Progetti di ricerca internazionali

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1 Settimo Programma Quadro GA Coordinatore Irccs Neurologico C.Besta Titolo: COURAGE IN EUROPE: Collaborative Research On Ageing in Europe Area tematica: disabilità Durata: 01/05/ /04/2012 L obiettivo del progetto è sviluppare strumenti di valutazione della salute e della disabilità nella popolazione generale (dai 18 anni fino alla fine di vita) che permettano la condivisione ed il confronto dei dati in Europa partendo dall'analisi di dati di studi longitudinali condotti sulla popolazione anziana in Spagna, Polonia e Finlandia. COURAGE coinvolge tredici partner europei dislocati in Italia, Spagna Portogallo, Finlandia e Svizzera insieme con l'oms. I partner hanno una vasta esperienza nel settore delle indagini di popolazione di grandi dimensioni, della disabilità e dell invecchiamento, dello sviluppo dello strumento di classificazione ICF, e tutti i centri hanno ricerche attive in questo settore. Il coordinatore è la Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta. Il LENITEM fornisce il proprio contributo allo sviluppo di strumenti basati sul modello dell ICF per misurare la salute ed suoi correlati attraverso l analisi dei data set di studi longitudinali sulla popolazione anziana (SHARE, ELSA, ILSA, CLESA, SAGE etc.) e la revisione delle metodiche di rilevazione. COURAGE contribuirà allo sviluppo di strategie di analisi di dati longitudinali e all adattamento del nuovo strumento alla lingua italiana, oltre che alla diffusione dei dati. Il progetto ha durata di tre anni con fine prevista per il Settimo Programma Quadro GA Coordinatore Consortium Garr (Miur) Titolo: DECIDE Diagnostic Enhancement of Confidence by an International Distributed Environment ( Area tematica: imaging Durata: 01/09/ /09/2012

2 DECIDE rappresenta un avanzamento delle infrastrutture computazionali applicate alla medicina, prevedendo l impiego di tecniche ICT per caratterizzare i marcatori diagnostici della malattia di Alzheimer basati sulla neuroimmagine. L IRCCS Fatebenefratelli vi partecipa come coordinatore scientifico dal Grazie alla collaborazione con prestigiosi partner internazionali quali il CNR ed il network EADC (European Alzheimer Disease Consortium), DECIDE offre un laboratorio di analisi virtuale per calcolare gli indici diagnostici della malattia di Alzheimer secondo le linee guida diffuse dal Con DECIDE ogni neurologo può:1. Quantificare l'ipometabolismo temporo-parietale del paziente una volta eseguita una PET-FDG utilizzando il software GRID-SPM (applicazione validata clinicamente); 2. Calcolare la volumetria automatica dell'ippocampo una volta eseguita un indagine MRI T1-3d utilizzando il software GridMRIseg (applicazione in corso di validazione clinica); 3. Analizzare i tratti EEG con il software GridEEG (applicazione valida a fini di ricerca); 4. Determinare la diagnosi di schizofrenia tramite il software GRidANN4ND (applicazione valida a fini di ricerca). Partendo dal nucleo di neugrid e sfruttando le risorse della rete paneuropea GÉANT e delle reti nazionali, DECIDE fornisce un servizio per estrarre marcatori, facilitando la diagnosi della malattia di Alzheimer e della schizofrenia. Settimo Programma Quadro GA Titolo: NeuGRID for Users (N4U) ( Area tematica: imaging Durata: 01/07/ /12/2014 L IRCCS Fatebenefratelli è centro coordinatore per N4U, progetto finanziato dal 7 Programma Quadro. Lo scopo è fornire un laboratorio virtuale per l accesso ad un ampio range di datasets, applicazioni, risorse computazionali. Questa esigenza nasce dal fatto che ad oggi è assente un approccio semplice che faciliti l accesso ai dati presenti sulle piattaforme di calcolo (neugrid, C-Brain, LONI) che consenta analisi veloci di ingenti moli di informazioni senza soffocare la ricerca e ritardare potenziali trattamenti di malattie neurologiche. N4U si rivolge a differenti comunità neurodegenerative (Alzheimer, Sclerosi Multipla e disordini psichiatrici) ed offre ai neuroricercatori nuovi algoritmi di analisi, risorse di calcolo e archiviazione, servizi di supporto e training per: 1. Potenziare i servizi del progetto neugrid (

3 2. Espandere la copertura di neugrid fornendo risposte alle richieste di nuove comunità di ricerca. 3. Sviluppare un interfaccia ad-hoc per l utente. 4. Sviluppare uno Specifico Centro di Supporto (SSC) per gli utenti finali. Verrà fornita conoscenza per la creazione di esperimenti scientifici, l upload/download di dati, la modifica di algoritmi di analisi, l esecuzione di analisi, la visualizzazione ed il controllo della consistenza dei risultati ottenuti. L approccio innovativo permetterà una più completa comprensione dei meccanismi patofisiologici di differenti malattie, consentendo l individuazione di nuovi marcatori. N4U abbatterà considerevolmente le difficoltà d'accesso alla medicina moderna (e-science). Settimo Programma Quadro GA Titolo: OutGRID: A Worldwide e-infrastructure for Computational Neuroscientists ( Area tematica: imaging Durata: 01/11/ /09/2012 OutGRID è una Support Action finanziata all interno del Settimo Programma Quadro con durata Novembre 2009 Luglio L obiettivo è concludere uno studio di fattibilità per creare un infrastruttura di calcolo su scala mondiale. Esistono tre infrastrutture che sfruttano il protocollo del grid-computing : neugrid, C-Brain e LONI. Scopo di outgrid è promuovere lo scambio di informazioni tecniche favorendo l interoperabilità tra infrastrutture, garantendo lo scambio di dati e la generazione di risultati significativi, e attrarre fondi per creare un infrastruttura globale. La promozione a livello politico è avvenuta in sedi prestigiose. Su invito dell On. Mario Mauro, si è organizzato il 26 gennaio 2011 al Parlamento Europeo un seminario di alto livello su come le infrastrutture digitali possano aiutare la risoluzione di urgenti problemi sociali quali la malattia di Alzheimer ( Grazie al Senatore On. Christopher Smith, outgrid è stato presentato al Congresso degli Stati Uniti il 23 giugno 2011.L Unione Internazionale delle Telecomunicazioni, agenzia specializzata delle Nazioni Unite, ha organizzato con outgrid un secondo seminario di alto livello a Ginevra, il 20 e 21 febbraio 2012 ( con l obiettivo di stabilire accordi di cooperazione per ottenere i fondi per l interoperabilità tra le infrastrutture esistenti e la creazione di nuove infrastrutture compatibili, seguendo i parametri dello studio di fattibilità.

4 Bando IMI GA Coordinatore Glaxosmithkline Ltd Titolo:PHARMACOG Area tematica: imaging Durata: 01/01/ /12/2014 Attività dei primi due anni ( ): (i) selezione dei biomarcatori: è stata fatta una revisione della letteratura sui biomarcatori per predire la progressione della malattia da MCI a AD, che rappresenta la base di evidenza scientifica per la raccolta dei biomarcatori; (ii) allestimento dei protocolli clinici, NPS, di RM, EEG e per la raccolta di sangue e CSF; (iii) qualificazione dei centri: per la qualificazione neuropsicologica, gli psicologi coinvolti hanno superato un training che consisteva nel visionare un CD in cui i test NPS inclusi nella batteria PharmaCog venivano somministrati ad un finto paziente e nell assegnare il punteggio secondo le risposte. Per quanto riguarda la qualificazione RM, i centri hanno superato una fase su dei fantocci determinando la stabilità del segnale per le sequenze di funzionale e stanno ultimando la qualificazione sui volontari sani. Per quanto riguarda l EEG, i centri sono stati qualificati per l acquisizione delle registrazioni previste nel protocollo, cioè resting state, P300 e vigilance. Sono state sviluppate procedure standardizzate per prelevare e processare dei campioni di sangue e CSF. E stata sviluppata una piattaforma elettronica per la gestione dei dati (Intellimaker) per condividere i dati raccolti via web e immagazzinarli in un sistema centralizzato migliorandone la robustezza e l affidabilità. Bando CoEN Titolo: GENFI: GENetic Frontotemporal Dementia Initiative - Una nuova piattaforma multicentrica per lo studio della demenza frontotemporale Coordinatore Martin Rossor UK Area tematica: imaging Durata:10/11/ /11/2013 La demenza frontotemporale (FTD) identifica un insieme di sindromi neurodegenerative, caratterizzate da un esordio precoce (prima dei 65 anni) e da una forte componente genetica. Essendo tali forme di demenza relativamente rare, è necessario arruolare larghe popolazioni di pazienti ed effettuare indagini specialistiche per poter migliorare la comprensione e cura della malattia. Il progetto GENFI si propone di creare un consorzio internazionale di centri di

5 eccellenza nello studio delle forme genetiche di FTD, e di testarne la sostenibilità nel lungo periodo. In particolare, il progetto si propone di: - stabilire una piattaforma metodologica comune per la raccolta e gestione di dati clinici, cognitivi, di neuroimmagine, e biologici di famiglie con FTD a trasmissione genetica; - reclutare e seguire nel tempo individui appartenenti a famiglie con FTD a trasmissione genetica; - stabilire un database centralizzato per la raccolta dei dati clinici e di neuro immagine; valutare la fattibilità di una futura biobanca centralizzata; - testare la fattibilità di utilizzare tale consorzio a supporto di futuri studi clinici e sperimentali. Attualmente nel progetto sono coinvolti centri di eccellenza di tre nazioni: Regno Unito (PI: Martin Rossor), Italia (referente: Giovanni B Frisoni), e Canada (referente: Mario Masellis). Bando ERANET 2008 Titolo: neurosyn Meccanismi molecolari che sottendono alla disfunzione sinaptica nelle malattie neurodegenerative legate a misfolding proteico e all espansione delle poliglutamine - Il ruolo degli esosomi nel trafficking delle proteine associate alla malattia di Alzheimer. Coordinatore Irccs Neurologico C. Besta Responsabile: Giuliano Binetti Area tematica: neuro genetica Durata: 01/02/ /02/2012 Negli ultimi anni vi è stato un numero crescente di evidenze che differenti tipi di cellule, inclusi gli astrociti e i neuroni sono capaci di produrre e rilasciare microvescicole chiamate esosomi. Gli esosomi fanno parte di una famiglia di vescicole bioattive implicati in una grande varità di pathways. La secrezione degli esosomi può essere usata dalle cellule per eliminare molecole destinate alla degradazione lisosomiale, possono avere una funzione regolatoria a livello delle sinapsi e consentono inoltre lo scambio interneuronale di proteine di membrana. L ipotesi alla base di questo progetto è che nell invecchiamento gli esosomi possano giocare un ruolo rilevante nei processi di comunicazione neuronale. E stato dimostrato che i peptidi abeta, generati a livello intracellulare, sono rilasciati nello spazio extracellulare per mezzo degli esosomi. Recenti scoperte nell area degli aggregati della beta-amiloide hanno evidenziato legami funzionali tra la Cistatina C e beta-miloide: la proteina Cistatina C lega le forme solubili della beta amiloide prevenendone l aggregazione. L alta concentrazione della Cistatina C nel liquido cefalorachidiano e la sua produzione ad opera del plesso corioideo, delle leptomeningi e delle cellule gliali suggerisce che possa avere un ruolo protettivo nel cervello. E stato recentemente dimostrato che mutazioni in Presenilina 2 (PS2 M239I e PS2 T122R) alterano il

6 traffiking della Cistatina C in colture neuronali primarie riducendo la secrezione delle sue forme glicosilate. In particolare la mutazione PS2 T122R determina un drammatico accumulo intracellulare di Cistatina C (nativa e glicosilata) seguita da una riduzione della sua secrezione. Nell ambito del progetto è stata studiata l'interazione tra cistatina C, Abeta e presenilina 2 nel compartimento esosomiale. In linea con gli obiettivi del progetto, sono stati conseguiti i seguenti risultati: 1) è stata dimostrata la localizzazione negli esosomi di proteine AD correlate (Presenilina2, APP, ABeta, Cistatina C); 2) è stato dimostrata una forte riduzione del trasporto esosomiale di cistatina C in seguito a sovra espressione di mutazioni in presenilina 2 (M239I e PS2 T122R); 3) è stato dimostrata un alterazione del trasporto esosomiale di Abeta ed altre proteine coinvolte nei meccanismi neurodegenerativi in modelli di invecchiamento patologico (sovra espressione di mutazioni patogenetiche); d. è stata dimostrata un espressione differenziale di proteine negli esosomi -dopo sovraespressione di mutazioni nulle in progranulina con approccio proteomico (SELDI TOF MS). Bando JPND Titolo:Biomarkapd Optimization of Biomarkers, harmonization of their use Coordinatore Beng Winblad (Svezia) Area tematica: biomarkers Durata: 36 mesi BIOMARKAPD è un progetto di ricerca europeo, finanziato dal Programma Congiunto per le Malattie Neurodegenerative (JPND), che si propone di definire procedure operative standard (SOPs) per la raccolta di marcatori biologici per la malattia di Alzheimer e di Parkinson. Come partner del progetto, l IRCCS contribuirà alle seguenti attività: 1) Validazione del protocollo armonizzato tramite la raccolta di campioni biologici. I dati raccolti permetteranno di testare (i) la fattibilità dell implementazione della procedura nella pratica clinica e (ii) se il protocollo armonizzato riduce la variabilità tra i centri. 2) Implementazione del protocollo standardizzato nella pratica clinica tramite (i) training del personale dedicato alla raccolta dei campioni biologici secondo il protocollo standardizzato, (ii) certificazione del laboratorio. 3) Storage dei campioni biologici in una bio-banca centrale. 4) Validazione dei marcatori liquorali attraverso il confronto con marcatori di imaging (SPECT e PET).

7 Alzheimer s Association Grant NIRG-11 Titolo:Alzheimer s disease: a new approach to cognitive neurorehabilitation Responsabile: Maria Cotelli Area tematica: clinico sperimentale Durata: 01/09/ /08/2013 La malattia di Alzheimer (AD) è una patologia neurodegenerativa caratterizzata da una inevitabile, sebbene lenta, progressione dei deficit cognitivi, rispetto alla quale sono tuttora scarse le conoscenze relative ai possibili meccanismi di riorganizzazione e compenso cerebrale. Ciò ha reso difficile la creazione di modelli riabilitativi fondati su basi teoriche sufficientemente solide che vadano oltre il semplice assunto teorico use it or lose it. L obiettivo primario del presente progetto è rappresentato dalla valutazione dell efficacia dell applicazione combinata di un programma di riabilitazione cognitiva focalizzato sulla memoria e di stimolazione transcranica a corrente continua (tdcs) in pazienti con malattia di Alzheimer. Bando ERANET 2010 Titolo: Pharmacogenomics of Antidepressant Drug ResponsE (PADRE): tentative drug response biomarkers from human lymphoblastoid cells. Coordinatore University Ulm, Institute of Pharmacology of natural Products and Clinical Pharmacology, Germany Responsabile: Giovanni de Girolamo, Alessandro Serretti Area tematica: psichiatria Durata: 01/04/ /04/2014 Il trattamento dei disturbi depressivi è reso difficile dal fatto che circa un terzo dei pazienti non risponde sufficientemente alla terapia antidepressiva, e che non è ancora possibile predire la risposta individuale ad un farmaco specifico. Da tempo si stanno studiando i biomarcatori che possano servire da predittori individuali della risposta al trattamento e che permettano di adattare la terapia farmacologica alle necessità di ciascun singolo paziente: tuttavia gli studi sistematici centrati sull analisi dei predittori di risposta sono ancora molto pochi. L obiettivo di questo progetto è di studiare le differenze individuali nella risposta ai farmaci antidepressivi sulla base di dati genomici e trascrittomici in linee cellulari derivate da campioni ematici ottenuti da oltre individui. I geni candidati derivati da questo approccio o ottenuti in

8 recenti studi condotti sul genoma da un lato, e la risposta ai farmaci antidepressivi dall altro saranno caratterizzati e studiati funzionalmente in linee cellulari ed in cellule ematiche provenienti da pazienti trattati per un disturbo depressivo. I biomarcatori della risposta ai farmaci sperimentali saranno poi convertiti in un test diagnostico farmacogenetico, che sarà a sua volta testato in ampie coorti di pazienti caratterizzati per la risposta ai farmaci antidepressivi. E tuttavia possibile che uno studio sistematico degli effetti dei farmaci antidepressivi nelle cellule ematiche metta in luce che questi ultimi differiscono dagli effetti che il farmaco stesso produce nelle cellule neuronali. Tuttavia, il fatto che i trascrittomi di linee cellulari linfoblastoidi umane comprendono circa la metà di tutti i geni umani favorisce lo studio sistematico dei singoli effetti dei farmaci antidepressivi in cellule umane molto più facilmente accessibili di quelle neuronali, e rende quindi possibile valutare la risposta alle singole molecole. Bando ERANET 2010 Titolo: Pre- peri- and postnatal Stress in human and non-human off-spring: a translational approach to study Epigenetic Impact on DepressiON (POSEIDON) Coordinatore: Central Institute of Mental Health, Dept. of Psychiatry and Psychotherapy, Mannheim, Germany Responsabile: Giorgio Racagni, Giovanni de Girolamo, Marco Riva Area tematica: psichiatria Durata: 01/03/ /03/2014 L eziologia delle patologie psichiatriche, come la depressione, è fortemente legata all esposizione ad avversità ambientali soprattutto nelle prime fasi della vita. Si ritiene infatti che stress precoci (early life stress, ELS) possano determinare alterazioni epigenetiche del genoma che, sebbene lasciano inalterato il codice genetico, esercitano un controllo importante sulla funzionalità dei geni. Tali modifiche possono persistere per tutta la vita e, auspicabilmente, potrebbero essere normalizzate attraverso interventi terapeutici, sia farmacologici che non farmacologici. Il progetto POSEIDON ha l obiettivo di caratterizzare i meccanismi epigenetici in risposta a ELS attraverso un approccio integrato che prevede lo studio di diverse specie, uomo, primate e roditore. Sarà condotta un analisi globale delle modificazioni epigenetiche associata a ELS e sarà anche effettuato uno studio di geni candidati (recettori glucocorticoidi e neurotrofina BDNF). Lo studio prenderà in esame diversi periodi (pre- peri- e postnatali) e saranno studiati diversi tessuti (aree cerebrali, cellule del sistema immunitario, placenta) per validare in diverse specie i geni candidati identificati, anche al fine di stabilire possibili relazioni tra le modifiche osservate a livello del sistema nervoso centrale (roditore e primate) e quelle a livello di cellule circolanti (tutte le specie). Il valore scientifico di

9 POSEIDON e delle sue ricadute cliniche è sicuramente legato allo studio di soggetti umani e dall analisi complementare e parallela di primati e roditori. Lo studio negli animali sarà condotto attraverso un modello di stress prenatale e permetterà una caratterizzazione dettagliata dal punto di vista anatomico e temporale delle modifiche epigenetiche e delle relative alterazioni nel profilo di espressione e funzionalità di geni bersaglio. L analisi del metiloma permetterà infine di sviluppare nuove conoscenze legate ai sistemi coinvolti nell eziologia dei disturbi dell umore, offrendo la possibilità di sviluppare nuovi interventi terapeutici e di identificare marcatori utili per la diagnosi, per la prevenzione e per il trattamento di tali disturbi. Titolo: Non-invasive brain stimulation: new tools, new concepts, and an integrated approach to cognitive neurorehabilitation Responsabile: Carlo Miniussi Area tematica: neuroscienze cognitive Durata: 01/06/ /06/2012 Ente finanziatore: James S McDonnell Foudation La stimolazione magnetica transcranica (TMS) e la stimolazione elettrica transcranica (tes) sono delle metodiche di stimolazione non invasiva del cervello. Grazie alle loro caratteristiche tecniche sono considerate un importante e promettente strumento di studio delle funzioni corticali (Cracco et al., 1999; Wasserman et al., 2008). La TMS utilizza campi magnetici per attivare la corteccia cerebrale con una buona risoluzione temporale e spaziale. Questa metodica, introdotta nella sua versione attuale nella metà degli anni 80, è utilizzata in clinica neurologica come strumento diagnostico per patologie che comportano un alterazione della funzionalità di diverse strutture nervose. In particolare, consente di stabilire se esistono delle lesioni di diversa natura lungo la via motoria. Verso la metà degli anni novanta è stato riscontrato, in modo del tutto accidentale, come pazienti affetti da patologia neurologica che erano sottoposti a TMS a fini diagnostici e che presentavano associato un disturbo del tono dell umore presentassero un miglioramento del quadro depressivo. Queste osservazioni hanno dato l avvio all utilizzo della TMS come trattamento terapeutico in ambito neuropsichiatrico. Sempre negli stessi anni è stato dimostrato come questa metodica consenta di esplorare le basi neurali delle funzioni cognitive (memoria a breve e lungo termine, linguaggio, abilità spaziali e percezione). In particolare la TMS, sia a singolo stimolo sia a stimolo ripetuto (rtms), è stata ed è tuttora ampiamente utilizzata nell uomo sano come strumento in grado di chiarire il ruolo funzionale di determinate aree corticali. Tale approccio può essere utilizzato non solo per capire la funzione cognitiva di una data area cerebrale, ma anche per modulare il funzionamento di quell area e di conseguenza la relativa funzione cerebrale, sia in persone sane che in persone affette da patologia neurologica o psichiatrica. Gli stessi risultati, anche se più recenti, sono stati trovati

10 con la tes, che è una metodica che consente di stimolare la corteccia con correnti a bassissima intensità (1-2 ma). Infatti, recenti evidenze dimostrano che TMS e tes possono indurre fenomeni di riorganizzazione neuronale (plasticità), ossia facilitare o inibire in modo relativamente selettivo circuiti neuronali responsabili di una determinata funzione o di un determinato sintomo; ed è proprio in quest ottica che è stato suggerito un loro possibile utilizzo in ambito terapeutico sia in neurologia (distonie, dolore intrattabile, tremore, discinesie) che in psichiatria (depressione maggiore) o nella riabilitazione motoria. Riguardo alle funzioni cognitive, a seconda della funzione studiata e dei parametri di stimolazione utilizzati (frequenza, durata, intensità e tipo di stimolazione e sito), la TMS o la tes possono sia facilitare che interferire con una determinata funzione cognitiva, suggerendo che entrambe inducono una modulazione dei circuiti neuronali che sottendono a specifiche funzioni cognitive. Uno dei prossimi obiettivi che si va designando per la neuroriabilitazione, è la possibilità che la rtms o la tes possano migliorare i processi cognitivi in alcune patologie, come suggerito da alcune osservazioni preliminari. Un punto di partenza importante per l impiego di queste metodiche in ambito riabilitativo riguarda i fenomeni di plasticità corticale. Diversi studi hanno mostrato che le modificazioni ambientali possono apportare cambiamenti della rappresentazione corticale (Jenkins et al., 1990). Questi dati, rilevati in assenza di patologia, sono importanti per fornire una base esplicativa dei cambiamenti osservabili nell uomo dopo lesione cerebrale e, in modo ancora più rilevante, in seguito a recupero funzionale. I deficit cognitivi conseguenti a trauma cranico, a patologie dementigene o vascolari possono, infatti, migliorare dopo un training mirato e tali cambiamenti sembrano legati a riorganizzazione cerebrale (Boller 2004). La plasticità permette, in generale, di modificare l organizzazione funzionale del cervello per ovviare a perdite funzionali di varia eziologia. In letteratura sono presenti alcuni lavori che dimostrano come la TMS e la tes (per una revisione vedi Miniussi et al., 2008 o Miniussi e Rossini 2011) possano migliorare alcune funzioni cognitive o possano servire come trattamento complementare per alcune patologie, quali negligenza spaziale unilaterale, deficit di memoria e afasia. Questi dati suggeriscono che l impiego della TMS e della tes nella riabilitazione potrebbe rappresentare il punto di partenza per lo sviluppo di nuove tecniche di riabilitazione delle funzioni cognitive.