oggi si sono fatti grandi passi avanti con gli antimuscarinici (b2 stimolanti) che parte come terapia dell asma e poi diventa terapia della bpco,

Transcript

1 oggi si sono fatti grandi passi avanti con gli antimuscarinici (b2 stimolanti) che parte come terapia dell asma e poi diventa terapia della bpco, come regola all inizio di ogni lezione facciamo un po gli aspetti fisiopatologici, dove la bpco è una malattia comune,una malattia cronica,ovvero che dura per tutta la vita e che come l asma ha la possibilità di avere una terapia 9.00 quello che è importante è che si osserva una persistenza dei sintomi delle vie respiratorie, nel senso che la patologia dà ostruzione, ovvero la bpco fa rimanere i segni e con una.. che non la fa passare..

2 tra i fattori piu importanti che lo causano abbiamo lo stress, l ambiente di lavoro,il fumo, la fibrosi delle vie aeree e c è anche un effetto genetico e poi si può dire e non si può dire che ha un collegamento anche con l asma cronico e i fattori di rischio che si trovano nella bpco possono essere anche causa del cancro del polmone.é la quarta causa di morte e ha una incidenza del 15% della popolazione. la dispnea nella bpco determina modificazioni anche a livello cardiovascolare, lo sapete benissimo ma i segni dispnoici sono classici della bpco, poi abbiamo la tosse cronica specialmente al mattino senza notevole espettorato, i soggetti con bpco hanno difficoltà a cominciare la giornata senza il puff bronco dilatante.

3 la valutazione del rapporto fra volume massimo di aria espirata in un secondo (FEV1) e la capacità vitale forzata rappresentano appunto i segni di valutazione e anche di stadiazione della patologia. nella patogenesi la componente infiammatoria ha la sua importanza ma questo vi è già stato detto, dove chiaramente nel tempo comporta questo fenomeno di rimodellamento, che è un fenomeno sempre negativo, sia a livello cardiaco che polmonare, per cui un paziente con una condizione enfisematosa e di fibrosi polmonare può essere aggravato da tante altre condizioni per esempio se vive in un ambiente non idoneo. la patologia è irreversibile, possiamo curarla, possiamo mantenere una stadizione stabile ma la bpco non si risolverà mai. il paziente associarà anti muscarinici a terapie cortisoniche e poi vedremo altri farmaci, ovviamente anche terapia della riacutizzazione che significa che la sintomatologia si aggrava con sovra esposizione batterica o virale. Quali possono essere i fattori? fattori genetici, età, sesso e la ipereattività e l asma bronchiale, ciò significa molte volte che i pazienti che sono stati allergici in età giovanilee hanno un asma che poi è diventata, un asma cronico,questo può portare al passaggio alla forma di bpco, dove abbiamo una condizione enfisematosa importante, diffusa, dove non possono avvenire gli scambi a livello alveolare e quindi difficolta all apporto di ossigeno e alla respirazione compromettendo quindi, quelle che sono le attività normali del nostro paziente.

4 Allora le linee guida che abbiamo da un po di tempo, distinguono una forma lieve, una moderata, una grave e una forma molto grave, perché ve lo faccio vedere, perché la terapia della bpco si modifica dalla forma lieve che in genere può essere una monoterapia o una terapia alternata con due farmaci, nella forma piu grave dove abbiamo una FEV1 al di sotto del 30%, nella forma lieve invece è superiore all 80%, e tra il 50 e l 80 % nella moderata, sotto il 50 in quella grave.

5

6 oggi abbiamo le linee guida del 2017 cosiddette gold che sono recentissime, qualcosa è stato modificato anche grazie alla scoperta degli UltraLABA che incidono nell approccio e nella capacità del paziente di riuscire a mantenere una condizione stazionaria. le ultime linee guida come dicevo, che cosa hanno fatto?hanno distinto le varie linee gold al di la delle prove respiratorie ma anche in base agli episodi delle riacutizzazioni che si hanno durante l anno, nei periodi stagionali o se sono abbastanza ricorrenti, poi dobbiamo vedere la sintomatologia rappresentata senz altro dalla dispnea, ma che tipo di dispnea abbiamo? senz altro l espettorato, controllando il suo colore questo perché vi puo la presenza di sovrapposizione batterica o meno ed infine si valuta la gravità dell ostruzione, al di la della sintomatologia.il paziente che ha la bpco dovrebbe sempre fare una ginnastica respiratoria,.

7 La prima terapia ad essere stata fatta è l associazione di LABA/LAMA in cui si ha una broncodilatazione doppia cioè significa che si ha un potenziamento dell azione del sistema B-adrenergico attraverso i B2 stimolanti che sarebbero i LABA a lunga durata d azione che poi vedremo sono differenti da quelli che vengono utilizzati nell asma cronico dicevamo che l associazione LABA/LAMA che oggi si trovano in formazioni precostituite che facilitano la compliance del paziente (con effetto migliore rispetto alle somministrazioni separate), è il trattamento di prima scelta nella forma moderata/ severa rispetto alla monoterapia della forma lieve dove daremo o un LABA o un LAMA, in genere più LABA con la classica broncodilatazione.. e poi la terapia con i cortisonici dove oggi si parla di triplice associazione LABA/LAMA/CORTISONICI solo nelle forme severe dove ho un importante peggioramento della sintomatologia e poi in alcuni casi si utilizzano anche i farmaci antibiotici che possono essere tantissimi da utilizzare, dalle B-lattamine classiche ad ampio spettro d azione come puo essere l amoxicillina, ma io dico in base alla mia lunga esperienza andrei sempre sui farmaci MACROLIDI, soprattutto la zitromicina, oppure i chinolonici come la befloxacina e la moxifloxacina, che sono di ultima generazione e hanno effetto anche sui microrganismi intracellulari quindi questo è l inquadramento della terapia. riassume la terapia e ritorna sui cortisonici aggiungendo che vanno a potenziare gli effetti dei b-stimolanti e vengono utilizzati soltanto nelle forme severe di bpco, i cortisonici utilizzati sono quelli per via INALATORIA (come il desametasone ) per evitare danni sistemici, oggi si sta tentando di utilizzare in un'unica associazione nel puff sia un b stimolante sia l antimuscarinico sia la presenza di un cortisonico migliorando quindi la compliance del paziente. perché il paziente che utilizza la zitromicina la fa soltanto per 2/3 gg e non per 5/7 gg? perché viene trasformata dai macrofagi che la liberano lentamente avendo una penetrazione maggiore rispetto ad amoxicillina e penicillina,quindi la concentrazione nei macrofagi è superiore rispetto a quella plasmatica, differenziandosi cosi da altri antibiotici e il suo effetto dura cosi 5 /6 gg.

8 non vi parlerò dei b2 stimolanti che già li avete fatto,invece inizio a distinguere, abbiamo anche i b2 agonisti per via orale, vi sono quelli che hanno una lunga durata di azione come il salmeterolo che arriva a durare anche ore ma non è un farmaco di elezione della bpco bensi utilizzato nell asma cronico, poi abbiamo quelli a durata di azione ultra lunga come gli ULABA con una azione che dura circa 24 ore e il primo che è stato introdotto in commercio è l indacaterolo poi recentemente sono stati introdotti olodaterolo e vilanterolo. tra i farmaci di elezione abbiamo il salbutamolo che è quello più utilizzato nella crisi asmatica dispnoica, dove ancora oggi si può morire,ma che può essere utilizzato anche nel paziente con la bpco. il

9 formoterolo ha un azione sia a rapida insorgenza che una lunga durata di azione mentre il salbutamolo ha una azione molto rapida durante ovviamente la crisi ma una azione che dura pochissimo tempo, quindi non possiamo fare un trattamento cronico con il salbutamolo. qui noi vediamo che il salbutamolo è fortemente idrofilo e allora quando facciamo il puff di questo farmaco, la molecola arriva rapidamente all interno del B-recettore, quindi l insorgenza è rapidissima e la durata di azione è molto breve (come già detto prima ). All opposto invece abbiamo il salmeterolo e il formeterolo che sono fortemente lipofili per cui quando arriva a livello del recettore sulla membrana, vengono quasi intrappolati all interno del recettore, di conseguenza la durata di azione sarà più lunga. il formeterolo diciamo che ha una caratteristica un po intermedia tanto che ha una rapida insorgenza, non essendo fortemente lipofilo. STATE ATTENTI che molti lo utilizzano nelle forme acute ma è SBAGLIATO e io userei

10 sempre salbutamolo piuttosto che formeterolo. qui potete vedere velocemente la cinetica in cui abbiamo i SABA come il salbutamolo che ha una durata di azione di 2-3 ore, poi abbiamo i LABA come salmeterolo che dura circa 24 ore ed è il farmaco di elezione nell asma cronico in cui basterà un solo puff, anche questo poi vedremo il fenomeno della down regulation in cui bisogna stare attenti con i B-stimolanti perché certe volte il paziente sente questo bisogno di aria che sia nell asma che nella bpco e si porta continuamente a fare il paf, ciò è sbagliato visto che può portare a fenomeni di resistenza. negli ultra -laba invece la durata di azione supera le 24 ore, ciò significa che se noi facciamo il paf giorno dpo giorno, rimane sempre una quota intrappolata che porta ad una broncodilatazione continuata nel tempo, che inciderà molto nelle ore notturne dove il tono colinergico prevale fortemente e che porta ad una ostruzione delle vie respirtatorie maggiori.i FARMACI VANNO UTILIZZATI PER VIA INALATORIA e non esistono altre vie, si ricorre ad una via parenterale soltanto nei casi molto severi.

11 Che cosa danno i B-stimolanti? questi sono stati considerati anche dei farmaci anti infiammatori andando a ridurre in modo ovviamente minimo rispetto ai cortisonici il rilascio di alcune citochine come il tnf a ma anche molte altre come la 5, 6, 8, 10, che hanno un importanza notevole nella patogenesi dell asma.oltre a quanto detto i bstimolanti riducono la neurotrasmissione colinergica.in piu aumenta la clearance muco ciliare riuscendo a a ridurre la formazione di espettorato.

12 ora vi accennerò ai nuovi farmaci, ovvero gli ULABA, tra cui l INDACATEROLO che per adesso è stato soltanto approvato nella bpco.( qui inizia la riflessione sulle prescrizioni che devono essere fatte solo da medici ).(.39:57 riprende con la spiegazione) nell indacaterolo la durata di azione arriva oltre le 24 ore con una emivita di ore, si lega per il 95% alle proteine plasmatiche ed ha un effeto locale e non sistemico e una biodisponibilità dopo inalazione del 45%. gran parte di questo farmaco durante il puff finisce nello stomaco, quindi i pazienti devono imparare bene i tempi del puff altrimenti la quota che arriva nei bronchi che già è poca sarà nulla.

13 altro farmaco importante è l OLODATEROLO, approvato solo nel 2014 e quindi lo stiamo incominciando ad utilizzare solo da qualche anno. presenta una durata di azione sempre oltre le 24 ore, ma con una biodisponibilità dopo inalazione del 30%, il legame alle proteine plasmatiche è del 60% viene metabolizzato dal fegato.. infine abbiamo il VILANTEROLO e qui ( nella slide ) potete leggere le principali caratteristiche.

14 ora vediamo quali sono i problemi dei b2 stimolanti, che significa b2 stimolante( 42:18-42:47 ) i b-recettori si trovano a livello centrale e renale ma soprattutto a livello cardiaco, infatti è possibile vedere un paziente in trattamento con questi farmaci che comincia a essere tachicardico, con insonnia, con tremore e purtoppo nella maggior parte dei casi faranno questo trattamento a vita. tra gli effetti indesiderati di questi farmaci abbiamo anche aritmie, ipokalemia, ipoglicemia. L abuso di b2 stimolanti porterà ad una minore sintesi dei B-recettori e in questi casi si cerca di cambiare terapia piuttosto che aumentare il dosaggio del farmaco che puo portare agli effetti collaterali visti prima, per fortuna questa tolleranza è abbastanza alta. che cos è la TACHIFILASSI? è la tolleranza in tempi brevi mentre la BRADIFILASSI è la tolleranza per tempi più lunghi. fatemi un esempio di bradifilassi, (un ragazzo risponde la cocaina, il prof dice che va bene ma che pensava fosse migliore l esempio della morfina ) quindi in genere le sostanze di abuso danno una BRADIFILASSI, soprattutto la morfina. invece mi sapete fare un esempio di TACHIFILASSI??( un ragazzo risponde B2agonisti e il prof chiede di cambiare esempio), n esempio può essere l EFEDRINA che è un simpaticomimetico indiretto che agisce sia sugli a1 che b1 e il fenomeno della tachifilassi si ha perché vi è uno svuotamento delle vescicole. ora parliamo degli ANTIMUSCARINICI: dovet tenere presente i 3 tipi di recettori, quello che governa la contrazione della muscolatura liscia a livello tracheobronchiale è il recettore M3, quello M1 regola la trasmissione colinergica nei gangli mentre il recettore M2 (autorecettore ) è

15 presinaptico nella modulazione del sistema adrenergico. qual è stato il primo tra questi farmaci?atropina. Qual è il difetto dell atropina??? che è un antagonista non selettivo, ovvero che agisce su tutti e tre i tipi di recettori. questo tipo di antimuscarinico,agisce sulla sinapsi e non la fa funzionare, perché la sinapsi fisiologicamente. se noi blocchiamo l M2 recettore (autorecettore), questa non funzionerà piu. quindi il difetto dei primi antimuscarinici è che erano troppo ampi (50:35 50:40 ).. gli antimuscarinici nell asma non funzionano bene e prima non potevano essere utilizzati nemmeno nella bpco ma oggi sono stati fatti passi avanti con questi nuovi antimuscarinici che sono selettivi sul recettore M3.

16 quindi quali sono quelli che noi usiamo nelle bpco e nell asma? I LAMA ovvero quelli selettivi solo per M3 che hanno una lunga durata di azione. invece negli ULAMA abbiamo il tiotropio e l aclidinio che è proprio il più recente, se avessimo fatto questa lezione 4-5 anni fa avremmo fatto solo b2 stimolanti e cortisonici. la via di somministrazione rimane quella inalatoria. cosa vuol dire ULTRA? significa che dura oltre le 30 ore e ha una azione rapida, questo è molto importante nell antimuscarinico, oggi quandovi dicevo che il paziente si sveglia al mattino e si fa il puff per broncodilatare, l effetto di questi farmaci sarà immediato, oggi stanno mettendo insieme ULABA+ULAMA nella stessa inalazione, pochi minuti per agire con una durata di oltre 24 ore. chiaramente vi possono essere delle reazioni avverse come la bocca secca, dolori muscolari, nasofaringite, diarrea e vomito ma sono farmaci di altissima tollerabilità.

17 in questa tabella possiamo vedere le associazioni che vengono fatte oggi. iniziamo ora i cortisonici, qual è il loro meccanismo di azione? per VIA GENOMICA tramite fenomeni di TRASATTIVAZIONE e TRANSREPRESSIONE, quest ultima agisce sulla repressione della sintesi di CITOCHINE da parte di macrofagi, eosinofili, linfociti ecc. nella TRANSattivazione invece abbiamo la sintesi di ANNESSINA che blocca la via dell acido arachidonico. quando si danno i cortisonici nella bpco? solo nelle fasi di riacutizzazioni severe e se vi è sovrainfezione batterica diamo anche l antibiotico mentre nell asma i glucocorticoidi sono fondamentali visto che questa è una patologia infiammatoria

18

19 i principali sono BUDESOMIDE e BECLOMETASONE e vengono anche questi somministrati per via inalatoria.negli ultimi anni abbiamo visto si sono fatti grandi passi in avanti con glu ULABA e ULAMA ma i cortisonici sono quasi sempre gli stessi, piu che altro si è cercato di trovare molecole a lunga durata di azione, ora vi facico vedere il MOMETASONE che ha un alta affinità per il proprio recettore. Dove si trova il recettore dei cortisonici? a livello intracellulare. (legge quello che sta scritto nella slide ). I glucocorticoidi sistemici vanno utilizzati soltanto nelle riacutizzazioni quando la via inalatoria non basta e per poco tempo, tra questi abbiamo ad esempio il desametasone e prednisolone. Recentemente è uscito uno studio che permetteva di utilizzare i cortisonici per prevenire la fibrillazione atriale. Tra gli eventi avversi causati da questi cortisonici abbiamo : ipertensione, candidosi orale, obesità, cataratta,disturbi psichici. Che cos è la TEOFILLINA? è una xantina metilata, è un inibitore della fosfodiesterasi 4, che aumenta la concentrazione del camp ed ha una ristretta finestra terapeutica, che è l intervallo tra dose minima efficace e dose massima tollerabile. il paziente con bpco ha spesso sovrainfezione batterica, che può essere favorita da una semplice influenza. qualcuno mi sa dire perché l influenza peggiora un paziente con bpco? perché viene attivato il sistema NANC con le tachichinine. bisogna sempre vaccinare per limitare questi episodi. gli anticorpi monoclonali: oggi stanno aprendo nuovi scenari, le malattie come la bpco dove ho una componente infiammatoria, gli anticorpi monoclonali possono dare dei buoni risultati, tra questi abbiamo l OMALIZUMAB che ha un azione anti ige ed ha avuto grande successo, poi abbiamo quelli ani IL-5 come il MEPOLIZUMAB + BENRALIZUMAB che vanno utilizzati nell bpco, chiaramente noi non sostituiremo mai né i b2 agonisti né gli anti muscarinici che rappresentano la base del trattamento. infine abbiamo anche farmaci anti IL-33 come il LEBRKIZINUMAB che però è ancora in fase II della sperimentazione.