La Quetiapina nella pratica psichiatrica: nuove prospettive terapeutiche

Transcript

1 Studi sperimentali La Quetiapina nella pratica psichiatrica: nuove prospettive terapeutiche Quetiapine in psychiatric practice: towards new therapeutic perspectives CESARIO BELLANTUONO, GIUSEPPE IMPERADORE Unità di Psicofarmacologia Clinica, Clinica Psichiatrica, Università di Verona Policlinico G.B. Rossi, Verona RIASSUNTO. In questa rassegna della letteratura internazionale sono presentati i dati farmacodinamici e farmacocinetici più rilevanti della quetiapina (QTP), un nuovo antipsicotico appartenente alla classe delle dibenzotiazepine. Studi clinici controllati hanno documentato la sua efficacia terapeutica nella schizofrenia (e psicosi correlate) ed una buona tollerabilità anche ad alte dosi (fino a 1200 mg/die). Dati preliminari indicano che la QTP può anche essere utilizzata con buoni risultati nel trattamento di disturbi psicotici non schizofrenici e in altre condizioni psicopatologiche caratterizzate da importanti stati ansia e/o di eccitamento, nell insonnia e nei disturbi del comportamento caratterizzati da ostilità ed aggressività. PAROLE CHIAVE: Quetiapina, farmacologia, efficacia, tollerabilità, indicazioni cliniche, dosaggi terapeutici. SUMMARY. The aim of the present paper is to review the pharmacology, efficacy and safety of Quetiapine (QTP), a novel antipsychotic drug, recently approved for the treatment of schizophrenia and related psychoses. The therapeutic indications, the side effects profile and the effective dosages of this drug have been well established in several controlled clinical trials. Preliminary data indicate that QTP can also be utilised in a broad spectrum of psychiatric disorders in order to control anxiety state, sleep disturbances, as well as in severe personality disorders with hostility and aggressiveness. KEY WORDS: Quetiapine, pharmacology, efficacy, safety, clinical indications, therapeutic dosages. Lo scopo di quest articolo è quello di presentare attraverso una short-review della letteratura internazionale una sintesi dei dati farmacologici e clinici della quetiapina (QTP), un nuovo antipsicotico (AP) introdotto di recente sul mercato farmaceutico italiano. La rassegna prenderà in considerazione sia le principali caratteristiche farmacodinamiche e farmacocinetiche di questa molecola sia gli studi clinici relativi alla sua efficacia e tollerabilità nei pazienti con schizofrenia. Saranno, infine, suggerite, anche sulla base della nostra esperienza clinica con la QTP, le possibilità e le modalità d impiego di questo nuovo AP in condizioni psicopatologiche diverse dalla schizofrenia. DATI FARMACOLOGICI Farmacodinamica La QTP appartiene alla classe delle dibenzotiazepine e, come la clozapina e l olanzapina, è considerata un antagonista multirecettoriale. La QTP agisce come un debole antagonista dei recettori DAergici, dimostrando una maggiore affinità per i D 2 rispetto ai D 1 o D 4. Presenta una debole affinità per i recettori 5-HT 2A che risulta, in ogni modo, superiore a quella per i recettori D 2. La QTP è un bloccante dei recettori NAergici, in particolare degli 1, e dei recettori istaminici H 1, cesario.bellantuono@univr.it 225

2 Bellantuono C, Imperadore G mentre, al contrario della clozapina, possiede una debole azione anticolinergica, che riveste scarsa rilevanza clinica. Studi effettuati con la PET dopo somministrazione in acuto nell uomo hanno dimostrato che l occupazione recettoriale a livello dei D 2 varia dal 40% al 53% mentre quella relativa ai 5-HT 2A è del 70% (Figura 1). Come la clozapina e l olanzapina, dimostra una maggiore affinità nei confronti dei recettori D 2 del sistema limbico (area A10) rispetto a quelli nigrostriatali (area A9) e tuberoinfundibolari (1). Farmacocinetica Gli studi di farmacocinetica clinica dimostrano che la QTP è ben assorbita ed estensivamente metabolizzata a livello epatico, con un elevato first pass effect che determina una bassa biodisponibilità. Il picco plasmatico è raggiunto dopo circa 1 ora dalla somministrazione di una dose orale. Il legame alle proteine plasmatiche è abbastanza elevato, dell ordine dell 83%. L isoenzima 3A4 del citocromo P-450 è il principale responsabile del suo metabolismo epatico. Nonostante siano stati identificati almeno 20 metaboliti, nessuno sembra farmacologicamente attivo. Solo una porzione minima del farmaco (meno del 5%) viene escreta immodificata nelle urine e nelle feci. L emivita plasmatica è relativamente breve: circa 7 ore, con una cinetica di tipo lineare. La clearance della QTP può essere ridotta del 30-50% negli anziani rispetto agli adulti giovani e del 25% in soggetti con insufficienza epatica; pertanto, in questi pazienti è opportuno l impiego di dosaggi ridotti. Non sono, invece, necessari aggiustamenti di dosaggio nei pazienti con insufficienza renale. STUDI NELLA SCHIZOFRENIA Figura 1. Occupazione dei recettori D 2 striatali in vivo (SPECT) da parte di diversi antipsicotici e correlazione con l insorgenza degli EPS. L efficacia antipsicotica della QTP è stata ben documentata in 5 studi controllati, sia versus placebo sia versus AP tradizionali (Tabella 1) (2). Nei primi due studi controllati, condotti su pazienti schizofrenici in fase di acuzie, la QTP ha dimostrato una chiara superiorità (a dosaggi da 600 a 750 mg/die) rispetto al placebo sia sulla sintomatologia psicotica complessiva che sulla sintomatologia negativa. La significatività statistica è stata raggiunta dopo la prima settimana (3, 4). Tabella 1. Studi controllati sull efficacia della quetiapina (QTP) nella schizofrenia Autori Diagnosi Durata Trattamenti Risultati sulle principali (No. pazienti) (mg/die) misure di outcome Borison et al. (1996) Schizofrenia (109) 6 settimane Placebo QTP > Placebo: QTP (75-750) BPRS, SANS, CGI Small et al. (1997) Schizofrenia (286) 6 settimane Placebo QTP (fino a 750) QTP (fino a 250) > QTP (fino a 250) QTP (fino a 750) e placebo Peuskens & Link (1997) Schizofrenia (348) 6 settimane QTP (75-750) QTP = CPZ: CPZ (75-750) BPRS, PANSS, CGI Arvanitis et al. (1997) Schizofrenia (361) 6 settimane Placebo QTP = ALO: QTP ( BPRS, SANS, CGI ) ALO (12) Copolov et al. (2000) Schizofrenia (448) 6 settimane QTP (media 455) QTP = ALO ALO (8) PANSS ALO = aloperidolo; CPZ = clorpromazina da: Bellantuono et al

3 La Quetiapina nella pratica psichiatrica: nuove prospettive terapeutiche *La risposta è definita come riduzione 30% dal baseline nel punteggio PANSS n=448 Copolov et al, 2000 La risposta è definita come riduzione >50% rispetto dal baseline nel punteggio BPRS n=348 Peuskens & Link, 1997 Figura 2. Efficacia della quetiapina: confronto con antipsicotici tradizionali. In uno studio di confronto diretto tra QTP e clorpromazina (entrambi a dosaggi variabili da 75 a 750 mg/die), effettuato su pazienti schizofrenici ospedalizzati, i due farmaci hanno dimostrato un efficacia antipsicotica sostanzialmente sovrapponibile sia sui sintomi positivi che negativi. Il tasso di responder nel gruppo di pazienti trattati con QTP è risultato significativamente maggiore rispetto a quello dei pazienti con clorpromazina: 65% vs. 53% rispettivamente (5). Anche in due studi di confronto diretto con aloperidolo (a dosaggi compresi tra 8 e 12 mg/die), la QTP, a dosaggi superiori ai 600 mg/die, ha dimostrato una buona attività antipsicotica, sia sui sintomi positivi che negativi, sia sul tasso complessivo di responder (Figura 2) (6, 7). Risultati preliminari provenienti da studi in aperto e case report suggeriscono inoltre un certo vantaggio di questo nuovo AP (impiegato fino a dosaggi di 900 mg/die) anche nei pazienti schizofrenici cronici non-responder ad AP tradizionali in monoterapia o in associazione ad altri trattamenti farmacologici (8, 9). Alcune evidenze provenienti da trial clinici effettuati con QTP indicano, inoltre, che questo AP migliora rispetto agli AP tradizionali, anche dopo trattamenti prolungati, le funzioni cognitive dei pazienti schizofrenici o affetti da psicosi in corso di Parkinson, in particolare la fluenza verbale, le funzioni esecutive e la memoria di richiamo (10-14). Le informazioni disponibili sull efficacia della QTP nella terapia di mantenimento della schizofrenia, derivano da estensioni in aperto di studi condotti sul breve termine (in genere 6 settimane); questi dati anche se preliminari indicano, tuttavia, una buona tenuta del farmaco anche sul lungo termine. STUDI IN ALTRI DISTURBI PSICOTICI Gli studi clinici condotti fino ad oggi per documentare l efficacia della QTP nel trattamento dei pazienti bipolari affetti da mania acuta sono al momento ancora scarsi. Sono stati condotti, infatti, due soli studi in aperto, su piccoli campioni di pazienti, nei quali la QTP è stata impiegata in associazione agli stabilizzatori dell umore (16). Il giudizio sull efficacia antimaniacale del farmaco resta quindi da confermare attraverso studi controllati, nonostante, come vedremo in seguito, il suo utilizzo nella pratica clinica può essere considerato razionale come terapia aggiuntiva nei casi in cui non ci sia una risposta soddisfacente ai trattamenti farmacologici considerati di prima scelta in questi pazienti. I dati sull efficacia della QTP nel trattamento dei disturbi psicotici e comportamentali dei pazienti con malattia di Alzheimer e con morbo di Parkinson, derivano da alcuni studi, non controllati, che tuttavia evidenziano in questi pazienti un significativo miglioramento della sintomatologia psicotica complessiva e dell aggressività (17-19). In questi studi la QTP è risultata efficace a dosaggi di gran lunga inferiori a quelli normalmente utilizzati negli studi condotti sui pazienti schizofrenici, con una dose media variabile dai 75 ai 100 mg/die. La QTP è stata utilizzata anche nelle psicosi funzionali ed organiche dell anziano. I risultati di questi studi, da considerare preliminari, evidenziano comunque una buona efficacia antipsicotica e tollerabilità di questo AP anche nella popolazione anziana. Per un approfondimento dei dati relativi all efficacia, tollerabilità ed alle modalità di trattamento da utilizzare con la 227

4 Bellantuono C, Imperadore G QTP in questi pazienti si rimanda al recente volume di Vampini e Bellantuono Psicofarmaci e Anziani (20). TOLLERABILITÀ E SICUREZZA I dati sulla tollerabilità e sicurezza della QTP si riferiscono attualmente ad un database, comprendente circa 3500 pazienti, che fa riferimento ai risultati degli studi clinici effettuati fino ad oggi (11). Da questi dati si evince che la QTP è un farmaco ben tollerato anche quando si impiegano dosaggi terapeutici fino a 750 mg/die; gli effetti indesiderati più comunemente riportati sono rappresentati dalla sonnolenza e dalla sedazione. L incidenza della sonnolenza è risultata sostanzialmente simile a quella della clorpromazina (14% vs. 16%) e significativamente superire a quella dei pazienti trattati con aloperidolo (11% vs. 6%). Altri effetti indesiderati riportati con minore frequenza sono rappresentati da vertigini, stipsi, e tachicardia. La QTP non provoca alterazioni della crasi ematica, né modificazioni rilevanti dell ECG; non sono inoltre stati segnalati casi di convulsioni. Un incremento ponderale (superiore al 7% del peso basale) è stato osservato solo in una minoranza (11-17%) dei pazienti trattati. Uno studio naturalistico condotto specificamente per documentare l incremento ponderale della QTP su 455 pazienti in monoterapia per un anno, ha evidenziato di fatto un incremento ponderale minimo (1.58 Kg) dopo 13 settimane di trattamento, mentre dopo un periodo di 52 settimane si è verificata una riduzione ponderale media di 1.47 Kg (Figura 3) (21). Figura 3. Effetti della quetiapina, a lungo termine, sul peso corporeo. Anche nei soggetti anziani la QTP sembra ben tollerata come dimostra la frequenza degli effetti indesiderati più frequentemente riportati: sonnolenza (32%), vertigini (14%) ed ipotensione ortostatica (13%). Nella Tabella 2 è riportata l incidenza degli effetti indesiderati della QTP (impiegata a dosaggi crescenti) in uno studio di confronto diretto con aloperidolo e placebo. Effetti extrapiramidali (EPS) La QTP presenta, nell ambito dei dosaggi impiegati negli studi clinici (fino a 750 mg/die) un incidenza di EPS sovrapponibile a quella del placebo, e di gran lunga inferiore all aloperidolo (37% vs. 4% con QTP) (8). Questo dato è ben dimostrato anche dal basso utilizzo di farmaci anticolinergici rispetto agli AP tradizionali riportato con QTP negli studi finora effettuati (Figura 4). Anche il rischio di discinesia tardiva, in pazienti trattati con QTP sino a 2 anni, è risultato decisamente bas- Tabella 2. Effetti indesiderati riportati con quetiapina (QTP), aloperidolo e placebo Effetti indesiderati Placebo QTP 300 mg QTP 600 mg QTP 750 mg ALO 12 mg (No. 51) (No. 52) (No. 51) (No. 54) (No. 52) % % % % % Agitazione Stipsi Vertigini Dispepsia Cefalea Insonnia Ipotensione ortostat Sonnolenza Acatisia Parkinsonismo Distonia Totale EPS ALO = aloperidolo da: Arvanitis & Miller (1997). 228

5 La Quetiapina nella pratica psichiatrica: nuove prospettive terapeutiche Figura 4. Uso di farmaci anticolinergici in corso di trattamento con quetiapina, placebo ed aloperidolo. so: pari a casi per paziente per anno di trattamento (22). Anche negli studi sugli anziani l incidenza e la gravità degli EPS è risultata bassa e sostanzialmente sovrapponibile a quella riscontrata nei giovani adulti (20, 23). Effetti cardiovascolari ed ECG Nessuna modificazione clinicamente rilevante è stata riscontrata nei pazienti trattati con dosaggi terapeutici di QTP, sia per quanto riguarda la conduzione che per il ritmo e la frequenza cardiaca. In particolare, la percentuale di pazienti che hanno sviluppato un prolungamento del QTc clinicamente non significativo (inferiore ai 450 msec.) è stata del 4% circa. L ipotensione posturale, determinata dall attività adrenolitica e presente in circa il 7% dei pazienti trattati in acuto, è risultata più frequente rispetto ai pazienti trattati con aloperidolo, ma di gran lunga inferiore rispetto a quelli trattati con clorpromazina. Dati di laboratorio La QTP, anche ai dosaggi più elevati, non induce incrementi dei livelli plasmatici di prolattina e non determina, se non in una minima percentuale di casi (1.8% dei pazienti trattati), alterazioni della sfera sessuale. Un innalzamento modesto, transitorio e reversibile delle transaminasi (ALT, AST), è stato osservato solo in un piccolo numero di pazienti. Come con altri AP di vecchia e nuova generazione sono stati segnalati casi sporadici (quattro case report) di iperglicemia e/o di diabete di tipo II nel corso del trattamento con QTP. Queste segnalazioni, tuttavia, devono essere interpretate con molta cautela e non devono creare allarmismi, poiché decisamente poco rilevanti dal punto di vista epidemiologico. D altra parte, mentre è ben noto che negli schizofrenici l incidenza di diabete di tipo II è significativamente superiore rispetto alla popolazione generale, è altresì fortemente dibattuto se questo rischio sia più elevato tra i pazienti in trattamento con nuovi AP rispetto a quelli tradizionali (24). I dati al momento disponibili indicherebbero un rischio sostanzialmente equivalente tra tutti gli AP, con una tendenza ad un rischio lievemente superiore per clozapina seguita da olanzapina rispetto ad altri AP. Non è d altra parte da escludere che questa maggiore evidenza sia dovuta per la clozapina in particolare ad un effetto osservazionale (observational effect), determinato cioè dal maggiore controllo dei parametri ematochimici riservato ai pazienti in trattamento con questo AP (25). DOSI E MODALITÀ DI SOMMINISTRAZIONE NELLA SCHIZOFRENIA La QTP è stata utilizzata, negli studi fino ad oggi pubblicati, a dosaggi variabili dai 75 ai 750 mg/die, allo scopo di definire l ambito dei dosaggi terapeutici ottimali nella schizofrenia e nelle psicosi correlate. Alla luce di tali studi si consiglia all inizio del trattamento in pazienti che presentano una situazione di acuzie una titolazione graduale, finalizzata soprattutto a ridurre al minimo il rischio di ipotensione ortostatica, conseguente all attività adrenolitica del farmaco. La dose iniziale raccomandata è pertanto di 100 mg/die, da aumentare gradualmente sino a raggiungere i mg/die (dose terapeutica minima per l effetto antispicotico nell adulto) entro 5-6 giorni dall inizio del trattamento. A questo proposito si sottolinea che la QTP può essere somministrata sia in dosi frazionate durante la giornata sia in una dose unica serale. Complessivamente, sembra che una maggiore efficacia antipsicotica sia ottenibile a dosaggi superiori ai 400 mg/die e che la percentuale di pazienti trattati con successo cresca al crescere della dose. È pertanto consigliato, nel trattamento dei pazienti psicotici in fase acuta, l impiego di dosaggi variabili dai 400 agli 800 mg/die, secondo la tollerabilità e la risposta clinica individuale, da somministrare preferibilmente nelle ore serali o in due somministrazioni giornaliere (11). Nella nostra esperienza presso la Clinica Psichiatrica dell Università di Verona, abbiamo utilizzato la QTP fino a dosaggi di 1200 mg/die in pazienti schizofrenici o 229

6 Bellantuono C, Imperadore G schizoaffettivi cronici che si erano dimostrati resistenti o intolleranti agli AP tradizionali, riportando un certo miglioramento della sintomatologia psicotica complessiva ed in particolare della dimensione aggressività-agitazione e dell insonnia. Anche ad alte dosi la QTP ha dimostrato, nella nostra esperienza, di possedere una buona tollerabilità e di garantire una soddisfacente adesione al trattamento anche sul lungo termine. Per quanto riguarda l impiego negli anziani, i risultati degli studi clinici suggeriscono l impiego di dosi ridotte ed una titolazione più graduale. La dose iniziale di QTP raccomandata negli anziani è di 25 mg da incrementare di 25 mg ogni giorno sino a raggiungere i 100 mg/die. Anche negli anziani l aggiustamento del dosaggio dovrebbe comunque avvenire in funzione sia della tollerabilità che della risposta clinica, con una dose giornaliera non superiore ad 800 mg/die (20, 26). Switching a Quetiapina Per quanto riguarda la sostituzione da altri AP a QTP, la modalità attualmente ritenuta più razionale è quella del cross-tapering. Tale modalità prevede la riduzione graduale dell AP che si intende sospendere (25% - 50% della dose ogni 3-4 giorni) mentre si inizia la somministrazione contemporanea di QTP a basse dosi ( mg/die preferibilmente in dose unica serale); questo dosaggio iniziale dovrà essere incrementato, fino al raggiungimento della dose ritenuta ottimale, entro giorni dall inizio dello switching. Questa modalità di sostituzione, che prevede quindi un periodo di sovrapposizione tra i due AP, offre il vantaggio di non lasciare il paziente scoperto dal punto di vista farmacologico e non presenta il rischio di scatenare effetti rebound dovuti alla brusca sospensione dell AP iniziale. Questa strategia è, ovviamente, applicabile e consigliabile solo nei casi in cui sia possibile programmare, con un protocollo personalizzato, la sostituzione di un AP con la QTP. Nei casi in cui il primo AP debba, invece, essere sospeso bruscamente (ad esempio nel caso di agranulocitosi da clozapina), la QTP dovrà essere titolata più velocemente, attraverso il raggiungimento del dosaggio antipsicotico ottimale possibilmente entro i primi 4-5 giorni dalla sospensione della clozapina. ALTRE POSSIBILITÀ D IMPIEGO DELLA QUETIAPINA La recente introduzione dei principi dell Evidence Based Medicine ha enfatizzato, anche in psichiatria, la necessità che qualsiasi scelta terapeutica sia documentata da evidenze scientifiche di qualità, in grado di garantire la razionalità del trattamento stesso. I risultati degli studi clinici controllati e delle meta-analisi consentono, infatti, di definire una serie di raccomandazioni e linee guida finalizzate alla valutazione dell efficacia e della tollerabilità di un determinato farmaco in uno specifico disturbo. In realtà la pratica quotidiana fornisce costantemente esempi di situazioni cliniche scarsamente sovrapponibili a quelle valutate nei setting di ricerca. Si tratta per lo più di condizioni patologiche (dimensioni) che attraversano in modo trasversale la psicopatologia e che richiedono di conseguenza un approccio (dimensionale) diverso da quello categoriale, comunemente impiegato nei classici sistemi nosografici. Gli stessi pazienti assistiti dai servizi di salute mentale somigliano raramente a quelli reclutati negli studi controllati, presentando sovente situazioni di comorbilità sia psichiatrica che medica che richiedono una modificazione e/o un adattamento delle consuete procedure di trattamento. Per tali motivi l impiego degli AP, sia tradizionali che nuovi, anche in condizioni cliniche diverse dalla schizofrenia o dalle psicosi affettive (mania in particolare), può essere considerato una scelta terapeutica razionale. In alcuni casi questo utilizzo si basa su evidenze scientifiche deboli, costituite da studi in aperto o casereport, in altri è direttamente suggerito dall opinione di esperti in un determinato settore nella forma degli Expert Consensus. Nel corso di questa breve rassegna abbiamo ritenuto utile riassumere la nostra esperienza clinica, maturata nel corso di questi ultimi anni, per quanto riguarda l impiego della QTP in condizioni psicopatologiche diverse da quelle già documentate dalla letteratura internazionale. Le ragioni di presentare, se pure in modo aneddotico, un esperienza sul campo sono soprattutto scaturite dal desiderio di favorire uno scambio di opinioni ed un dibattito sulle ulteriori potenzialità terapeutiche di questo nuovo AP. L obiettivo finale è quello di stimolare nel prossimo futuro la programmazione di studi controllati mirati a confermare il ruolo della QTP anche in altre condizioni psicopatologiche. Disturbo di personalità borderline La presenza di cluster sintomatologici eterogenei propri di questi disturbi di personalità (tendenza ad agiti etero ed auto-aggressivi, sintomi di tipo affettivo ed i cosiddetti psychosis-like simptoms) ha in realtà limitato la disponibilità di evidenze scientifiche che sostenessero l efficacia di uno specifico trattamento far- 230

7 La Quetiapina nella pratica psichiatrica: nuove prospettive terapeutiche macologico. Il ricorso agli AP, sia tradizionali che nuovi, a dosaggi inferiori a quelli impiegati nella schizofrenia, rappresenta da tempo una delle possibili e più razionali scelte terapeutiche dal punto di vista farmacologico. Nella nostra pratica abbiamo utilizzato la QTP, a dosi variabili tra i 200 e i 600 mg/die, verificandone l efficacia rispetto alla sintomatologia disforica e alla tendenza all acting-out, sia di tipo etero che auto-aggressivo. Il profilo sedativo del farmaco ha inoltre consentito di ridurre o evitare l impiego delle benzodiazepine (BDZ), (spesso controindicate per la ben nota predisposizione tossicofilica di questi soggetti), nel controllo di condizioni di agitazione e/o di un disturbo del ritmo sonno-veglia. L assenza di proprietà depressogene peculiari degli AP tradizionali rappresenta un ulteriore potenziale vantaggio della QTP se si considera il rischio (proprio della personalità borderline) dello sviluppo di una sintomatologia depressiva e di eventuali comportamenti suicidari. A seconda della situazione clinica osservata e quindi delle dimensioni psicopatologiche dominanti, abbiamo impiegato la QTP sia in monoterapia che come trattamento aggiuntivo ad altri composti quali gli antidepressivi (in particolare gli SSRI) e/o gli stabilizzatori dell umore. Risultati preliminari incoraggianti sia sul piano dell efficacy che della safety sono stati registrati in un certo numero di casi soprattutto quando si è riusciti a mantenere il trattamento sul lungo termine. L impiego della QTP è stato sempre associato, in questi soggetti, ad un regolare sostegno psicoterapico. Episodio maniacale, ipomaniacale o misto Come precedentemente visto, gli studi che sostengono l efficacia antimaniacale della QTP sono al momento ancora poco consistenti sia per la numerosità del campione che per il disegno sperimentale, condotto in condizioni non controllate. D altro canto il ricorso agli AP (sia tradizionali che nuovi) come strategia di trattamento aggiuntivo agli stabilizzatori dell umore nella mania acuta o nell episodio misto è ampiamente documentato oltre che da una vasta esperienza clinica anche da una serie di studi controllati. Nella nostra pratica la QTP è stata utilizzata a dosaggi variabili dai 400 ai 1000 mg/die, per il controllo dei sintomi psicotici, dell agitazione psicomotoria e del disturbo del ritmo sonno-veglia caratterizzanti l episodio maniacale ipomaniacale o misto. Nella valutazione della necessità o meno del proseguimento di tale associazione nella fase di mantenimento, in genere con riduzione della posologia (dai mg/die), si è tenuto conto di alcune variabili cliniche, quali la risposta al trattamento durante la fase acuta e le caratteristiche anamnestiche del caso (es. tendenza alle ricadute, risposta alla profilassi con i soli stabilizzatori del tono dell umore). L assenza di EPS e di iperprolattinemia e, come precedentemente già visto, il minor rischio di favorire lo switch in senso depressivo rappresentano, a nostro parere, le principali variabili che possono giustificare la scelta della QTP anche nel trattamento dei pazienti bipolari. Stati di ansia o agitazione Gli stati d ansia o di agitazione possono caratterizzare situazioni cliniche estremamente eterogenee dal punto di vista nosografico. L impiego delle BDZ consente in genere un discreto controllo della sintomatologia, sebbene con il rischio di favorire i ben noti fenomeni di dipendenza sia fisica che psicologica, soprattutto laddove si richieda un trattamento a medio-lungo termine. In pazienti con stati di ansia o agitazione associata ai disturbi affettivi quali la depressione ansiosa e agitata, che non richiedevano necessariamente un rapido controllo della sintomatologia attraverso l impiego di preparazioni iniettabili di BDZ e/o antipsicotici tradizionali, abbiamo utilizzato la QTP a dosaggi variabili da 300 a 600 mg/die, in mono o doppia somministrazione. Il trattamento con la QTP si è dimostrato abbastanza efficace e ben tollerato sia durante la fase acuta che nel periodo di stabilizzazione. In alcune situazioni cliniche particolari, caratterizzate ad esempio dalla persistenza della sintomatologia ansiosa nonostante il miglioramento timico, la QTP a dosaggio generalmente ridotto (es mg/die), è stata impiegata in associazione agli antidepressivi anche durante la fase di mantenimento, preferibilmente in due somministrazioni (es. ore 8-16). L efficacia della QTP (a dosaggi di 300 mg/die in dosi frazionate) come terapia aggiuntiva in pazienti con disturbi depressivi associati a condizioni di ansia è stata di recente confermata in uno studio condotto in pazienti trattati con SSRI (28). Insonnia Il trattamento di un insonnia resistente alle BDZ si basa in realtà su diverse strategie terapeutiche che devono tenere conto delle cause che sono alla base del disturbo (29). La disponibilità di antidepressivi caratterizzati da un profilo sedativo (es. mirtazapina) così come l impiego di antipsicotici tradizionali a bassi dosaggi (es. tioridazina) 231

8 Bellantuono C, Imperadore G rappresentano ancora oggi probabilmente i trattamenti più utilizzati dai clinici per consentire da un lato la risoluzione dell insonnia, dall altro la graduale riduzione delle BDZ spesso utilizzate a dosaggi elevati e senza particolare beneficio. Nella nostra esperienza abbiamo utilizzato a scopo ipnoinducente la QTP a dosaggi variabili tra i 100 e i 400 mg (in dose unica serale) sia in pazienti con disturbi d ansia (GAD in particolare) che con depressione maggiore (non psicotica). A dosaggi più bassi (dai 50 ai 100 mg) buoni risultati sul piano dell induzione del sonno sono stati riportati, in accordo con alcuni dati della letteratura, anche in pazienti anziani affetti da demenza o da psicosi organiche (20). Abuso di sostanze L abuso di sostanze, frequentemente in comorbilità ad altri disturbi psichiatrici, spesso rappresenta un tentativo di automedicazione portato avanti dallo stesso paziente al fine di ottenere una riduzione dell angoscia e/o una stabilizzazione del tone dell umore. I ben noti e già citati problemi delle BDZ in questa tipologia di pazienti ne sconsigliano ovviamente l utilizzo. Nella nostra esperienza, sia all interno della Clinica Psichiatrica che nell ambito della collaborazione con il Reparto di Medicina delle Dipendenze di Verona, la QTP è stata utilizzata, in alcuni pazienti con problemi di tossicodipendenza, a dosaggi variabili da 200 a 600 mg/die, in due o tre somministrazioni giornaliere, per il controllo dei sintomi astinenziali di tipo psichico nei trattamenti finalizzati alla sospensione delle sostanze d abuso. In alcuni casi, inoltre, il farmaco è stato impiegato per trattare situazioni cliniche caratterizzate da un abuso di BDZ, originariamente assunte dai pazienti per il controllo di una sintomatologia ansiosa e/o di un disturbo del ritmo sonno-veglia. La copertura farmacologica con la QTP (impiegata a dosaggio medio 400 mg/die) è stata particolarmente utile nel favorire una graduale riduzione della terapia benzodiazepinica e nell evitare o attenuare la comparsa di sintomi da sospensione. In letteratura sono stati di recente riportati buoni risultati impiegando la QTP per ridurre il drug craving e migliorare l umore in pazienti bipolari dipendenti da cocaina (30). Tutte queste evidenze necessitano, naturalmente, di essere confermate da studi più sistematici e controllati. Demenza e disturbi psicotici nell anziano L impiego dei nuovi antipsicotici nella demenza ed in altri disturbi psicotici nell anziano permette il trattamento dei caratteristici sintomi comportamentali, ideativi e cognitivi, riducendo in maniera significativa il rischio dello sviluppo di sintomi extrapiramidali (favorito dalla ben nota riduzione della trasmissione dopaminergica propria della terza età). Da questo punto di vista la QTP è senz altro uno dei nuovi AP più tollerabili, come dimostrano i dati provenienti dagli studi che hanno valutato l efficacia e la tollerabilità del farmaco nei disturbi psicotici in corso di malattia di Parkinson (30). In alcuni pazienti con psicosi senile abbiamo utilizzato la QTP a dosaggi variabili dai 100 ai 300 mg/die, favorendo la monosomministrazione serale, laddove vi erano importanti problemi comportamentali nel corso della notte e/o un disturbo del ritmo sonno-veglia. L esperienza, seppure limitata a pochi casi, può essere considerata soddisfacente soprattutto alla luce dei possibili rischi che un trattamento antipsicotico continuativo comporta in questi pazienti. È stato evitato il rischio di ipotensione ortostatica, legato all attività alfalitica del farmaco, associando un regolare monitoraggio della pressione arteriosa, soprattutto nei pazienti più anziani e/o in quelli già in trattamento con antipertensivi. CONSIDERAZIONI RIASSUNTIVE L analisi della letteratura pubblicata sino ad oggi indica che la QTP, a dosaggi compresi tra 400 e 800 mg/die ha un efficacia antipsicotica complessiva superiore al placebo e sovrapponibile agli AP tradizionali. L esperienza clinica ha inoltre dimostrato che nei casi particolarmente gravi la QTP può essere utilizzata anche a dosaggi superiori. Nella nostra esperienza abbiamo utilizzato la QTP in pazienti schizofrenici cronici resistenti ad altri AP sino a 1200 mg/die in dosi frazionate. Sebbene non siano al momento disponibili evidenze forti a sostegno di una specifica attività sui sintomi negativi primari, depressivi e cognitivi della schizofrenia, risultati favorevoli da confermare con studi controllati, sono stati riportati in alcuni studi preliminari. Per quanto riguarda l efficacia nella terapia di mantenimento sono disponibili al momento solo studi non controllati che tuttavia documentano una significativa persistenza dell effetto antipsicotico anche dopo un anno di trattamento. Il profilo degli effetti indesiderati indica che la QTP è un AP dotato di una spiccata azione sedativa, con una bassa incidenza di EPS, di iperprolattinemia e di incremento ponderale. Nella nostra esperienza la buona tollerabilità della QTP è stata documentato anche utilizzando dosaggi fino a 1200 mg/die. 232

9 La Quetiapina nella pratica psichiatrica: nuove prospettive terapeutiche La QTP non ha determinato nei pazienti trattati modificazioni significative della pressione arteriosa, dell ECG o alterazioni della crasi ematica. La scarsa attività anticolinergica rende la QTP un AP abbastanza sicuro e maneggevole anche negli anziani e nei pazienti con problemi di transito intestinale ed ipertrofia prostatica. La grande maneggevolezza e tollerabilità di QTP, ampiamente documentata in letteratura e confermata dalla nostra esperienza quotidiana anche nei pazienti fragili, suggerisce inoltre la possibilità di un suo impiego anche in condizioni psicopatologiche diverse dalla schizofrenia, in cui sia richiesta un azione sedativa, ipnoinducente e di contenimento dell aggressività. Sarebbe naturalmente auspicabile che studi clinici controllati confermassero, con maggiori evidenze queste ulteriori potenzialità terapeutiche della QTP, per poterne consentire un più ampio utilizzo nella pratica psichiatrica attuale. BIBLIOGRAFIA 1. Tauscher, Wisniewki S, Kapur S, Papateodoru G, Jones C, Daskalakis ZJ, Zipursky RB: Quetiapine in first episode schizophrenia: treatment effect and PET evaluation. Schizophrenia Research, 2001, 49 (suppl. 1-2), Bellantuono C, Balestrieri M, Vampini C: I Nuovi Antipsicotici. Seconda edizione Il Pensiero Scientifico Editore. Roma Borison RL, Arvanitis LA, Miller BG: The US Seroquel Study Group. ICI 204,636, an atypical antipsychotic: efficacy and safety in a multicenter, placebo-controlled trial in patients with schizophrenia. Journal of Clinical Psychopharmacology, 1996, 16, Small JG, Hirsch SR,Arvanitis LA, Miller BG, Link CG:The Seroquel Study Group. Quetiapine in patients with schizophrenia. Archives of General Psychiatry, 1997, 54, Peuskens J, Link CG: A comparison of quetiapine and chlorpromazine in the treatment of schizophrenia. Acta Psychiatrica Scandinavica, 1997, 96, Arvanitis LA, Miller GB: Multiple fixed doses of Seroquel (quetiapine) in patients with acute exacerbation of schizophrenia: a comparison with haloperidol and placebo. The Seroquel Trial Study Group. Biological Psichiatry, 1997, 42, Copolov DL, Link CGG, Kowalcyk B: A multicentre, doubleblind, randomised comparison of quetiapine (ICI 204,636, Seroquel ) and haloperidol in schizophrenia. Psychological Medicine, 1997, 30, Emsley RA, Raniwalla J, Bailey PJ, Jones AM: A comparison of the effects of quetiapine ( Seroquel ) and haloperidol in schizophrenic patients with a history of and a demonstrated partial response to conventional antipsychotic treatment. International Clinical Psychopharmacology, 2000, 15, Brooks JO: Successful outcome using quetiapine in a case of treatment-resistant schizophrenia with assaultive behaviour. Schizophrenia Research, 2001, 50, Velligan DI, Newcomer J, Pultz J, Csernansky J, Hoff AL, Mahurin R, Miller A: Changes in cognitive functioning with quetiapine fumarate versus haloperidol. American College of Neuropsychopharmacology Annual Meeting, (1999). Acapulco, Mexico. 11. Kasper S, Mueller-Spahn F: Review of quetiapine and its clinical applications in schizophrenia. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2000, 1 (4), Purdon S, Hellewell JS: The effect of quetiapine in improving cognitive impairment in schizophrenia. Schizophrenia Research, 2001, 49, (Suppl. 1-2), Purdon S, Malla A, Labelle A, Litt W: Neuropsychological change in schizophrenia after 6 months of double-blind treatment with quetiapine or haloperidol. Schizophrenia Research, 2000, 41 (1), B Kopala LC, Buiteman CL, Weithborn D, Woodley HJ, Hault C., Kiss J., Good KP: Improvement in cognitive functioning in patients with first episode of psychosis after treatment with quetiapine. Schizophrenia Research, 2001, 49 (Suppl. 1-2), Rak I, Raniwalla J: Maintenance of long-term efficacy with Seroquel. Schizophrenia Research, 2000, 41 (1), B Ghaemi SN, Katzow JJ: The use of quetiapine for treatment-resistant bipolar disorder: a case series, Annals of Clinical Psychiatry, 1999, 11, Schneider LS, Yeung PP, Sweitzer DE, Arvanitis LA: Quetiapine may reduce hostility in patients with psychosis related to Alzheimer s disease. Schizophrenia Research, 1999, 36, Juncos JL, Arvanitis LA, Sweizer DE, Yeung PP, Jewart RD, Nemeroff CB: Quetiapine improves psychotic symptoms associated with Parkinson s disease. Neurology, 1999, 52 (suppl 2): A Fernandez HH, Friedman JH, Jacques C, Rosenfeld M: Quetiapine for the treatment of drug-induced psychosis in Parkinson s disease. Movement Disorders, 1999, 14, Vampini C, Bellantuono C: Psicofarmaci e Anziani. Il Pensiero Scientifico Editore. Roma Jones AM, Rak IW, Raniwalla J, Phung D, Melvin K: Weight changes in patients treated with Seroquel (quetiapine). Schizophrenia Research, 2000, 41 (1), B Glazer WM, Morgenstern H, Pultz JA, Yeung PP, Rak IW: Incidence of persistent tardive dyskinesia is lower with quetiapine treatment than with typical antipsychotics in patients with schizophrenia and schizoaffective disorders. Schizophrenia Research, 2000, 41 (1), B McManus DQ, Arvanitis LA, Kowalcyk BB: Quetiapine, a novel antipsychotics: experience in elderly patients with psychotic disorders. Journal of Clinical Psychiatry, 1999, 60, Lyndenmaier JP, Nathan AM, Smith RC: Hyperglicemia associated with the use of atypical antipsychotics. Journal of Clinical Psychiatry, 2001, 62, (suppl. 23), Buse JB: Metabolic side effects of antipsychotics: focus on hyperglycemia and diabets. Journal of Clinical Psychiatry, 2002, (suppl. 4) Yeung PP, Tariot PN, Schneider LS, Salzman C, Rak IW: Quetiapine for elderly patients with psychotic disorders. Psychiatric Annals, 2000, 30: Frances A. et al.: The expert consensus guidelines series: treatment of bipolar disorder. Journal of Clinical Psychiatry, 1996, 57, Adson DE., Kushner MG, Schulz SC: Quetiapine as an adjunctive therapy for persistent anxiety in those patients receiving treatment with an SSRi: an open label pilot study. Biological Psychiatry, 2002, 51, 180S. 29. Balestrieri M & Bellantuono C: L Insonnia. Il Pensiero Scientifico Editore. Roma Brown ES, Nejtck VA, Perantie DC, Bobadilla L: Quetiapine improves mood and reduces drug cravings in bipolar, cocaine-dependent patients. European Neuropsychopharmacology, (suppl. 1) 2001, S Torta R, Fonzo D: Altri disturbi neuropsichiatrici nella malattia di Parkinson. In: Depressione e Parkinson (eds. R.Torta & U. Bonuccelli), UTET, Milano 2002,