LE FORME IN SITU E BORDERLINE IN SENOLOGIA

Transcript

1 LE FORME IN SITU E BORDERLINE IN SENOLOGIA Fabio Falcini L. Bedei*, P. Sanna*, R. Vattiato^, E.Rinaldi^, F. Foca^, O. Giuliani^ -Referente per le attività integrate di ricerca clinica e assistenziale dell IRST - Direttore U.O. Prevenzione Oncologica AUSL Forli - Responsabile U.O. Prevenzione Oncologica AUSL Ravenna - Direttore U.O. Registro Tumori della Romagna- IRST *U.O Prevenzione Oncologica AUSL Forli ^ Registro Tumori della Romagna

2 La crescente diffusione dei programmi di screening mammografico e la disponibilità di nuove strumentazioni diagnostiche (VABB: vacuum-assisted breast biopsy) hanno determinato un maggior riscontro di lesioni in situ subcliniche e di lesioni borderline, sempre più spesso reperto incidentale nel corso di agobiopsia percutanea Virnig BA, 2010

3 Incidenza del tumore della mammella Tassi standardizzati (per donne) Registro di Patologia RER anni Invasivo In situ , , ,4 11,0 132,9 136,6 12,0 15,0 131,5 131,8 130,9 127,3 129,8 126,9 125,9 22,0 20,6 21,9 22,9 23,6 16,9 17,1 30,0 20, , ,0 Popolazione standard europea 3

4 Incidenza del tumore in situ della mammella Tassi standardizzati (per donne) osservati e 30 stimati con analisi Joinpoint Registro di Patologia RER anni APC = 7,8* In situ Trend In situ Popolazione standard europea Analisi Joinpoint per l individuazione di anni in cui c è variazione di tendenza (JP) e calcolo dell APC (Variazione percentuale 4 annua)

5 Le forme in situ e borderline in senologia: IMAGING Mammografia: 80-90% microcalcificazioni 10-20% assenza di calcificazioni Nel 16% dei casi si tratta di lesioni occulte alla mammografia, di cui oltre il 60% sintomatiche - massa palpabile - secrezione ematica

6 Morfologia calcificazioni: lineari, ramificate, o a stampo Amorfe o pulverulente Pleomorfe o a pietra triturata

7 Incidenza del tumore in situ della mammella Tassi standardizzati per abitanti DCIS ,6 12,3 14,3 16,3 2,0 1,5 2,3 2,1 LOBULARE DUTTALE ALTRO 20,0 19,2 Popolazione standard: ER98 Da archivio RTP RER 16,1 3,4 3,2 2,9 20,6 23,5 4,7 4,0 Registro di Patologia RER anni Aumento di incidenza del 560% dal 1975 al 2004 (Ries LAG et al, 2007) Attuale difficoltà ad individuare le donne con DCIS che svilupperanno carcinoma invasivo nel corso della loro vita

8 LESIONI In SITU Carcinoma lobulare in situ, classico (LIN2) Carcinoma lobulare in situ, alto grado/pleomorfo (LIN3) Carcinoma duttale in situ, cribriforme o micropapillare (DIN1c) Carcinoma duttale in situ, crib. /micropap. Con necrosi o atipie (DIN2) Carcinoma duttale in situ, anaplastico DCIS, + / - necrosi (DIN 3)

9 Il potenziale per la progressione a carcinoma INVASIVO, con le implicazioni cliniche correlate, varia in maniera considerevole da un entità all altra CARCINOMA DUTTALE IN SITU Proliferazione di cellule che hanno subito una trasformazione neoplastica ma restano confinate entro la membrana basale, senza evidenza di invasione alla colorazione con ematossilina-eosina, e con potenziale metastatico praticamente assente PRECURSORE del CARCINOMA INVASIVO NON OBBLIGATO

10 DCIS progredisce sempre a DCI? Dati raccolti da studi relativi a diagnosi di DCIS non riconosciute, definite erroneamente benigne e pertanto affrontate con la semplice biopsia, suggeriscono che la progressione da DCIS a IDC si possa realizzare in una percentuale di casi compresa tra il 14 e il 53%, in un periodo di circa 10 anni. (Erbas B et al, 2005)

12 Obiettivo principale: definire il trattamento più adeguato ad ottenere il numero inferiore possibile di recidive locali

13 Eterogeneità delle pazienti Fattori di rischio Eterogeneità della patologia Comedocarcinoma - alta velocità proliferativa - ER- PgR- - anomalie cromosomiche Iperespressione c-erbb2 Mutazione p53 ER- Margine di resezioni positivi Grandi dimensioni Recidiva locale più frequente Nel 50% dei casi: INVASIVA!

14 American College of Surgeons American College of Radiology College of American Pathologists hanno definito linee guida di trattamento del DCIS (2007) MASTECTOMIA forme multicentriche con calcificazioni diffuse senza la possibilità di ottenere margini di resezione negativi CHIRURGIA CONSERVATIVA + RADIOTERAPIA DCIS localizzati, escissi con margini di resezione negativi Benchè il significato del boost non sia stato formalmente testato nelle pazienti con DCIS, è generalmente raccomandato, in particolare nelle pazienti giovani Viene riconosciuto il basso rischio di recidiva locale dopo ampia escissione chirurgica di DCIS di basso grado, ma si ritiene non nota la dimensione massima di DCIS per cui la RT potrebbe essere evitata con sicurezza: si tratta di casi da valutare individualmente, considerando fattori di rischio e di protezione

15 Il trattamento radiante parziale accelerato per 5 giorni è attualmente allo studio come alternativa alla radioterapia tradizionale I risultati dei trials clinici randomizzati sono attesi con impazienza

16 Esiste un ruolo per la terapia endocrina adiuvante in DCIS (80% ER+)? Vantaggi: riduzione delle recidive locali dopo CH conservativa prevenzione di un tumore mammario controlaterale NSABP B24 Tamoxifen ha ridotto il rischio di recidiva invasiva omolaterale del 44% e controlaterale del 52%. In DCIS ER+ ha ridotto il rischio di carcinoma mammario del 59% (p=0.0002), mentre nelle pazienti con tumori ER- non è stato evidenziato alcun vantaggio UK/ANZ Tamoxifen non riduce l incidenza di eventi invasivi omolaterali e controlaterali (follow up mediano di 52.6 mesi) benchè sia osservata una riduzione dell incidenza di forme in situ omolaterali (in NSABP B-24 era più alta la proporzione di donne di età inferiore ai 50 anni (34% vs 10%), età in cui si ottiene una maggior riduzione del rischio) NSABP B-35 e IBIS-II stanno valutando il ruolo di anastrazolo

17 E per le forme NON-ormono responsive? Il rischio di recidiva è aumentato in DCIS ER negativi, alto grado, HER-2/neu positivi si potrebbe selezionare una popolazione di pazienti ideali per la sperimentazione di agenti non-endocrini: COX-2 inibitori, retinoidi, inibitori delle tirosin-kinasi, trastuzumab e inibitori dei recettori per EGF - Trial randomizzato con Trastuzumab in DCIS con HER-2/neu iperespresso - Trial con un vaccino a cellule dendritiche in fase neoadiuvante per DCIS con alti livelli di linfociti T CD4 e CD8 anti-her-2/neu

18 Distribuzione dei tumori in situ per tipo di trattamento chirurgico e gruppo morfologico DUTTALI Registro di Patologia RER anni LOBULARI 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 2,6 0,0 0,4 1,2 0,3 1,4 0,7 1,5 3,5 2,7 20,0 21,1 19,6 19,3 20,2 17,5 23,3 16,5 16,5 19,5 65,8 66,5 70,2 65,5 65,5 66,2 71,8 65,4 72,7 69,0 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 0,0 2,6 0,0 3,4 0,0 2,2 2,4 0,0 0,0 3,1 0,0 2,8 0,0 6,9 13,0 12,2 10,8 16,1 15,5 23,1 52,2 56,1 52,3 46,5 55,4 59,0 89,7 13,4 1,0 16,5 39,2 6,8 6,7 1,1 3,3 0,0 10,2 45,0 51,1 30% 30% 20% 10% 0% 11,6 12,4 9,4 13,7 13,7 14,4 10,3 9,9 6,4 8, % 10% 0% 45,0 32,6 29,3 32,3 35,2 28,6 29,9 30,7 15,4 0, Tumorectomia Quadrantectomia Mastectomia Istologia NAS Missing NE Tumorectomia Quadrantectomia Mastectomia Istologia NAS Missing NE

19 % di multifocali/multicentrici trattati con mastectomia In situ Anno Incidenza DUTTALI LOBULARI N % N % ,2 3 33, ,4 1 33, ,2 2 50, ,9 4 44, ,8 4 15, ,1 7 21, ,0 7 24, ,1 9 20, ,5 4 9, ,7 1 7,7 Registro di Patologia RER anni

20 Distribuzione dei tumori in situ con linfonodo sentinella eseguito per gruppo morfologico DUTTALI LOBULARI 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 55,5 74,6 70,1 89,5 88,4 87,5 82,9 43,8 0,5 3,7 5,7 10,6 23,1 29,6 10,0 7,9 6,8 6,5 2,3 0,3 0,7 39,1 43,6 39,8 44,9 55,7 59,1 16,0 0,7 1,1 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 97,4 2,6 86,2 3,4 10,3 93,5 2,2 4,3 87,8 86,2 85,9 87,5 2,4 7,7 9,8 12,7 12,5 6,2 1,4 67,0 15,5 17,5 83,0 78,3 17,0 20,0 1, Ignoto Eseguito Non eseguito Ignoto Eseguito Non eseguito Registro di Patologia RER anni

21 Da qui nasce l importanza dei Registri Tumori di poter registrare della stessa donna sia la lesione in situ sia la lesione infiltrante e studiare la storia naturale della neoplasia!!!!!!!

22 Registro regionale di patologia dei tumori invasivi e in situ della mammella * PRIMI TUMORI INVASIVI ( DUTTALI, LOBULARI, 114 SARCOMI) Nuova neoplasia Omolaterale Lato missing Controlaterale Duttale 4 Sarcomi Lobulare Duttale Lobulare Duttale 1 Sarcoma Lobulare 59 infiltranti 11 in situ 7 infiltranti 1 in situ 4 infiltranti 2 infiltranti 1 in situ 723 infiltranti 164 in situ 127 infiltranti 43 in situ *Piacenza concorre per il periodo e Bologna per il periodo

23 Registro regionale di patologia dei tumori invasivi e in situ della mammella * PRIMI TUMORI IN SITU (3.450 DUTTALI, 518 LOBULARI) Nuova neoplasia Omolaterale Lato missing Controlaterale Duttale Lobulare Duttale Duttale Lobulare 50 infiltranti 8 in situ 5 infiltranti 2 in situ 2 infiltranti 74 infiltranti 44 in situ 13 infiltranti 25 in situ *Piacenza concorre per il periodo e Bologna per il periodo

24 LESIONI BORDERLINE ad incerto potenziale di malignità Iperplasia lobulare atipica (LIN1) Atipia epiteliale piatta (DIN1a) Iperplasia duttale atipica (DIN1b o ADH) Lesioni papillari Lesioni radicali sclerosanti Lesioni filloidi

25 Lesioni biologicamente e clinicamente eterogenee con il potenziale di progredire a carcinoma mammario invasivo

26 IPERPLASIA DUTTALE ATIPICA Presenta aspetti citologici e strutturali sovrapponibili a quelli del DCIS non-comedonico da cui si differenzia in termini quantitativi E una diagnosi rara, di riscontro nel 4% circa dei casi di biopsie La successiva escissione chirurgica rivela DCIS o DCI nel 12-62% dei casi se la biopsia era stata eseguita usando un dispositivo vacuum-assistito, la sottostadiazione si verifica meno frequentemente, da 0 a 38% dei casi Al momento tuttavia si raccomanda di far seguire la resezione chirurgica a diagnosi di ADH nel corso di biopsia

27 Iperplasia epiteliale piatta (FEA; DIN 1A) Termine introdotto recentemente: proliferazione di cellule monomorfe, lievemente atipiche, all interno del compartimento lobulare, disposte su uno o più strati Microcalcificazioni amorfe o pleomorfe fini Eusebi V et al, EORTC 10853, N pz Studio retrospettivo prospettico Trattamento biopsia diagnostica escissione o escissione + RT Follow-up 19.2 anni 5.4 anni recidive loc 1 (4%) 0 con ca invasivo 0 0 I pochi dati clinici sull outcome di tali lesioni suggeriscono che il loro rischio di recidiva locale o progressione a carcinoma è abbastanza limitato, tuttavia sono necessarie ulteriori ricerche per meglio definirne la gestione ottimale

28 NEOPLASIA INTRALOBULARE (LIN) Proliferazione cellulare originata dalle unità duttulo-lobulari terminali, con o senza interessamento pagetoide dei dotti terminali In passato più frequente in età anni, oggi è in aumento il suo riscontro in epoca post-menopausale (Li CI et al, 2005) La diagnosi è spesso incidentale Multifocale e bilaterale Indicatore di RISCHIO per lo sviluppo di neoplasia invasiva piuttosto che un suo diretto precursore

29 MANAGEMENT di LIN Deve prendere in considerazione l esistenza di altri eventuali fattori di rischio Se la diagnosi è avvenuta tramite agobiopsia, è consigliabile biopsia escissionale per escludere la coesistenza di DCIS o DCI Se la diagnosi è ottenuta nel corso di escissione chirurgica, non è necessario che i margini di resezione siano negativi, né esiste alcun dato a conferma di un possibile ruolo della RT adiuvante La diagnosi di solo LIN (in assenza di DCIS o DCI) può essere gestita con semplice sorveglianza clinico-strumentale ogni 6 mesi

30 LESIONI PAPILLARI Presentano un ampio spettro istologico che spazia dal papilloma benigno al carcinoma papillare ( DCIS / DCI ) Papilloma, Atypical papilloma, Papillomatosis, Papillary hyperplasia without atypia, Papillary carcinoma, encysted, Papillary carcinoma, invasive, Micropapillary hyperplasia with atypia (ADH), Micropapillary ductal carcinoma in situ (DCIS), Micropapillary invasive carcinoma Insorgono in dotti di grosso e di piccolo calibro 90% solitari insorti nei dotti galattofori principali 80% secrezione siero-ematica

31 LESIONI PAPILLARI Mx Opacità rotondeggianti od ovalari nel cui contesto si possono riscontrare microcalcificationi qualora il nucleo fibroso diventa vecchio e calcifica. Altre volte si rilevano come cluster di calcificazioni. US Masse ipoecogene rotondeggianti con margini regolari, aree intracistiche o in dotti ectasici. I papillomi multipli non possono essere Visualizzati se non è presente un ectasia duttale multipla

32 Galattografia Consente di evidenziare lesioni vicino al sistema areola-capezzolo nelle pz con secrezione ematica. Possono apparire come difetto di riempimento del dotto o si ha una brusca interuzione alla progressione del mdc. La papillomatosi può apparire come multipli difetti di riempimento irregolari. LESIONI PAPILLARI Core Biopsy si riscontra: papilloma senza atipie con imaging concordante è sufficiente follow up papilloma con iperplasia atipica esiste un rischio significativo di Ca per cui è consigliabile l escissione chirurgica.

33 RADIAL SCAR Lesione scleroelastosica, cicatrice raggiata, epiteliosi infiltrante, proliferazione papillare sclerosante, lesione sclerosante non-incapsulata, adenosi sclerosante con pseudoinfiltrazione Lesione iperplastica raggiata, epiteliale e stromale caratterizzata da adenosi ed epiteliosi disposte a corona attorno ad un centro scleroelastosico. Rilevabile mammograficamente come addensamento raggiato, con nucleo radiotrasparente

34 RADIAL SCAR La percentuale di radial scar è del per 1,000 Mx da screening e 1.7% 14% dei prelievi autoptici. Nei dotti e nei lobuli si possono sviluppare neoplasie lobulari, intraduttali, o invasive. Radial scars può essere associato con ADH e carcinoma nel 31-50% dei casi. Adler et al Radial sclerosing lesion of the breast: mammograohic features. Radiology 1990 Mokbel K et al Radial scar and carcinoma of the breast: Microscopic findings in 32 cases. Breast 1999;8: Sewell CW et al Pathology of benign and malignant breast disorders Radiol Clin Nirth Am 1995 Frouge C et al Mammographic lesions suggestive of radial scars: Microscopic findings in 40 cases. Radiology 1995.

35 RADIAL SCAR Sebbene il trattamento di queste lesioni è ancora dibattuto, tradizionalmente si consiglia l escissione chirurgica rispetto alla core biopsy, in quanto esiste il rischio di mancare l eventuale neoplasia. Se la core biopsy viene eseguita con aghi di ampio calibro (10 o 11 G) dotati di sistema di aspirazione (VAB) si può campionare un ampia area della lesione Esistono dati della letteratura che supportano il follow-up Mx per RS che risultano benigni alla VAB 11G. Doyle EM et al Radial scars/complex sclerosing lesions and malignancy in a screening programme: Incidence and histological features revisited. Histopathology 2007 Becker l. et al Management of radial scars found at percutaneous breast biopsy. Can Assoc Radiol J Manfrin E et al Risk of neoplastic transformation in asymptomatic radial scar: Analysis of 117 cases. Breast Cancer Res Treat 2008

36 Quale sarebbe lo sforzo che ogni Registro deve compiere per raccogliere i casi di queste patologie? Dati AUSL Forlì Casi con lesioni borderline Casi con lesioni in situ * * Work in progress

37 Numero lesioni Lesioni benigne TREND (Dati RER SQTM) l.benigne 37

38 Lesioni benigne ANNO 2008 (Dati RER SQTM) Distribuzione lesioni benigne per trattamento chirurgico Intervento Lesioni benigne % Biopsia escis./tumorectomia 66 61,7 Quadrantectomia 33 30,8 Resezione ampia 4 3,7 Altro 4 3,7 Totale RER ,0 38

39 Lesioni benigne ANNO 2008 (Dati RER SQTM) Distribuzione lesioni benigne per gruppo morfologico Gruppo morfologico Lesioni benigne % Iperplasia duttale atipica 19 17,8 Metaplasia apocrina atipica 1 0,9 Adenosi sclerosante 9 8,4 Radial scar 1 0,9 Tessuto normale 1 0,9 Fibroadenoma 17 15,9 Cisti 2 1,9 Mastopatia fibrocistica 4 3,7 Tumore filloide ben. 2 1,9 Papilloma/papillomatosi 26 24,3 Altro 24 22,4 epiteliosi 1 0,9 mastite periduttale 1 0,9 ectasia duttale 1 0,9 adenoma duttale 1 0,9 adenoma apocrino 1 0,9 non specificato 19 17,8 Ignoto 1 0,9 Totale RER ,0 20; 18,7% 10; 9,3% 39

40 Lesioni borderline e forme in situ necessitano di più Discussione multidisciplinare e consenso informato Decisione clinico/terapeutica

41 MX: Limite della diagnostica Spesso sottostima l estensione patologica di DCIS e il numero di foci tumorali nel caso di malattia multifocale caratterizzata da crescita intraduttale discontinua Le lesioni di alto grado tendono ad avere un estensione continua, con distanze tra i foci tumorali inferiori ai 5 mm, ma più del 50% delle lesioni di grado basso e intermedio sono multifocali, con distanze tra i foci fino a 1 cm.

42 RISONANZA MAGNETICA Ha alta sensibilità ma bassa specificità per la diagnosi di DCIS La sensibilità della RM per DCI è del % mentre per DCIS è dell 88-92% E molto più sensibile della MX in - diagnosi di malattia residua (97% vs 87%) - carcinoma infiltrante occulto (86% vs 14%) - lesioni multicentriche (94% vs 38%)

43 Tomosintesi della mammella a b a. Mx digitale massa nel QSE non chiaramente visibile perché circondata da tessuto ghiandolare b. La tomosintesi rileva formazione nodulare a contorni regolari e margini netti a. Mx digitale mostra massa a contorni irregolari con calcificazioni b. La tomosintesi evidenzia anche una distorsione strutturale nell area in cui sono evidenti le calcificazioni a b

44 MAMMOGRAFIA ad EMISSIONE di POSITRONI Recentemente la Food and Drug Administration ha approvato la PEM Flex ad alta risoluzione (1.5-2 mm), ottimizzata per immagini mammarie Studi preliminari con (18) FDG-PEM hanno mostrato un 90% di sensibilità, con l individuazione di 10/11 casi di DCIS e 33/37 DCI (5/8 <1cm) Tafra L, 2007

45 Malattia multifocale confermata all esame istologico e meglio visualizzata rispetto a RM e MX Tafra L, 2007

46 TOMOGRAFIA OTTICA A LUCE COERENTE E una tecnologia di imaging ad alta risoluzione, analoga all ecografia in due dimensioni, con la differenza che rileva la riflessione della luce a bassa coerenza anzichè del suono E interessante la possibilità di visualizzare le microstrutture in situ, per differenziare DCIS da DCI proliferazione delle cellule epiteliali maligne confinata a dotti e lobuli mammari in assenza di invasione della membrana basale Con risoluzione di immagine inferiore a 1 micron, OCT può essere considerata una biopsia ottica che cattura le immagini della morfologia architetturale con una capacità di risoluzione simile a quella offerta dall esame patologico standard

47 Hsiung PL et al, 2007 DCIS Le microcalcificazioni all interno dei lobuli appaiono sparse e con cono d ombra

48 Hsiung PL et al, 2007 Dotto galattoforo normale

49 La difficoltà principale nasce dalla non completa conoscenza della storia biologica e clinica del DCIS, delle lesioni borderline e della natura precisa della relazione esistente tra loro e l evoluzione infiltrativa comprenderle è una sfida attuale e proiettata nel futuro

50 QUALI LESIONI??. per questi tumori è necessario provvedere a registrare comunque tutte le lesioni (in situ e invasive), indipendentemente dalla lateralità e dalla scansione temporale (omettendo evidentemente dalle analisi canoniche dell incidenza i casi che non rientrano nelle regole internazionali) ogni qualvolta una lesione non sia qualificabile come recidiva di un precedente caso, documentandone altresì la focalità e conservando la documentazione.. Manuale di Tecniche di Registrazione dei Tumori A cura di Stefano Ferretti, Adriano Giacomin e Gruppo di lavoro AIRTUM

51 51