosi Espressione della telomerasi Angiogenesi legata al tumore

17 CICLO CELLULARE preparazione alla divisione Punto di controllo 3 mitosi Mitosi replicazione Sintesi del DNA Fase quiescente G 0 fase di transizione attività metabolica intensa. Sintesi di precursori metabolici, enzimi, e ATP da Farmacologia 2a ed., Rang et al., Casa Editrice Anbrosiana, 2001 cdk: cicline e chinasi dipendenti da cicline

18 CICLO CELLULARE Punto di controllo 3 Mitosi Sintesi del DNA Fase quiescente G 0 da Farmacologia 2a ed., Rang et al., Casa Editrice Anbrosiana, 2001 cdk: cicline e chinasi dipendenti da cicline

19 cdk: cicline e chinasi dipendenti da cicline J.F. DESAPHY

20 PUNTO DI CONTROLLO G1

21 FATTORI DI CRECITA da Farmacologia 2a ed., Rang et al., Casa Editrice Anbrosiana, 2001

22 PROLIFERAZIONE CELLULARE MOLTIPLICAZIONE MASSA MORTE (MITOSI) CELLULARE (APOPTOSI) in eccesso in difetto in difetto in eccesso CANCRO TUMORI DEGENERAZIONE APLASIA La proliferazione incontrollata delle cellule tumorali è dovuta ad alterazioni geniche che riguardano Fattori di crescita, relativi recettori, vie di trasduzione intracellulari che controllano il ciclo cellulare l apoptosi Espressione della telomerasi Angiogenesi legata al tumore

23 MECCANISMI DI MORTE CELLULARE APOPTOSI -Evento programmato -Attivamente realizzato dalla cellula -Interessa singola cellula -Realizzato di norma in condizioni fisiologiche -Frammentazione e restrizione cellulari favoriscono la fagocitosi NECROSI -Evento accidentale -Passivamente subito dalla cellula -Interessa gruppi di cellule -Dovuto a trauma, anossia, alterazione delle membrane -Lisi cellulare causa infiammazione e autoimmunità

24 MECCANISMI DI MORTE CELLULARE cellula normale corpi apoptotici fagocito Necrosi Apoptosi

25 APOPTOSI Morte cellulare programmata corretto sviluppo dell organismo omeostasi tissutale risposta cellulare a stress / patogeni 2011 J.F. DESAPHY Normale sviluppo embrionale/fetale Eliminazione della membrana interdigitale Normale turnover cellulare Epiteli (intestinali, polmonari, ) cellule del sangue Difesa immunitaria Uccisione di cellule infette mediata da linfociti T Condizioni di crescita sfavorevoli/patologiche Irradiazione Tossine Mancanza di fattori di crescita

26 INDUTTORI DI APOPTOSI Recettore specifico transmembrana Recettore specifico citosolico vie di trasduzione del segnale agenti danneggianti infezioni virali e microbiche CD95L (Fas), TNFα via TNFR di tipo 1 (p55) glucocorticoidi, estrogeni, retinoidi inibitori tirosin-chinasi (genisteina) inibitori fosfatasi (acido okadaico) attivatori protein-chinasi C (esteri di forbol) inibitori PKC (staurosporina) aumento camp intracellulare aumento Ca 2+ intracellulare produzione di ceramidi danno al DNA (alchilanti, analoghi nucleotidi, radiazioni) danno ossidativo danno metabolico danno fisico (stress termico: heat shock, cold shock) HIV, herpes simplex virus tipo 1, cytomegalovirus, Epstein-Barr virus (mononucleosi infettiva), mycobacterium tubercolosis

27 APOPTOSI Fattori di crescita Fattori trofici Molecole di adesione Ecc... proteine inibitrici dell apoptosi da Farmacologia 2a ed., Rang et al., Casa Editrice Anbrosiana, J.F. DESAPHY

28 PROLIFERAZIONE CELLULARE MOLTIPLICAZIONE MASSA MORTE (MITOSI) CELLULARE (APOPTOSI) in eccesso in difetto in difetto in eccesso CANCRO TUMORI DEGENERAZIONE APLASIA La proliferazione incontrollata delle cellule tumorali è dovuta ad alterazioni geniche che riguardano Fattori di crescita, relativi recettori, vie di trasduzione intracellulari che controllano il ciclo cellulare l apoptosi Espressione della telomerasi Angiogenesi legata al tumore

29 ESPRESSIONE DELLA TELOMERASI Enzima che mantiene e stabilizza i telomeri, strutture che terminano i cromosomi proteggendogli dalla degradazione progressiva che si verifica dopo ogni divisione cellulare. Dopo vari cicli di divisione, i telomeri di una cellula normale si consumano fino ad impedire la replicazione del DNA. La cellula diventa senescente. Nelle cellule germinali, staminali, ed in numerosi cellule maligne, la sovraespressione della telomerasi mantiene i telomeri, permettendo la continua divisione cellulare.

30 ESPRESSIONE DELLA TELOMERASI Premio Nobel del J.F. DESAPHY

31 ESPRESSIONE DELLA TELOMERASI 2010 J.F. DESAPHY

32 ESPRESSIONE DELLA TELOMERASI 2010 J.F. DESAPHY

33 PROLIFERAZIONE CELLULARE MOLTIPLICAZIONE MASSA MORTE (MITOSI) CELLULARE (APOPTOSI) in eccesso in difetto in difetto in eccesso CANCRO TUMORI DEGENERAZIONE APLASIA La proliferazione incontrollata delle cellule tumorali è dovuta ad alterazioni geniche che riguardano Fattori di crescita, relativi recettori, vie di trasduzione intracellulari che controllano il ciclo cellulare l apoptosi Espressione della telomerasi Angiogenesi legata al tumore

34 ANGIOGENESI formazione dei vasi sanguigni negli organismi Angiogenesi fisiologica Irrigazione dei nuovi tessuti durante lo sviluppo embrionale Cicatrizzazione/riparazione dei tessuti dopo trauma Modificazione dell endometrio durante il ciclo mestruale Formazione della placenta Angiogenesi patologica Infiammazione cronica Arteriosclerosi artrite reumatoide (articolazioni) malattia di Crohn (intestino) psoriasi (cute) endometriosi (endometrio) Malattie oftalmologiche retinopatia diabetica degenerazione maculare legata all età Tumorigenesi / metastasi Attualità 2014: Ranibizumab (Lucentis, Novartis), indicato nel trattamento della degenerazione maculare senile, è un frammento Fab dell anticorpo monoclonale bevacizumab (Avastin, Roche), indicato per il trattamento di vari tumori (colon-retto, polmone, rene). Sono entrambi inibitori del VEGF-A, fattore di crescita vaso-endoteliale tipo A J.F. DESAPHY

35 ANGIOGENESI formazione dei vasi sanguigni negli organismi La crescita dei tumori solidi dipende dallo sviluppo della propria vascolarizzazione che permette l apporto di nutrimenti alle cellule che si trovano al centro del tumore. Tumore Vaso sanguigno Gli stimoli angiogenici sono dovuti all azione di fattori di crescita (VEGF) e di citochine la cui produzione viene stimolata da alcune cellule maligne.

36 2011 J.F. DESAPHY

37 TERAPIE ANTITUMORALI Terapia neoadiuvante: I farmaci citotossici servono a ridurre il volume e la virulenza del tumore prima dell asportazione chirurgica e della radioterapia Asportazione chirurgica: In caso di tumore piccolo e localizzato importanza della diagnosi precoce In alcuni casi, sufficiente per curare Radioterapia Utilizzo di radiazioni ionizzanti per uccidere le cellule tumorali eventualmente rimaste dopo l intervento chirurgico Terapia adiuvante / precauzionale: I farmaci citotossici servono a prevenire il ritorno della malattia dopo l intervento chirurgico e la radioterapia Terapia curativa: I farmaci aiutano a prolungare la sopravvivenza o ritardare la progressione della malattia quando il tumore non può essere eliminato Terapia palliativa: I farmaci aiutano a ridurre i sintomi della malattia, senza riuscire a aumentare la sopravvivenza (malattia avanzata, presenza di metastasi)

38 Farmaci citotossici FARMACI ANTITUMORALI Agenti alchilanti: replicazione del DNA difettosa scatenando apoptosi Anti-metaboliti: blocco della sintesi del DNA Agenti intercalanti: replicazione del DNA difettosa scatenando apoptosi Inibitori delle topoisomerasi: clivaggi del DNA che portano all apoptosi Inibitori del fuso mitotico: alcaloidi della vinca, tassani, Farmaci ormonali ed antagonisti ormonali Glucocorticoidi: inibizione della proliferazione linfocitaria Estrogeni o antiandrogeni: blocco dell effetto degli androgeni sui tumori della prostata Progestinici: trattamento delle neoplasie endometriali e carcinomi renali Antiestrogeni: carcinoma mammario (tamoxifene) Inibitori delle aromatasi: complesso enzimatico coinvolto nella sintesi degli estrogeni Analoghi del GnRH: riduzione dei livelli di androgeni ed estrogeni Farmaci target / specifici Inibitori delle tirosin-chinasi Anticorpi monoclonali Modificatori biologici della risposta Citochine (Interleuchine, interferoni)

39 BERSAGLI DEI CHEMIOTERAPICI Inibitori del fuso mitotico Alcaloidi della vinca tassani CELLULE TUMORALI Precursori delle purine Precursori delle pirimidine purine pirimidine Inibitori della sintesi e dell integrità del DNA Agenti che inducono danni al DNA Agenti alchilanti Antibiotici antitumorali Derivati del platino DNA antimetaboliti metotrexato inibitori della topisomerasi

40 FARMACI ANTITUMORALI CITOTOSSICI DTMP: 2 -deositimidilato da Farmacologia 2a ed., Rang et al., Casa Editrice Anbrosiana, 2001

41 INIBITORI DELLE TIROSIN-CHINASI PDGF EGF VEGF Fattore di Crescita endoteliale vascolare antiangiogenici Fattore di Crescita dell Epidermide Carcinoma polmonare Fattore di Crescita derivato dalle piatrisne da Farmacologia, Rossi et al., Edizioni Minervina Medica, 2005 Leucemia mieloide cronica

42 ANTICORPI MONOCLONALI CITOTOSSICI Possibili meccanismi d azione Lisi complemento-mediata dopo interazione con antigene (immunizzazione passiva) Citotossicità anticorpo-mediata con linfociti, leucociti o monociti (i.p.) Induzione di anticorpi anti-idiotipo ed anti-anti-idiotipo che scatenano una reazione anticorpo-mediata (immunizzazione attiva) Blocco di recettori per i fattori di crescita, ormoni, o citochine Induzione dell apoptosi Trastuzumab (herceptin ) HER-2 cancro del seno Rituximab CD20 linfoma cellule B Cetuximab EGFR cancro del colon, retto, testa, collo Bevacizumab (Avastin ) VEGF cancro del colon-retto, polmoni, rene

43 FINE