Il radiofarmacista nella terapia radiometabolica L. Garaboldi

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1 Corso residenziale di aggiornamento a cura della sezione regionale SIFO Liguria RADIOFARMACISTA E MEDICO NUCLEARE: UN ESEMPIO DI SINERGISMO IN SANITÀ Il radiofarmacista nella terapia radiometabolica L. Garaboldi Genova, 14 Giugno 2013

2 QUALI PARTICELLE USARE? Penetration of Particulate and Electromagnetic Radiation Epidermis Dermis Subcutaneous tissue Alpha particles Beta particles Gamma rays 1 mm

3 Quali radionuclidi Radionuclide T 1/2 Decay (MeV) R max 32 P 14.3 d β (1.71) 8.7 mm 67 Cu 2.58 d β (0.54), γ(0.185) 1.8 mm 89 Sr 50.5 d β (1.49) 8.0 mm 90 Y 2.67 d β (2.28) 12.0 mm 105 Rh 1.48 d β (0.57), γ(0.320) 1.9 mm 109 Pd 13.6 h β (1.00) 4.6 mm 111 Ag 7.47 d β (1.05 ), γ(0.340) 4.8 mm 125 I 60.0 d Auger, γ(0.027) 10 nm 131 I 8.04 d β (0.60 ), γ(0.364) 2.0 mm 153 Sm 1.95 d β (0.80 ), γ(0.103) 3.0 mm 169 Er 9.50 d β (0.34 ) 1.0 mm 177 Lu 6.67 d β (0.50 ), γ(0.208) 1.5 mm 186 Re 3.77 d β (1.08 ), γ(0.131) 5.0 mm 188 Re h β (2.13 ), γ(0.155) 11.0 mm 198 Au 2.70 d β (0.97 ), γ(0.411) 4.4 mm 211 At 7.20 h α (6.80 ) 65 μm 213 Bi 1.00 h α (7.80 ), γ(0.720) 70 μm

4 Panoramica Radiofarmaci per terapia oggi 131 I TERAPIA CON 131 I DELLE MALATTIE TIROIDEE BENIGNE TERAPIA CON 131 I DEL CARCINOMA DIFFERENZIATO DELLA TIROIDE TERAPIA CON 131 I-MIBG - Neuroblastoma stadio III e IV - Feocromocitoma inoperabile e/o metastatico - Paraganglioma inoperabile e/o metastatico - Tumore carcinoide inoperabile e/o metastatico - Carcinoma midollare tiroideo recidivato o metastatico

5 Panoramica Radiofarmaci per terapia oggi Metastasi ossee 153 Sm Quadramet QUADRAMET e` un complesso di samario radioattivo e di un chelante tetrafosfonato, l`acido etilendiaminatetrametilenfosfonico (EDTMP) Indicato per l attenuazione del dolore osseo nei pazienti con metastasi scheletriche osteoblastiche multiple dolorose che captano, alla scintigrafia ossea, i bifosfonati marcati con(99mtc) 89 Sr Metastron Soluzione di Cloruro di 89 Sr, indicato come adiuvante o in alternativa alla radioterapia con sorgente esterna nella terapia del dolore da metastasi ossee secondarie a carcinoma prostatico.

6 Panoramica Radiofarmaci per terapia oggi Metastasi ossee 223 Ra Alpharadin Studio multicentrico, prospettico per l utilizzo di 223 RaCl 2 in pazienti affetti da tumore della prostata ormone resistenti con metastasi ossee

7 Panoramica Radiofarmaci per terapia oggi Radiosinoviortesi 90 Y con Citrato e Silicato colloidali 186 Re con Sulfuro colloidale 169 Er con Citrato colloidale Utilizzati nel trattamento di particolari patologie come, ad esempio, l Artrite reumatoide

8 Panoramica Radiofarmaci per terapia oggi Radioembolizzazione Sirtex 90 Y Le microsfere SIR-Spheres sono costituite da resine polimeriche biocompatibili con un diametro medio di 32.5 μm (20-60 μm) marcate con ittrio-90 (penetrazione nel tessuto di 2.5 mm). 90 Y Theraphere Microsfere su supporto di vetro marcate con ittrio-90 con un diametro tra 20 e 30 μm

9 Panoramica Radiofarmaci per terapia oggi 90 Y Zevalin Si utilizza per il Linfoma non Hodgkin: in AIC (follicolare) in sperimantazione (Alte dosi, altri tipi di linfoma)

10 Panoramica Radiofarmaci per terapia oggi Peptide Receptor Radionuclide Therapy PRRT 90 Y 177 Lu a Espressione diffusa e omogenea dei recettori peptidici sulle membrane cellulari (ad esempio quelli della Somatostatina, SSR, per i tumori neuroendocrini) I peptidi radiomarcati (es. i derivati della Somatostatina, SS, come l Octreotide) sono uno strumento innovativo e meno tossico per il controllo tumorale La radioattività è mirata specificamente alle cellule bersaglio tumorali esprimenti i recettori Risparmiati i tessuti sani Sono molecole a basso peso molecolare: hanno una rapida clearance plasmatica

11 ma soprattutto INTERNALIZZANO Endosomi Lisosomi

12 [ 90 Y-DOTA]-Tyr3-octreotide or 90 Y-DOTATOC or 90 Y-edotreotide Caratteristiche 90 Y: Energia particelle b- 2.3 MeV Range max 11 mm Emivita 64 h [ 177 Lu-DOTA]-Tyr3,Thr8-octreotide or 177 Lu-DOTATATE or Lutathera Caratteristiche 177 Lu: Energia particelle b- 0.5 MeV Range max 2 mm Energia Gamma1 113keV Energia Gamma 208keV Emivita 6.7d

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14 Ruolo del Radiofarmacista

15 Descrizione del processo di preparazione Fase Descrizione Fase Operatore Responsabile 0 Programma giornaliero previsto Medico Nucleare Responsabile generale 1 Preparazione ambienti e strumenti Radiochimico/ Radiofarmacista Responsabile delle operazioni di preparazione 2 Preparazione materiali e reagenti Radiochimico/ Radiofarmacista Responsabile delle operazioni di preparazione 3 Prescrizione medica Medico Nucleare Medico Nucleare 4 Preparazione del Radiofarmaco Radiochimico/ Radiofarmacista Responsabile delle operazioni di preparazione 5 Controllo di Qualità del Radiofarmaco Radiochimico/ Radiofarmacista Responsabile del Controllo di Qualità 6 Trasferimento e diluizione del Radiofarmaco Radiochimico/ Radiofarmacista Responsabile delle operazioni di preparazione 7 Frazionamento del Radiofarmaco Radiochimico/ Radiofarmacista Responsabile delle operazioni di preparazione 8 Rilascio della preparazione per uso clinico Responsabile del rilascio Responsabile del rilascio 9 Controllo di Qualità microbiologico Radiochimico/ Radiofarmacista Responsabile del Controllo di Qualità

16 Programma giornaliero previsto 11gennaio 2010 LU-177 GIORNO CAMERA COGNOM E NOME DATA VISITA MEDICO PRIORITA' mci RIC. PRECEDENTE PROX.CICLO NOTE LUNEDI LUNEDI LUNEDI LUNEDI LUNEDI LUNEDI LUNEDI LUNEDI GIOVEDI GIOVEDI GIOVEDI GIOVEDI GIOVEDI GIOVEDI GIOVEDI GIOVEDI 14 gennaio 2010

17 Preparazione ambienti

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19 Preparazione strumenti Calibrazione : Vial Amersham Vial Amersham

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21 attività (mci) Calibrazione : Controllo della linearità della risposta: 100,00 y = 18,963e 0,1156x- R 2 1 = A mis 10,00 Espo. (A mis) 1, tempo (ore)

22 Preparazione Materiali e Reagenti I reagenti freddi (soluzioni madri, tamponi...) vengono allestiti mensilmente sotto cappa a flusso laminare e conservati in frigorifero o congelatore con registratore di temperatura; Al momento della marcatura il Radiofarmacista prepara la miscela di reazione che verrà aggiunta alla soluzione di radionuclide.

23 Preparazione Materiali e Reagenti

24 Preparazione Materiali e Reagenti

25 Preparazione Materiali e Reagenti

26 Controllo di processo su 4 campioni per lotto

27 Prescrizione medica

28 Preparazione del Radiofarmaco La marcatura deve essere fatta secondo una procedura

29 La documentazione deve garantire la tracciabilità del Radiofarmaco Responsabile del rilascio

30 Preparazione del 177 Lu-DOTATATE Modulo di sintesi automatico per la marcatura di peptidi

31 Test di tenuta della cassetta

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35 Test di Integrità del filtro

36 Controllo di Qualità sui Radiofarmaci

37 Controllo di Qualità sui Radiofarmaci PRIMA della SOMMINISTRAZIONE Caratteristiche fisiche ph Radioattività totale e concentrazione radioattiva Purezza Radiochimica Purezza Chimica Purezza Radionuclidica

38 Controllo di Qualità del 177Lu-DOTATATE 1. La SepPak C 18 viene precedentemente condizionata con MeOH e Sodio Acetato 2. Un aliquota della soluzione radiomarcata viene miscelata con DTPA 25mM

39 177 Lu-DOTATATE: SepPak C Caricamento della SepPak 4. Eluizione con Sodium Acetate e MeOH Sodium Acetate : 177 Lu-DTPA MeOH : 177 Lu-DOTATATE A MeOH RCP % = x 100 Valori routinari >99% A MeOH + A Acetate

40 177 Lu-DOTATATE: TLC-Silica Gel C 18 Fase stazionaria = Silica-Gel C 18 TLC Fase mobile = 1M NH 4 Ac ph 7 : MeOH 10:90 (v:v)

41 Produzione PTB Frazionamento

42 Frazionamento del Radiofarmaco

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45 Controlli di Qualità microbiologici Fase Descrizione Fase Operatore Responsabile 9 Controllo Qualità microbiologico del 177 Lu-DOTATATE Radiochimico/ Radiofarmacista Responsabile del Controllo di Qualità Controlli di Qualità che possono essere effettuati DOPO la SOMMINISTRAZIONE: Sterilità: laboratorio di Microbiologia IEO (Terreno di coltura: Agar Columbia, incubare a 35 C per 14 gg) Apirogenia: LAL Test con metodo cinetico colorimetrico Per motivi di radioprotezione vengono eseguiti dopo completo decadimento

46 LAL TEST Rappresenta il test più sensibile e più specifico oggi disponibile per rilevare e misurare le endotossine batteriche(sostanze pirogene), originate dai batteri gram negativi. LAL: Limulus Amebocyte Lysate Lisato degli amebociti del Limulus Polyphemus, granchio a forma di ferro di cavallo

47 Metodo Cinetico-Cromogenico: Sviluppo di colore Il reagente LAL contiene un substrato cromogeno che determina lo sviluppo di colore giallo in dipendenza della presenza di endotossina Metodo cromogenico-pts PTS (Portable Test-System)/ MCS (Multi cartdrige System) E un metodo cinetico-cromogenico ma è basato sull utilizzo di un piccolo lettore ottico portatile e cartucce monotest di diversa sensibilità. - Metodo quantitativo - Metodo rapido (15 ) - Estremamente semplice

48 ********* ENDOSAFE Test Record ********* V7.12A 7/30/2008 DateTime:... 11:24:17 Device: OperatorID:... VS Cartridge:... Endotoxin Temperature:.. Start: 37.0C End: 37.0C Method:... KX-122 Cartridge Lot#: Cartridge Cal Code: Range: Range Time:... Sec: Onset Times:... > > Slope: Intercept: Dilution: Sample Lot: Sample ID: LuTATE Sample Rxn Time CV: % Pass Spike Value: EU/mL Spike Rxn Time CV: % Pass Spike Recovery: % Pass Test Suitability:... Pass Sample Value:... <0.100 EU/mL

49 Convalida del processo- Ingresso dei materiali - Classificazione del materiale in base ai rischi microbiologici (materiale in doppia busta o non doppia busta che richiede disinfezione manuale)

50 - Identificazione dei carichi (elenco del materiale in ingresso con numero massimo di pezzi)

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52 Convalida del processo- Media Fill Simulazione del processo di preparazione e frazionamento delle preparazioni radiofarmaceutiche, mediante utilizzo di un idoneo terreno di coltura sterile in sostituzione del prodotto La prova di simulazione deve riprodurre nel modo più fedele possibile la routine clinica, cioè deve avvenire: negli stessi ambienti; con gli stessi strumenti; con il medesimo personale.

53 Convalida iniziale: esecuzione di 3 lotti consecutivi Riconvalida periodica: dopo la convalida iniziale è necessario ripetere il test ogni 6 mesi (1 solo lotto) Riconvalida straordinaria in caso di: Modifiche ai locali o alle apparecchiature Interruzione delle condizioni di asepsi nelle aree critiche Dopo aver ottenuto un risultato non conforme ai criteri di accettazione ad un Media Fill test

54 Alcune fasi del Media Fill-Test Preparazione materie prime Marcatura Campioni sottoposti ad analisi microbiologica Trasferimento Dispensazione della dose

55 Concludendo La complessità della gestione dei radiofarmaci per terapia richiede il coinvolgimento di diverse figure professionali (medico nucleare, fisico sanitario, radiofarmacista) Il radiofarmacista mette a disposizione le competenze necessarie per produrre un radiofarmaco che risponda ai requisiti soprattutto di qualità La terapia radiometabolica, pur vivendo un momento problematico, può investire risorse nella ricerca di nuovi traccianti o implementare l utilizzo di a emettitori.

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