Il trattamento dei Disturbi Psicologici e Comportamentali in Demenza: l utilizzo degli antipsicotici

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1 Il trattamento dei Disturbi Psicologici e Comportamentali in Demenza: l utilizzo degli antipsicotici Mario Santagati Responsabile Unità Valutazione Alzheimer- Servizio Psicogeriatria Dipartimento Salute Mentale Asp 3 Catania 1

2 Behavioural and psychological symptoms of dementia Insieme di sintomi quali alterazioni della sfera percettiva, del contenuto del pensiero, dell umore e del comportamento che si manifestano frequentemente nei pazienti con demenza Aggressività Agitazione psicomotoria Apatia Resistenza aggressiva Aggressività fisica Aggressività verbale Ritiro Perdita di interessi Tristezza Demotivazione Lamentosità Disperazione Bassa autostima Ansia Colpa Depressione Allucinazioni Deliri Misidentificazioni Affaccendamento Vagabondaggio Pedinamento Irrequietezza Azioni stereotipate Vestirsi/svestirsi Turbe del sonno Psicosi McShane R. Int Psychogeriatr 2000 BPSD I sintomi comportamentali e psicologici associati alle demenze (Behavioural and Psychological Symptoms of Dementia - BPSD): Impatto rilevante sul decorso clinico e sull autonomia; Motivo più frequente di richiesta di consulenza specialistica e di istituzionalizzazione; Interferiscono pesantemente con la gestione familiare del paziente, Possono essere causa di condotte pericolose per la propria integrità psicofisica. Sono eterogenei, fluttuanti, spesso associati a variabili somatiche ed ambientali. 2

3 Lesioni strutturali associate a modificazione neuropatologiche Iatrogenesi e malattie somatiche Impatto di tratti di personalità premorbosa Relazione paziente-caregiver Trattamento BPSD L approccio ai BPSD non trova univocità, né linee guida terapeutiche per la diagnosi e la cura. La letteratura internazionale non propone modelli precisi di intervento. Le conoscenze in merito alla precisa caratterizzazione clinica e neurobiologica dei singoli disturbi comportamentali sono tuttora scarse. La frequenza di tali disturbi varia notevolmente e uno dei motivi di tale variabilità è rappresentato dall assenza di strumenti consolidati e ampiamente condivisi, tramite i quali misurare le alterazioni comportamentali. 3

4 Elementi per la decisione terapeutica dei BPSD Etiologia della demenza Profilo dei BPSD (frequenza, gravità, cluster, persistenza) Rischi per il paziente e per i caregiver Sofferenza del paziente (insight) e del caregiver Grado di compromissione cognitiva e funzionale Comorbidità e trattamenti in atto Eventi scatenanti (comportamenti di altri, malattie fisiche, disturbi somatici, uso di farmaci, trattamenti non farmacologici) Caregiving Setting 4

5 Impiego degli Antipsicotici in Demenza Gli antipsicotici sono utilizzati per il trattamento di: DISTURBI PSICOTICI Deliri Allucinazioni DISTURBI COMPORTAMENTALI Aggressività verbale e fisica Iperattività/agitazione Disinibizione 5

6 Nonostante gli effetti collaterali classici e le recenti evidenze di rischio cerebrovascolare e di morte, sono comunque utilizzati perché hanno mostrato di essere efficaci in alcuni trial clinici, ma anche per l assenza di altre opzioni terapeutiche. Non trattare la psicosi o l agitazione nella demenza ha potenzialmente molte conseguenze quali atti di aggressività auto- o eterodiretta, prematura istituzionalizzazione (Gentile 2010),anche se devono essere monitorati e rivisti costantemente. L utilizzo di trattamenti, farmacologici e non, efficaci per la gestione dei problemi comportamentali nei soggetti con demenza, senza comprometterne la sicurezza, è ancora un bisogno non risolto (unmet need) (Ballard et al. 2009) Antipsicotici di prima generazione Esiste un solo antipsicotico di I generazione registrato in Italia e rimborsato dal SSN, con un indicazione specifica relativa ai disturbi psicotici in corso di demenza: l aloperidolo con indicazione stati di agitazione in caso di demenza. In realtà le disposizioni regolatorie dell AIFA (27/2/2007), in ragione del rischio di cardiotossicità associato all uso di aloperidolo, nei pazienti dementi con BPSD spesso anziani e nei quali sono frequenti patologie cardiache il rapporto Beneficio/rischio può risultare sfavorevole. 6

7 Haloperidol for agitation in dementia Lonergan E, Luxenberg J, Colford JM, Birks J - Last assessed as upto-date: September No evidence has been found of any significant general improvement in manifestations of agitation, other than aggression, among demented patients treated with haloperidol, compared with controls In the present study haloperidol treatment was associated with a lower degree of aggression than was placebo. Adverse effects occurred more frequently in haloperidol treated patients than controls, but similar drop-out rates among treated and control patients suggested that for some patients adverse effects may have been tolerated because of better control of behaviour. Our findings indicated that there is little evidence to support a benefit of haloperidol on manifestations of agitation other than aggression, and that haloperidol should not be used routinely to treat patients with agitated dementia. Treatment of agitated dementia should be individualized, with careful monitoring of benefits and adverse effects. Antipsicotici di prima generazione Altri antipsicotici di prima generazione sono registrati in Italia e rimborsati dal SSN con indicazioni non specifiche relative ai disturbi psicotici in corso di demenza: la levomepromazina (Nozinan), la promazina (Talofen), la perfenazina (Trilafon), la trifluoperazina (Modalina) e infine la pimozide (Orap). Per quest ultimo valgono gli stessi limiti e le stesse disposizione sopra evidenziate già per l aloperidolo. Un altro farmaco della categoria N05A registrato in Italia, ma non rimborsato dal SSN (classe C), con indicazione specifica relativa ai disturbi psicotici in corso di demenza è lo zuclopentixolo (Clopixol). 7

8 Antipsicotici di seconda generazione L uso off label degli antipsicotici di nuova generazione per il trattamento dei BPSD nella demenza rappresenta il 29,8% delle prescrizioni offlabel in Italia (Trifirò et al. 2009). Tra i farmaci antipsicotici di seconda generazione solo il Risperidone è autorizzato in Italia per il trattamento dei BPSD e in particolare per il trattamento a breve termine (fino a 6 settimane) dell aggressività persistente in pazienti con demenza di Alzheimer di grado da moderato a grave. Antipsicotici di seconda generazione Altri antipsicotici di seconda generazione sono largamente utilizzati per il trattamento dei BPSD in regime di off-label, ma le evidenze disponibili a favore di un efficacia clinica sono limitate solo a olanzapina e quetiapina. (Corbett et al. 2012; Ballard et al. 2009; Cheung & Stapelberg 2011) Olanzapina a bassi dosaggi ha mostrato superiorità rispetto al placebo nel trattamento dei BPSD (starting dose 2,5 mg/die). Quetiapina mostra un efficacia clinica significativamente superiore rispetto al placebo nel trattamento dei BPSD mg/die (2011 Cheung & Stapelberg ) 8

9 Antipsicotici di seconda generazione Gli effetti avversi di natura cerebrovascolare sono ancora ben lungi dall essere chiariti sia sul piano eziopatogenetico che su quello della relazione di causalità che li legherebbe all assunzione di tali farmaci. Secondo Kleijer et al.(2009) il rischio cerebrovascolare appare significativamente più alto nelle prime nove settimane e ritorna al baseline dopo tre mesi, senza alcuna evidenza di associazione tra il trattamento cronico e gli eventi cerebrovascolari. L importanza del timing è sottolineata anche da altri autori che dimostrano che il rischio più alto di ictus si ha nella prima settimana di trattamento, (Sacchetti et al. 2010). I preesistenti fattori di rischio cerebrovascolare sono i principali elementi da identificare e valutare per una comprensione piena del rischio. Antipsicotici di seconda generazione Trattamento dell agitazione e dell aggressività in soggetti con malattia di Alzheimer (Metanalisi di Corbett et al. 2012) Analisi di 18 trial sull efficacia degli antipsicotici di seconda generazione, nessuno ha un azione significativa sull agitazione in generale,maèstatadimostratal efficacia di questi farmaci sulla gestione dell aggressività nel breve termine (6-12 settimane). L evidenza maggiore in tal senso è relativa al risperidone. 9

10 Kales CH et al. Am J Psychiatry 169:1, January 2012 Haloperidol was associated with the highest mortality rates followed by risperidone, olanzapine,valproic acid and its derivatives and quetiapine 10

11 Relapse Risk after Discontinuation of Risperidone in Alzheimer's Disease D.P. Devanand, M.D., Jacobo Mintzer, M.D., M.B.A., Susan K. Schultz, M.D., Howard F. Andrews, Ph.D., David L. Sultzer, M.D., Danilo de la Pena, M.D., Sanjay Gupta, M.D., Sylvia Colon, M.D., Corbett Schimming, M.D., Gregory H. Pelton, M.D., and Bruce Levin, Ph.D. N Engl J Med 2012; 367: October 18, 2012 I pazienti con malattia di Alzheimer e psicosi o agitazione, aggressività hanno ricevuto un trattamento in aperto con risperidone per 16 settimane. Coloro che hanno avuto una risposta alla terapia risperidone sono stati poi randomizzati, in doppio cieco, a uno di tre regimi: il proseguimento della terapia risperidone per 32 settimane (gruppo 1), la terapia risperidone per 16 settimane, seguite da placebo per 16 settimane (gruppo 2), o placebo per 32 settimane (gruppo 3). L'esito primario era il tempo alla recidiva di psicosi o di agitazione. RISULTATI Un totale di 180 pazienti ha ricevuto in aperto risperidone (dose, 0,97 mg al giorno medio). Nelle prime 16 settimane dopo la randomizzazione, il tasso di recidiva è stata maggiore nel gruppo che aveva ricevuto placebo che nei gruppi che hanno ricevuto risperidone (60% gruppo 3 vs 33% gruppi 1 e 2); Durante le prossime 16 settimane, il tasso di recidiva è stata maggiore nel gruppo che è stato commutato da risperidone al placebo rispetto al gruppo che ha continuato a ricevere risperidone (48% gruppo 2 vs 15% gruppo 1) I tassi di eventi avversi e la morte dopo la randomizzazione non differivano significativamente tra i gruppi Nei pazienti con malattia di Alzheimer con psicosi o agitazione che avevano risposto alla terapia risperidone da 4 a 8 mesi, la sospensione del risperidone è stato associata ad un aumento del rischio di recidiva. Premessa: Gli antipsicotici sono spesso usati per il trattamento dei NPS in Demenza, sebbene la letteratura è scettica, su indicazioni, limitata efficacia e sugli effetti collaterali compreso l aumento della mortalità nell uso a lungo termine. Ma quando le terapie comportamentali non hanno avuto effetto e si è instaurata una terapia farmacologica si dovrebbe tentare una riduzione e conseguente sospensione della stessa. Sono state proposte diverse strategie per la progressiva riduzione della terapia con antipsicotici, ma non è stata ancora eseguita una revisione sistematica degli interventi. Obiettivi : valutare se la riduzione degli antipsicotici è riuscita; elencare le diverse strategie di sospensione ; misurare gli effetti della riduzione. Risultati : sono stati inclusi nove trials con 606 pz. 7 erano stati condotti in Case di Cura, 1 su pz ambulatoriali ed 1 in entrambi i setting. Venivano prescritti differenti tipi di antipsicotico a dosaggi differenti. Sono state utilizzate le interruzioni brusche o graduali. 11

12 Conclusioni I risultati suggeriscono che molti anziani con AD ed NPS possono subire una graduale sospensione degli antipsicotici senza effetti dannosi sui loro comportamenti, pertanto i programmi di sospensione potrebbero essere utilizzati di routine. Tuttavia, in due sudi in cui agitazione e psicosi avevano precedentemente risposto bene al trattamento con antipsicotici hanno evidenziato un incremento del rischio di ricadute a breve termine dopo la sospensione della terapia. Ciò suggerisce che i pz con NPS più severi potrebbero beneficiare della continuità terapeutica con antipsicotici. Gli antipsicotici dovrebbero essere utilizzati per trattare BPSD più gravi e con tempi di utilizzo il più possibile brevi La prescrizione dell antipsicotico dovrebbe essere effettuata con cautela, soprattutto nei pazienti a rischio di stroke o con precedenti episodi di TIA I pz. in trattamento con antipsicotici dovrebbero essere valutati molto spesso 12

13 Comunicati AIFA Qualora lo specialista decida di iniziare un trattamento con antipsicotici nei pazienti con demenza, la prescrizione dovrà essere effettuata attraverso i centri specialistici autorizzati, identificati dalle regioni e lo specialista dovrà compilare la scheda di inizio trattamento e, ai successivi controlli, la scheda di monitoraggio per una valutazione prospettica del profilo di benefico/rischio di tali farmaci (Comunicato AIFA del ). Il medico prescrittore, dovrà acquisire il consenso informato del paziente, secondo le norme vigenti, previa informazione, puntuale ed esaustiva, sui farmaci e il rischio di reazioni avverse (Comunicato AIFA del ). 13

14 BPSD NPS Alzheimers Dement Sep; 9(5): Neuropsychiatric symptoms in Alzheimer s disease: Past progress and anticipation of the future Yonas E. Geda, 1 Lon S. Schneider, 2 Laura N. Gitlin, 3 David S. Miller, 4 Gwenn S. Smith, 5 Joanne Bell, 6 Jovier Evans, 7 Michael Lee, 8 Anton Porsteinsson, 9 Krista L. Lanctôt, 10,11 Paul B. Rosenberg, 5 David L. Sultzer, 12 Paul T. Francis, 13 Henry Brodaty, 14 P. P. Padala, 15,16 Chiadikaobi U. Onyike, 5 L. Agüera Ortiz, 17,18 Sonia Ancoli-Israel, 19 Donald L. Bliwise, 20 Jennifer L. Martin, 21 Michael V. Vitiello, 22 Kristine Yaffe, 23 Phyllis C. Zee, 24 Nathan H errmann, 10 Constantine G. Lyketsos. Sviluppo di nuovi trattamenti mirati NPS in AD dipende: Misurazione affidabile e valida di NPS in AD; Modello neurobiologico plausibile che possa spiegare sia il comportamento emotivo che cognitivo. Neuroimaging e Biomarcatori che consentano di monitorare la risposta al trattamento. Trattamento non dovrebbe essere limitato a interventi farmacologici NPS sono una componente chiave della malattia e la comprensione delle loro cause rappresenta un obiettivo importante per la lotta a tale patologia. Demenza come evoluzione delle malattie psichiatriche complesse I disturbi psichiatrici complessi ( Schizofrenia, Disturbo Bipolare, depressione ricorrente, DOC) nell adulto presentano tutte alterazioni cognitive di grado da moderato a grave nelle diverse fasi evolutive del disturbo unitamente ad alterazioni strutturali e funzionali al Brain Immaging, soprattutto nelle fasi avanzate di malattia e quando gli episodi acuti e le ricadute erano più frequenti. 14

15 Conclusioni Pur se la gestione dei NPS non trova univocità, né linee guida specifiche per la diagnosi e la cura. Chi ha avuto a che fare con soggetto affetto da demenza deve essere in grado di riconoscere la sofferenza che rappresenta la rabbia incontrollata o la paura. I pazienti ed i loro familiari necessitano di risposte e chi svolge il mestiere di clinico ha l obbligo di fornirle. 15