I NUOVI FARMACI DELLA FLOGOSI ASMATICA LA COLLOCAZIONE DEGLI ANTILEUCOTRIENI

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1 I NUOVI FARMACI DELLA FLOGOSI ASMATICA LA COLLOCAZIONE DEGLI ANTILEUCOTRIENI Dott.. Michele Miraglia del Giudice 1

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4 Esercizio Aria fredda Allergeni Cellule infiammatorie LTC4,LTD4,LTE4 INFIAMMAZIONE VIE AEREE 4

5 VIA METABOLICA DEI LEUCOTRIENI ACIDO ARACHIDONICO PG, TX CO 5-LO FLAP 5-HPETE CISTEINIL-LEUCOTRIENI LEUCOTRIENI LTE 4 LTD 4 LTC 4 BRONCOSPASMO EDEMA MUCO RECLUTAMENTO DEGLI EOSINOFILI LTA 4 LTB 4 CHEMIOTASSI Hay DWP et al. Trends Pharmacol Sci 1995;16:

6 aumentata secrezione di muco Potenziali siti d azione dei leucotrieni nella fisiopatologia dell asma RIDOTTO TRASPORTO DI MUCO proteine cationiche (danno cellulare epiteliale) epitelio vie aeree Aumentato rilascio di tachichinine Fibre sensoriali C VASI SANGUIGNI Cisteinil Leucotrieni Edema Muscolo liscio Cellule infiammatorie (es.. mastociti eosinofili) Contrazione e proliferazione Adattato da Hay DWP et al. Trends Pharmacol Sci 1995;16:

7 I CYS-LT NEL BAMBINO La produzione di Cys-LT e aumentata negli asmatici Wenzel et al. AJRCCM 1995 I livelli di Cys-LT correlano con la gravita dell asma Chavis et al. Allergy 1997 I livelli di Cys-LT aumentano durante la crisi asmatica, il challenge allergenico e l EIA Sampson Arch.Dis.Child 1995; Kumlin ARRD 1992; Kikawa JACI

8 I CYS-LT NEL BAMBINO La produzione di Cys-LT e aumentata nel wheezing infant I macrofagi alveolari rilasciano maggior quantita di LTB4 Azevedo et al. AJRCCM 1995 Maggior secrezione nasofaringea di LTC4 rispetto ai controlli e nei wheezing infant in cui e stata dimostrata un eziologia virale Volovitz et al. J Pediatr 1988 La produzione di Cys-LT e aumentata nella displasia broncopolmonare e nella fibrosi cistica 8

9 Recettori dei Leucotrieni B-LT Zileuton Cys-LT Cys-LT 1 Cys-LT 2 Montelukast Zafirlukast Pranlukast Hay DWP et al. Trends Pharmacol Sci 1995;16:

10 STUDI CON MONTELUKAST SULL ASMA DA SFORZO NEGLI ADULTI E NEI BAMBINI Kemp et al. J of Pediatrics 133 (3): 424-8, Villaran et al., J Allergy Clin Immunol,1999 Leff et al. NEJM 339: , 152,

11 Strategie attuali del trattamento dell asma da forzo Pretrattamento con: β-agonisti a breve o lunga durata d azione Inibitori della degranulazione (DSCG o nedocromil) Le limitazioni della terapia includono: Frequenti somministrazioni Sviluppo di tolleranza (ai β-agonisti) 11

12 Studio con Montelukast vs placebo sull Asma da Sforzo nel Bambino 0 placebo montelukast -200 AUC 0-60min % min (Media ± ES) -400 * * p<0.050 vs placebo Kemp et al. J of Pediatrics 133 (3): 424-8,

13 Montelukast vs Salmeterolo nell asma da sforzo Massima caduta % del VEMS 0 5 Riduzione della massima caduta % del VEMS (Variazione dal basale 10 media +/- SEM) * x montelukast salmeterolo ** Giorno 3 Sett. 4 Sett. 8 * p<0.001 **p=0.001 montelukast vs salmeterolo Villaran et al., J Allergy Clin Immunol,

14 STUDIO CON MONTELUKAST IN PAZIENTI NON ADEGUATAMENTE CONTROLLATI DALLA TERAPIA STANDARD CON STEROIDI INALATORI Laviolette et al. Am J Resp Crit Care Med, Dic

15 Studio con Montelukast su pazienti non controllati dalla terapia steroidea inalatoria placebo + beclometasone (200 µg bid) montelukast + beclo placebo + beclo associazione beclometasone montelukast + placebo* montelukast placebo + placebo* placebo 4Sett. 2 Sett. 2 Sett. 12 Sett. Pre studio *Rimozione AM Beclo Rimozione PM Beclo Laviolette et al. Am J Resp Crit Care Med, Dic

16 Studio con Montelukast su pazienti non controllati dalla terapia steroidea inalatoria 8 VEMS Variazione % dal basale (media± ES) montelukast + beclometasone* Settimane di trattamento beclometasone * p<0.001 vs beclometasone in monoterapia Laviolette et al. Am J Resp Crit Care Med, Dic

17 Il trattamento steroideo non ha soppresso i livelli di leucotrieni nelle urine dopo esposizione all antigene 0.3 LTE 4 urinario (ng/mg creatinina) Pre prednisone Post prednisone n= Pre-Allergene Post-Allergene Adattato da Dworski et al. AJRCCM 149: ,

18 STUDIO CON MONTELUKAST NEI BAMBINI CON ASMA CRONICO Knorr et al JAMA 279 (15): , 1186,

19 Studio Controllato con Placebo sui bambini affetti da asma cronico Disegno Periodo I II PreStudio montelukast placebo Run-in con Placebo 2 Settimane Trattamento Attivo 8 Settimane Knorr et al JAMA 279 (15): , 1186,

20 Studio Controllato con Placebo sui bambini affetti da asma cronico 15 VEMS Variazione % dal Basale (Media ± ES) 10 5 montelukast placebo 0 Knorr et al JAMA 279 (15): , 1186, Settimane di Trattamento 20

21 Studio Controllato con Placebo sui bambini affetti da asma cronico Utilizzo Totale di β-agonisti Variazione % dal Basale (Media ± ES) placebo montelukast Settimane di Trattamento Attivo Basale: 3.3 puff/giorno Knorr et al JAMA 279 (15): , 1186,

22 Studio Controllato con Placebo sui bambini affetti da asma cronico Qualità della Vita del paziente asmatico * *p<0.050 Variazione % dal Basale (Media ± ES) * * placebo montelukast Attività Sintomi Emozioni Knorr et al JAMA 279 (15): , 1186,

23 STUDIO PEDIATRICO DI PREFERENZA MONTELUKAST VS CROMOGLICATO Edelman et al. JACI 1999; 103 (1): part 2 S134 A510 23

24 Studio di Preferenza Montelukast vs Cromoglicato Schema dello studio SequenzaB montelukast 5 mg die montelukast 5 mg die SequenzaA cromoglicato cromoglicato 1600 mcg qid 1600 mcg qid Wash-out Visita 1 Giorno -14 Visita 2 Giorno Sett* 4 Sett. Run-in Attivo Visita 3 Giorno 28 Visita 4 Giorno 42 2 Sett. 4 Sett. Washout Attivo Visita 5 Giorno 70 *Vi era la possibilità di 1 settimana di estensione durante il basale dopo la visita 2 (visita( 2A) Edelman et al. JACI 1999; 103 (1): part 2 S134 A510 die = una volta al giorno prima di coricarsi q.i.d. = 4 volte al giorno 24

25 Studio di Preferenza Montelukast vs Cromoglicato Genitori ed i Bambini hanno preferito montelukast Genitore/Tutore Tutore* * (n=295) Preferenza per Nessuna preferenza Cromoglicato 1% 12% Bambino*(n=296) Preferenza per Cromoglicato 17% Nessuna preferenza 1% Preferenza per montelukast 87% Preferenza per montelukast 82% *p < montelukast vs cromoglicato Edelman et al. JACI 1999; 103 (1): part 2 S134 A510 25

26 Studio di Preferenza Montelukast vs Cromoglicato L aderenza alla terapia con montelukast ha superato quella al cromoglicato 100% % di bambini aderenti alla terapia 80% 60% 40% 78% p < % 20% 0% montelukast (n=234/299) cromoglicato (n=125/299) Aderenza definita come assunzione di tutta la terapia prescritta giornaliera per un numero di giorni > 95% dei giorni totali di terapia Edelman et al. JACI 1999; 103 (1): part 2 S134 A510 26

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29 Montelukast in Children 2 5 Years of Age Study Design Period I Run-in Single-blind Period II Active Treatment (12 weeks) Double-blind Period III Tolerability Extension (36 weeks) Open-label Usual Care** Placebo Montelukast 4 mg* (n=461) Montelukast Usual Care** Placebo (n=228) Montelukast Weeks Numbers represent patients entering each period. In Period III: montelukast (n=288); usual care (n=119) Short-acting beta 2 agonists were used as needed in both groups. *One chewable tablet once daily at bedtime; patients in the extension study who became six years of age were switched to montelukast 5 mg (one chewable tablet once daily at bedtime). **Inhaled/nebulized corticosteroids or cromolyn according to the usual clinical practice of the investigator 29

30 Montelukast in Children 2 5 Years of Age Baseline Characteristics of Patients Montelukast 4 mg Placebo (n=461) (n=228) Patient numbers Randomized (n=689) Completed (n=618) Gender (% of patients) Male Female Mean age (% of patients)* 2 years years years years Concomitant medication use (% of patients) Corticosteroids Cromolyn Normal RAST (% of patients)** Mean duration of asthma (years) Mean daytime asthma symptom score (scale of 0 = no symptoms to 5 = very severe) *Percentages total <100 because 7/461 (1.5%) montelukast patients and 2/228 (0.9%) placebo patients became 6 years old during the study **RAST = radioallergosorbent tests (serum IgE excluded). 30

31 Montelukast in Children 2 5 Years of Age Montelukast Improved Daytime Symptom Score Placebo (n=227) Montelukast 4 mg* (n=458) Mean ± SE change from baseline score** Weeks in study (postrandomization) p=0.003 montelukast vs. placebo averaged over 12 weeks of treatment Short-acting beta 2 agonists were used as needed in both groups. Daytime symptom score included cough, wheeze, trouble breathing, and activity limitation. *One chewable tablet once daily at bedtime **Scale of 0 to 5 (no symptoms to very severe) 31

32 Montelukast in Children 2 5 Years of Age Montelukast Significantly Improved Individual Daytime Symptom Scores Montelukast 4 mg* (n=458) Placebo (n=227) p= p=0.042 p= p< Mean improvement from baseline (%) Coughing Wheezing Trouble breathing Activities Post hoc analysis based on 0- to 5-point diary scale (no symptoms to very severe) Short-acting beta 2 agonists were used as needed in both groups. *One chewable tablet once daily at bedtime 32

33 Montelukast in Children 2 5 Years of Age Montelukast Reduced the Need for Oral Corticosteroid Rescue p= Patients requiring oral corticosteroid rescue (%) Placebo (n=228) Short-acting beta 2 agonists were used as needed in both groups. *One chewable tablet once daily at bedtime Montelukast 4 mg* (n=461) 33

34 Montelukast in Children 2 5 Years of Age Montelukast Increased Days without Asthma 7% difference* (p=0.002) Least-squares mean % days without asthma % 24% 5 0 Montelukast 4 mg** (n=459) Placebo (n=227) *Montelukast placebo; **One chewable tablet once daily at bedtime An asthma-free day was defined as a day with no daytime or nighttime symptoms, no beta 2 -agonist use, and no asthma attacks. 34

35 Montelukast in Children 2 5 Years of Age Onset of Action: Daytime Symptoms Improved from Day Placebo (n=227) Montelukast 4 mg* (n=458) 0.0 Mean ± SE change in daytime symptom score Days on active treatment Post hoc analysis of the first 21 days of treatment; first 7 days shown on slide. Short-acting beta 2 agonists were used as needed in both groups. *One chewable tablet once daily at bedtime 35

36 Montelukast in Children 2 5 Years of Age Reduction in Peripheral Blood Eosinophils 0 Montelukast 4 mg* (n=448) Placebo (n=221) 5 Least-squares mean % change from baseline % 20 18% 25 p=0.034 ANCOVA analysis of least-squares mean *One chewable tablet once daily at bedtime 36

37 Montelukast in Children 2 5 Years of Age Tolerability Profile Comparable to Placebo Over 12 Weeks of Therapy Adverse Events in >10% of Patients Regardless of Drug Relationship Montelukast 4 mg* Placebo Adverse events (n=461) (n=228) Worsening asthma 29.7** 37.7 Fever Upper respiratory infections Vomiting Cough Pharyngitis Abdominal pain *One chewable tablet once daily at bedtime **Notable difference between treatment groups of 8% (95% CI 0.18 to 16.36) 37

38 Antileucotrieni Gli A. sono la prima terapia mediatore-specifica per l asma. Gli A. sono attualmente indicati per il trattamento dell asma in quei pazienti con asma persistente che non sono adeguatamente controllati con i corticosteroidi per via inalatoria e nella a profilassi dell asma laddove la componente predominante è la broncocostrizione indotta dall esercizio. Gli A. potrebbero essere indicati in eta prescolare nel trattamento di quelle forme di wheezing ricorrente indotto da virus. Bisgaard H. Pediatrics