RM della mammella e Neoplasie in situ

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1 RM della mammella e Neoplasie in situ M. Calabrese Struttura Complessa di Senologia Diagnostica Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro, Genova Parma 28 aprile 2011

2 Il Carcinoma Duttale in Situ Cellule maligne intraduttali, confinate all interno della membrana basale Origina all interno della TDLU, e ne determina l aumento di volume e la distorsione Può essere multifocale e/o estendersi all interno del sistema duttale Può coinvolgere i grossi dotti fino al complesso areola-capezzolo La crescita continua all interno dei dotto è più frequente nel DCIS highgrade vs low-grade (90% vs 30%)

3 Prospettiva epidemiologica Era pre-screening Mx: < 5% del totale Oggi: 15-20% delle lesioni maligne 30-50% delle lesioni subcliniche Il 90% si presenta con microcalcificazioni Dershaw et al. Radiology 1989; Winchester et al. CA Cancer J Clin 2000

4 DCIS - Evolving concepts Origine nella TDLU da lesioni proliferative benigne Estensione intraduttale e cancerizzazione dei lobuli Apparente multifocalità dipendente dal piano di sezione dei dotti Il carcinoma in situ è una patologia lobare E spesso costituito da multifocalità sincrone che originano nel contesto di un lobo geneticamente instabile ( Sick( lobe theory )* Wellings, Jensen, Marcum. 1975; Lee et al. Breast Cancer Res 2006; *Tot. Virchows Arch 2005

5 DCIS: Classificazione Non Nuclear High-Grade Necrosi - Necrosi + DCIS G1 (Low Grade) DCIS G2 (Intermediate Grade) Nuclear High-Grade DCIS G3 (High Grade) Van Nuys Classification

6 Il DCIS: uno spettro di patologie Il DCIS comprende entità patologiche differenti dal punto di vista biologico. Tale diversità si riflette nella variabile presentazione alla diagnosi e nella diversa evoluzione di malattia DCIS G1 (Low Grade) Lunga evoluzione preinvasiva (fino a 4 decadi) Microcalcificazioni amorfe o granulari alla Mx Crescita multifocale Scarsa angiogenesi e falsi negativi in RM Minori recidive DCIS High Grade Frequente progressione a Ca invasivo High-Grade Calcificazioni pleomorfe fini e ramificate alla Mx Frequente crescita diffusa Elevata angiogenesi con evidente c.e. alla RM Frequenti recidive (anche metastasi) Kuhl. Why do purely intraductal cancers enhance on breast MR images? Radiology 2009

7 DCIS MX DCIS RM Apporto ematico relativamente scarso Ipossia tessutale Necrosi intraduttale Microcalcificazioni intraduttali Espressione di VEGF Elevata Densità microvascolare Permeabilità membrana basale Progressione a Ca Invasivo Kuhl. Why do purely intraductal cancers enhance on breast MR images? Radiology 2009

8 L utilizzo della RM nel DCIS: presupposti IL 50% circa delle recidive locali di DCIS sono costituite da carcinomi invasivi La presenza di DCIS residuo correla con un elevato tasso di riescissioni e recidive locali (DCIS puro o associato a ca invasivo) La mammografia non permette un accurata stima delle dimensioni totali della lesione in situ ( tip( of iceberg phenomenon )

9 Campi di Utilizzo della RM nel DCIS Diagnosi del DCIS puro Stadiazione del DCIS Individuazione della EIC (DCIS residuo) nei Ca invasivi RM prechirurgica

10 Massa Lineare/Duttale Segmentale Massa + Lineare

11 DCIS: caratteristiche morfologiche in RM Dati dalla letteratura AUTORE Lin/Duc Clu Nod Foc Reg Seg Mas Undef Dif Orel et Gilles et al Soderstrom et al Gilles et. al Orel et al Westerhof et al Viehweg et al Zuiani et al Menell et al Menell J. Ductal carcinoma in situ. In Morris EA, Liberman C. Breast MRI Diagnosis and interventention. Springer Verlag 2005

12 DCIS: caratteristiche morfologiche e dinamiche 15.4% 7.7% 15.4% 15.4% Nessun G3 0% 61.5% Nessun G3 7.7% 33.3% Assenza di enhancement: 28.2% 15.4% 100% VPN per lesioni high-grade grade = 90% n=39 DCIS n=39 DCIS Neubauer et al. High grade and non high grade ductal carcinoma in situ on dynamic MR mammography: characteristic findings for signal increase and morphological pattern on enhancement. Br J Radiol 2003

13 MG2 GRADING DCIS: CASISTICA PERSONALE (52 DCIS) G1 31% 19% 50% G1 G2 G3 44% 11% 45% NON MASS MASSA NEGATIVO 29% 14% 57% G2 MASS NON MASS NEGATIVO 54% 8% 38% G3 MASS NON MASS NEGATIVO G1/G2: 75% lineare/duttale 25% segmentale G3: 50% lineare/duttale 50% segmentale Nori J, Calabrese M. Casistica personale

14 Diapositiva 13 MG2 Massimo Giannotti; 11/10/2009

15 DCIS: caratteristiche morfologiche e dinamiche Non significative differenze cinetiche rispetto al grading Morphology: MR morphology of pure DCIS lesions was predominantly non-massed, clumped or heterogeneous enhancement in a segmental or linear distribution stribution Jansen et al. Pure ductal carcinoma in situ: Kinetic and morphologic MR characteristics compared with mammographic appearance and nuclear grade. Radiology 2007

16 Sensibilità della RM nel DCIS VARIABILITA Differenze tecniche Criteri di interpretazione Dimensioni delle lesioni Differenze istopatologiche Grado di angiogenesi AUTORE Orel et /6 (67%) Gilles et al /36 (94%) Boetes et al /8 (88%) Fobben et al /5 Soderstrom et al /5 (100%) Gilles et. al Bone et al /17 (82%) Fischer et al /35 (72%) Sittek et al /20 (70%) Orel et al /13 (77%) Boetes et al /17 (76%) Westerhof et al /33 (67%) Viehweg et al /50 (96%) Zuiani et al /28 (92.85%) Menell et al /33 (88%) N di CASI (SENSIBILITA ) 56/58 (97%) (3 casi di LCIS inclusi) Menell J. Ductal carcinoma in situ. In Morris EA, Liberman C. Breast MRI Diagnosis and interventention. Springer Verlag 2005

17 SENSIBILITA RM LETTERATURA CASISTICA PERSONALE Pazienti reclutate ( media ) Sensibilità RM per DCIS Falsi negativi RM per DCIS Enhancement più frequente 38 (5-167) 80 (52 DCIS puri) 83,4% (40-100%) 83% 16,6% (0-60%) 17% Focale e duttale lineare Massa e non mass segmentale lineare Nori J, Calabrese M. Casistica personale

18 La RM nella diagnosi di DCIS puro 7319 donne in un periodo di 5 anni 193 diagnosi di DCIS, 153 hanno eseguito Mx e RM La RM non dovrebbe essere considerata un complemento della mammografia, ma una metodica distinta per individuare il tumore della mammella nei suoi stadi più precoci Sens RM: 92% (98% H-G) H Sens Mx: 56% (52% H-G) H Diagnosticati solo RM: 69% High-Grade Diagnosticati solo Mx: 17% High Grade Kuhl et al. MRI for diagnosis of pure ductal carcinoma in situ: a prospective observational study. Lancet 2007

19 La RM nella Stadiazione dei DCIS La RM permette di escludere con un elevato VPN la presenza di multicentricità, componente invasiva occulta e malattia residua. In presenza di margini chirurgici positivi e RM prechirurgica negativa potrebbe essere sufficiente una ri- escissione limitata per ottenere margini indenni Hwang et al. Magnetic resonance imaging in patients diagnosed with ductal carcinoma cinoma-in-situ: Value in the diagnosis of residual disease, occult invasion, and multicentricity. Ann Surg Oncol 2003

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21 Eseguito VABB su cluster di microcalcificazioni pleomorfe fini alla QQEE di sinistra (BIRADS 5)

22 Eseguita RM stadiazione pre-chirurgica 1 4 frame post-contrasto

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24 Sensibilità della MRI per la EIC SEGNI RM di EIC+ La RM è la metodica più sensibile per l individuazione della componente intraduttale estesa. La correlazione tra dimensioni in RM ed estensione alla patologia è moderata (r 65),, inferiore a quella caratteristica dei Ca invasivi Aree lineari di c.e. a distribuzione duttale Lunghe spicule che si irradiano dalla lesione Area di c.e. o piccole focalità circostanti la lesione Correlazione tra dimensioni RM e patologiche nelle lesioni EIC < r < 0.87 (0.65*) * Schouten van der Velden et al. Magnetic resonance imaging of ductal d carcinoma in situ: what is its clinical application? A review. Am J Surg 2009

25 Posizionata in titanio Cluster di clip microcalcificazioni sospette valutate con Permangono calcificazioni la B5b) procedura. VABB in stereotassi QSE diresidue sinistradopo (Esito:

26 Eseguita RM stadiazione pre-chirurgica Componente Infiltrante Intraduttale 4 minuto post contrasto

27 Correlazione tra Immagini RM e Analisi Patologcia Sovrastima (DCIS eterogenei) Correlazione moderata La RM sovrastadia una quota significativa di DCIS, soprattutto le forme a patologia complessa,, con estensione disomogenea alternata ad aree indenni Esserman et al. Magnetic resonance imaging captures the biology of ductal carcinoma in situ. J Clin Oncol 2006

28 Sovrastima dell estensione estensione del DCIS Possibili cause Background enhancement (tessuto ghiandolare, azione ormonale) Modificazioni proliferative benigne (adenosi, alterazioni fibrocistiche) High-risk lesions (ADH, LCIS, FEA) Fibrosi e granulazione (reazione desmoplastica, liponecrosi)

29 Stadiazione del DCIS TAKE HOME POINTS ELEVATA SENSIBILITA NELL INDIVIDUAZIONE DI LOCALIZZAZIONE DI MALATTIA (M. RESIDUA, MULTICENTRICITA ) ELEVATA SENSIBILITA NELL INDIVIDUAZIONE DI COMPONENTE INTRADUTTALE ESTESA MODERATA CORRELAZIONE RM- PATOLOGIA CON POSSIBILITA DI SOVRASTADIAZIONE IN PARTICOLARI PATTERN DI CRESCITA (DISOMOGENEA, SPARSA) La elevata sensibilità della RM può migliorare la stadiazione prechirurgica Al contrario, l individuazione l di enhancement più esteso può portare ad interventi non necessari La corretta gestione preoperatoria presuppone la possibilità di caratterizzare lesioni sospette (Biopsia RM-guidata) guidata) Attualmente non esiste evidenza che l uso della RM migliori l outcome l dei pazienti nei DCIS (i.e. riduzione del tasso di recidiva) Schouten van der Velden. Magnetic resonance imaging of ductal carcinoma in situ: what is its clinical application? A review. The Am J Surg 2009

30 Quale impatto clinico ha l utilizzo l della RM nei DCIS? La RM 54 pazienti è uno strumento con DCIS sensibile predominante per la diagnosi (>50%) dei DCIS. Qualsiasi La RM ha reperto modificato sospetto la gestione dovrebbe nel essere 26%, sottoposto determinando a biopsia una prima terapia della più pianificazione appropriata chirurgica. nel 15% Sensibilità 86%, VPP 84% BIOPSIA RM GUIDATA?? Chung et al. The impact of MRI on the treatment of DCIS. Am Surg 2005

31 Neoplasia Lobulare Lobular neoplasia of the breast represents a group of related malignancies with clinical implications ranging from risk lesions [atypical lobular hyperplasia and lobular carcinoma in situ (LCIS)] through to aggressive invasive lesions, notably invasive pleomorphic lobular carcinoma

32 Atypical Lobular Hyperplasia Lobular Carcinoma in Situ Classic-type Lobular Carcinoma in Situ Pleomorphic Lobular Carcinoma Classic-type Lobular Carcinoma Variants Lobular Carcinoma Pleomorphic Hanby AM, Hughes TA. Histopathology 2008

33 Patologia lobulare e Terminal Duct Lobular Unit (TDLU) Le differenze morfologiche che caratterizzano i diversi tipi di tumore mammario sono espressione di diversi profili molecolari Hanby AM. Br J Cancer 2005 Tabàr r 1998 Modified Welling Jensen model of cancer evolution, from Lee S, Mohsin SK, et al. Breast Cancer Res 2006

34 Il Fenotipo Lobulare Nuclei (Tipo Classico) Lieve ingrandimento Rotondi, monomorfi Nucleolo assente/piccolo minima ipercromasia Citoplasma Variabile, talvolta prominente Pallidi, uniformi, eosinofili, talvolta apocrine-like Spesso lumi intracitoplasmatici Pattern di crescita discoesivo Perdita Cellule a distribuzione espressione uniforme, equidistanti +/- di estensione E-CaderinaE pagetoide ai dotti Variabile coinvolgimento del lobulo Variabile distensione delle TDLU +/- distorsione lobulare

35 Neoplasia Lobulare Classificazione ALH LCIS LIN 1 Distension and filling of more than 50% of acinar spaces (Page DL et al. Cancer 1985) LIN 2 Bratthauer GL, Tavassoli FA. Virchows Arch 2002 LIN 3

36 La Neoplasia Lobulare Prospettiva Storica 1919 Ewing pubblica la prima microfotografia del LCIS 1932 Broders descrive l adenocarcinoma l in situ della mammella 1941 Foote e Stewart forniscono la prima descrizione formale di a a rare form of mammary carcinoma e del fenotipo lobulare 1952 LCIS associato a carcinoma invasivo (case report) 1978 Haagensen pubblica 211 casi di Neoplasia Lobulare 1978 Rosen pubblica 99 casi di LN trattati con semplice escissione

37 La Neoplasia Lobulare Caratteristiche cliniche Incidenza di malattia: 0,8-3,6/ Carolin et al, The Breast Journal ,1% di tutte le biopsie e 5,7% di tutti i tumori mammari Frikberg, The Breast Journal 1999 Età media di insorgenza 45 anni (circa 10 anni prima del DCIS) Prevalente in epoca pre-menopausale (90%), ma in aumento nelle donne in menopausa (HRT?) La LN è una lesione frequentemente multicentrica e bilaterale 50 campioni di mastectomie per LCIS Localizzazioni in più quadranti nel 48% (24/50) Rosen et al. Ann Surg casi di LCIS, 82 sottoposti a sampling controlaterale Localizzazioni bilaterali nel 50% (41/82) Beute et al. Am J Roentgenol 1991

38 Prognosi della Neoplasia Lobulare Studio FU medio Ipsilaterale Controlaterale Page, 1991 Haagensen, 1981 Rosen, 1978 Wheeler, anni 15% (6/39) 10% (4/39) Rischio a 20 anni dalla diagnosi di LN del 10-20%, con un rischio annuo del 0.5-1% (WHO 2003) 14.7 anni 11% (27/257) 10% (27/258) 24 anni 22% (18/83) 20% (17/83) 15.7 anni 4% (1/25) 15% (5/34) Anderson, anni 20% (9/46) 17% (9/52) Complessivamente un tasso di sviluppo di carcinoma invasivo del 18% (fino al 37%) su un intervallo medio di FU fino a 24 anni (intervallo massimo di 47 anni) (Frikberg, The Breast Journal 1999)

39 La Neoplasia Lobulare Quale significato biologico? MASTECTOMIA Foote e Stewart 1941: TOTALE (Foote LCIS e Stewart lesione 1941) maligna, possibile precursore di lesioni invasive a fenotipo lobulare, con significato simile al DCIS rispetto al MASTECTOMIA BILATERALE carcinoma duttale invasivo (Foote FW et al. Am J Surg Pathol 1941) (Barnes 1959) MASTECTOMIA Hagensen 1978: TOTALE E Lobular SAMPLING Neoplasia CONTROLATERALE non lesione maligna in situ ma predittore (Newman di rischio 1963) bilaterale di sviluppare lesioni invasive sia lobulari i che duttali (Haagensen CD et al. Cancer 1978) CHIRURGIA CONSERVATIVA (Haagensen 1978) Page 2003: comportamento intermedio tra fattore di rischio e TERAPIA precursore MEDICA non obbligato, l incidenza l di lesioni invasive è 3 E volte SORVEGLIANZA più frequente nella RADIOLOGICA mammella in cui è stata escisso il LCIS (Page DL et al. Lancet 2003)

40 Precursore o fattore di rischio? FATTORE DI RISCHIO PRECURSORE NON OBBLIGATO PRECURSORE Rischio bilaterale (> ipsilaterale) Alterazioni molecolari variabili Bassa mortalità al FU Frequente associazioni a DIN Associazione patologica a ILC Alterazioni molecolari simili Raramente associato a DIN o IDC Fisher et al. Cancer 2003, Bratthauer et al. Virchows Arch 2002, Hwang et al. Cancer 2004

41 La Neoplasia Lobulare Caratteristiche radio-patologiche Entità Reperto bioptico accidentale il reperto mammografico è patologica rara ( % delle CNB) determinato da altre lesioni patologiche concomitanti (Georgian-Smith D et al. AJR 2001, Sonnefeld MR et al. Radiology 1991) Spesso associata ad altre alterazioni benigne o ad alto rischio: atrofia lobulare, FCC, UDH, ADH, adenosi sclerosante, LCIS Pleomorfo papillomi, fibroadenomi, si radial può esprimere scar, sferulosi collagenica, ecc. mammograficamente con microcalcificazioni sospette o secondarie maligne: : DCIS, a necrosi lesioni centrale invasive nei duttali lobuli o coinvolti, lobulari con morfologia indistinguibile da quelle classicamente presenti nel DCIS (comedonecrosi) (Georgian-Smith D et al. AJR 2001, Sapino A, Frigerio A et al. Virchows Arch 2000)

42 Lesione mista: LCIS con aree di DCIS low- grade positive alla E-E caderina Stein FL et al. AJR 2005

43 Aspetti RM della Neoplasia Lobulare In one study correlating MR enhancement features with histopathology, Very little LCIS is data listed are among available benign findings that showed no or very little enhancement at MRI concerning the diagnosis of lobular carcinoma in situ (LCIS) at MRI (Nunes LW et al. Radiographics 1999) However, a description of morphological enhancement features corresponding to LCIS is not provided in this study Kinkel K, Hylton NM. JMRI 2001

44 Aspetti RM della Neoplasia Lobulare LCIS may involve ducts, which can result in a pattern of ductal enhancement Reperaggio RM-guidato ed escissione chirurgica di: 427 lesioni non palpabili occulte alla mammografia 150/427 (35%) costituite da aree di non-mass enhancement 88/150 (59%) aree di enhancement a morfologia duttale Liberman et al. AJR 2003

45 Paziente BRCA1-mut con Neoplasia Lobulare

46 Un caso di Carcinoma Lobulare associato a Neoplasia Lobulare estesa

47 Formazione Si esegue escissione nodulare chirurgica con caratteristiche del nodulo ecografiche sospette (E4) inviata presso il nostro centro per la esecuzione di agoaspirato

48 35 mm 1 4 Sequenza Dinamica Post-contrasto

49 Si esegue mastectomia sottocutanea Aree di enhancement circostanti lesioni nodulari maligne possono essere determinate da malattia invasiva estesa o componente in situ, talvolta da LCIS (Van Goethem et al. Eur Radiol 2004)

50 +

51 Stadiazione loco-regionale Upgrade a ILC Escissione chirurgica Non Upgrade Follow-up

52 Gestione della LN diagnosticata con biopsia percutanea La diagnosi di LCIS, ALH o LN alla CNB ( % delle Vari biopsie) fattori comporta sono stati tassi variamente di sottostima associati complessivamente ad un tasso non di sottostima compatibili più con elevato la gestione conservativa mediante follow-up - Presenza In una di valutazione una massa (Brem combinata RF et al. AJR di 2008, numerosi Hwang H et studi, al. Mod Pathol. 30/ ) -(19%) Microcalcificazioni casi riportati residue di LCIS, (Berg ALH WA et al. e Radiology LN hanno 2001) comportato un -upgrade Discordanza lesion radio-patologica (DCIS o carcinoma (Liberman L Radiol infiltrante) Clin North Am alla 2000) chirurgia - (Cohen Lesioni MA et ad al. alto Radiology rischio 2004) concomitanti (Liberman L Radiol Clin North Am 2000) - Categoria BI-RADS più elevata (Brem RF et al. AJR 2008) - Core In uno biopsy studio vs VAB su 1819 (Brem RF SVAB, et al. AJR sono 2008) stati diagnosticati 27 casi -(1.5%) Numero di di ALH frustoli o LCIS bioptici puro. (Brem Il RF tasso et al. AJR di 2008) sottostima è stato del 19% (5/27) (Mahoney MC et al. AJR 2006)

53 3920 CNB eseguite nel periodo di studio ( ) 275/3920 (7%) lesioni borderline (B3) 79 lesioni sottoposte a RM (40 pre-cnb, 39 post-cnb) VP Negativo: 98.2% 0% FN 18 LN (13 microcalcificazioni, 5 noduli) 7/18 (38.9%) sospetti alla RM 6/18 (33.3%) lesioni maligne (3 ILC, 3 DCIS)

54 DCIS IDC DCIS Strigel et al. AJR 2010 Diagnosi LN: 20/26 escissioni chirurgiche, 3 upgrades

55 Follow-up

56 378 pazienti, 126 ALH, 252 LCIS 182/378 pazienti (47 ALH, 135 LCIS) sono state sottoposte ad almeno una RM di screening nel periodo di studio ( ) 478 RM eseguite 378 Pazienti MR+ (182/378) MR- (196/378) Biopsie/pazienti 25% (46/182) 11% (21/196) Biopsie positive 13% (6/46) 36% (8/22) Detection Rate for LCIS 4% Follow-up

57 Neoplasia Lobulare TAKE HOME POINTS Costituisce un fattore di rischio bilaterale per carcinoma della mammella e un possibile precursore del carcinoma lobulare, specialmente la variante pleomorfa E spesso un reperto patologico più che radiologico, ad eccezione della variante pleomorfa La risonanza potrebbe avere un ruolo nella selezione delle pazienti da sottoporre ad escissione chirurgica Non è tuttora possibile raccomandare l uso l routinario della RM nello screening delle pazienti

58 GRAZIE PER L ATTENZIONEL