tosse. Tali episodi si presentano generalmente "a crisi" lasciando periodi di relativo benessere fra una crisi e l'altra.

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2 L'asma è una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree (bronchi) nella quale giocano un ruolo importante numerose cellule, in particolare mastociti, eosinofili e linfociti T. Nei soggetti predisposti questa infiammazione provoca episodi ricorrenti di respiro sibilante e fischiante, difficoltà respiratoria, senso di costrizione toracica e tosse. Tali episodi si presentano generalmente "a crisi" lasciando periodi di relativo benessere fra una crisi e l'altra. (sulfur dioxide)

3 airway hyperresponsiveness

4 Classificazione di Gravità prima dell inizio del trattamento CLASSIFICAZIONE DI GRAVITÀ Caratteristiche cliniche in assenza di terapia Sintomi Sintomi notturni FEV 1 o PEF STEP 4 Grave Persistente STEP 3 Moderato Persistente Continui Attività fisica limitata Quotidiani Attacchi che limitano L attività Frequenti > 1 volta Alla settimana FEV1 60% predetto Variabilità PEF> 30% FEV % predetto Variabilità PEF > 30% STEP 2 Lieve Persistente > 1 volta/settimana ma < 1 volta / giorno > 2 volte al mese FEV1 ³ 80% predetto Variabilità PEF 20-30% STEP 1 Intermittente < 1 volta/settimana 2 volte al mese FEV1 ³ 80% predetto Variabilita PEF < 20% FEV 1 rappresenta il volume di espirazione massima al primo secondo: pervietà delle vie aeree PEF rappresenta picco di flusso espiratorio 2011 PROGETTO LIBRA 4

5 Terapia farmacologica Glucocorticosteroidi ß 2 -agonisti Metilxantine Anticolinergici Antagonisti recettoriali dei leucotrieni Cromoni Anti-IgE (omalizumab) L uso dei beta2-agonisti long acting non associati ai corticosteroidi inalatori è controindicato per il rischio di gravi riacutizzazioni. * (FDA annoncement on LABAS, 18 feb 2010 e raccomandazione AIFA 2011)

6 IMPORTANZA DELLA VIA DI SOMMINISTRAZIONE Poiche la fisiopatologia dell asma sembra coinvolgere solo il tratto respiratorio, ci sono considerevoli vantaggi teorici somministrando i farmaci per via inalatoria >10 µm: prime vie aeree >1-5 µm: piccole vie aeree (più efficaci) <0,5 µm: alveoli

7 GLUCOCORTICOIDI Terapia cronica di controllo (aerosol). Sono il presidio terapeutico di elezione nel trattamento dell asma Provocano riduzione della reattività bronchiale, aumento del calibro delle vie aeree e riduzione della frequenza delle riacutizzazioni Inibizione della componente infiammatoria a livello della mucosa Importanti effetti collaterali (assorbimento sistemico) Glucocorticoidi per via inalatoria Il dosaggio e la durata del trattamento non possono essere standardizzati,ma vanno adeguati alla gravità della forma ed al tipo di steroide utilizzato

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9 GLUCOCORTICOIDI Beclometasone (Becotide; Clenil; Prontinal) Budenoside (Aircort; Pulmist) Fluticasone (Flixotide; Fluspiral) Flunisolide (Aerflu; Careflu; Assolid) Glucocorticoidi, somministrati tramite aerosol, sono in grado di raggiungere le vie aeree con il minimo assorbimento sistemico

10 Glucocorticoidi sistemici Sono usati negli attacchi di asma grave e nella profilassi dell asma di 4 livello e nelle emergenze Devono essere somministrati per il tempo più breve possibile e sostituiti rapidamente con i Glucocorticoidi per via inalatoria effetti collaterali!! Metilprednisolone (Urbason) Desametasone (Decadron, Soldesam) Prednisone (Deltacortene) Idrocortisone (Flebocortid)

11 AGONISTI DEL RECETTORE ß 2- ADRENERGICO Determinano rilasciamento della muscolatura liscia delle vie aeree con conseguente dilatazione bronchiale mediante un azione diretta sui recettori ß 2 -adrenergici Inibiscono il rilascio di alcuni mediatori dell infiammazione Possono aumentare l eliminazione del muco

12 β 2 -AGONISTI Attivano una conduttanza al K+ sulle cellule muscolari che porta ad iperpolarizzazione e rilassamento. Tale enzima fosforila la chinasi della catena leggera della miosina inattivandola

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14 AGONISTI DEL RECETTORE ß 2 -ADRENERGICO Agenti ad attività breve SALBUTAMOLO TERBUTALINA Broncodilatazione massima: entro 30 minuti. L effetto comincia gia da 1 a 5 min dopo la somministrazione Durata di azione: 4-6 ore - Al bisogno Agenti ad azione prolungata SALMETEROLO FORMOTEROLO Non vengono utilizzati al bisogno Durata di azione: 12 ore 2 volte al giorno come terapia aggiuntiva ai glucocorticoidi

15 Effetti collaterali deiβ 2 Agonisti Tremori (effetto diretto sulla muscolatura scheletrica Tachicardia (effetto diretto sui β 2 atriali, effetto riflesso dalla vasodilatazione periferica via β 2 recettori) Ipopotassiemia (effetto direttoβ 2 sull uptake of K + nella muscolatura scheletrica) Agitazione Goodman &Gilman 12 Eds.

16 Interazione sinergica tra broncodilataotre e corticosteroide corticosteroide β 2 -agonista ß 2 -recetore Recettore per i corticosteroidi Effetto antinfiammatorio Broncodilatazione Il legame tra corticosteroide e recettore potenzia l affinità recettoriale verso i broncodilatatori A sua volta, il legame traβ 2 -agonista e recettore facilita il legame tra steroide e recettore Salmeterolo + fluticasone Aliflus ; Seretide

17 XANTINE FARMACI XANTINICI Teofillina Inibisce la fosfodiesterasi AMPc Ca ++ Antagonismo sul recettore A 2B che media la degranulazione dei mastociti e la broncocostrizione Non previene l iperattività bronchiale Principio attivo Aminofillina Nome Commerciale Tefamin Aminomal Euphyllina Via orale cnf 200 mg cnf 200 mg Via parenterale f240 mg ev, f mg im f240 mg ev, f350 mg im Via rettale supp 360 mg supp 350 mg Teofillina anidra (rilascio prolungato) Frivent cp mg Unidur cp mg Teofillina anidra (rilascio lento) Theo-dur Theolair SR cp mg cp mg Teofillina anidra (elisir) Euphyllina Teonova Tefamin elisir Aminomal-elisir Teofillinato di lisina Paidomal cp mg cnf 250 mg scir mg/5 ml elisir 1.58% elisir 0.67% fialoidi 25 ml 0.67% cp 100 mg gocce 40 mg/ml Trattamento dell asma acuto per via endovenosa Trattamento a lungo termine (formulazione a lento rilascio)

18 Sono inibitori poco selettivi per i vari sottotipi di PDE BRONCODILATAZIONE AC ATP + β-agonisti + AMPc Autacoidi endogeni Liberazione mediatori infiammazione Tono bronchiale PDE - TEOFILLINA AMP + Acetilcolina Adenosina + + Adenosina Antagonisti TEOFILLINA muscarini TEOFILLINA INFIAMMAZIONE BRONCOCOSTRIZIONE

19 FARMACI XANTINICI Azione inferiore agli agonisti ß 2 Oggi farmaci di seconda scelta TEOFILLINA Effetti collaterali: nervosismo e tremore, effetti stimolanti sul sistema nervoso, sul sistema cardiovascolare, effetto diuretico

20 Anticolinergici Competono con l aceticolina, bloccando il recettore muscarinico L effetto principale broncodilatatore è a livello delle vie aeree centrali dove sono distribuiti i recettori muscarinici M 3 che determinano contrazione muscolare e secrezione ghiandolare Sono utili in associazione ai β2 agonisti nel trattamento dell asma acuto per una migliore broncodilatazione con minori effetti collaterali rispetto alla sola terapia con simpaticomimetico

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22 ANTAGONISTI DEI RECETTORI MUSCARINICI IPRATROPIO BROMURO Effetto principale nell asma prodotta da stimoli irritanti e nell asma allergica Non ha effetto sulla fase tardiva di tipo infiammatorio Somministrazione: preparati aerosol per via inalatoria (scarso assorbimento sistemico) Effetto massimo: dopo 30 min Durata d azione: 3-5 ore In associazione con gli agonisti b 2 -adrenergici e con gli steroidi quando questi da soli non sono in grado di controllare l asma. BPCO Dato il loro scarso assorbimento gli effetti collaterali sono minimi: secchezza delle fauci della quantità di espettorato

23 INIBITORI DEI LEUCOTRIENI

24 INIBITORI DEI LEUCOTRIENI Zafirlukast (Accoleit ; Zafir ) Montelukast (Lukasm ; Montegen ): Antagonisti dei recettori dei leucotrieni (cys-lt 1) Zileuton: Inibitore della 5-lipossigenasi (sintesi) Prevengono l asma indotta da acido acetilsalicilico Inibiscono l asma da sforzo Riducono le risposte precoci e tardive agli allergeni inalati Rilasciano le vie aeree nell asma lieve Somministrazione: orale; generalmente ben tollerati

25 INIBITORI DEI LEUCOTRIENI Utilizzati come terapia aggiuntiva agli agonisti ß 2 nell asma da lieve a moderata o per ridurre le dosi di steroidi. Il loro ruolo nell asma moderata non e stato ancora completamente stabilito Hanno effetti inferiori ai glucocorticoidi per via inalatoria, ma sono altrettanto efficaci nel diminuire la frequenza delle riacutizzazioni

26 Bloccano i canali del Ca ++ sui mastociti Inibiscono la fosfodiesterasi nei mastociti la chemiotassi dei neutrofili l attivazione degli eosinofili CROMONI (cromoglicato sodico; nedocromil) Somministrati come aerosol Sono farmaci usati nella profilassi dell asma lieve moderato nel trattamento a lungo termine in quanto prevengono il broncospasmo legato allo sforzo, all esposizione degli allergeni, all aria fredda, all istamina. Non hanno effetto sul tono della muscolatura liscia e sul broncospasmo in atto! Non tutti i soggetti asmatici rispondono alla terapia con cromoni e non è possibile prevedere a quali pazienti il farmaco sarà di beneficio

27 Stepwise approach to asthma therapy according to the severity of asthma and ability to control symptoms. ICS, inhaled corticosteroids; LABA, long-acting β 2 -agonist; OCS, oral corticosteroid.

28 ANTICORPI ANTI-Ig E OMALIZUMAB (Xolair ) Anticorpo monoclonale sintetico (umanizzato) Blocca il legame delle IgE ai recettori IgE ad alta affinità (FcεRI) sui mastociti e previene la loro attivazione. Blocca il legame delle IgE ai recettori IgE a bassa affinità (FcεR1II) su altre cellule infiammatorie inclusi I T e B linfociti, macrofagi ed eosinofili, inibizione infiammazione cronica. Omalizumab riduce I livelli di IgE circolanti.

29 Omalizumab 1 iniezione s.c. ogni 2-4 settimane; Cmax 7-8 gg; T1/2 26 gg INDICAZIONI Xolair è indicato negli adulti, negli adolescenti e nei bambini di età compresa tra 6 e <12 anni. Il trattamento con Xolair deve essere considerato solo per i pazienti con asma di accertata natura IgE (immunoglobulina E) mediata. Adulti e adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni) Xolair è indicato, come terapia aggiuntiva, per migliorare il controllo dell'asma in pazienti con asma allergico grave persistente che al test cutaneo o di reattività in vitro sono risultati positivi ad un aeroallergene perenne e hanno ridotta funzionalità polmonare (FEV 1 <80%) nonché frequenti sintomi diurni o risvegli notturni e in pazienti con documentate esacerbazioni asmatiche gravi ripetute, nonostante l'assunzione quotidiana di alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria, più un beta2-agonista a lunga durata d'azione per via inalatoria. Bambini (da 6 a <12 anni di età) Xolair è indicato, come terapia aggiuntiva, per migliorare il controllo dell'asma in pazienti con asma allergico grave persistente che al test cutaneo o di reattività in vitro sono risultati positivi ad un aeroallergene perenne e hanno frequenti sintomi diurni o risvegli notturni e in pazienti con documentate esacerbazioni asmatiche gravi ripetute, nonostante l'assunzione quotidiana di alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria, più un beta2-agonista a lunga durata d'azione per via inalatoria.

30 Immunoterapia Somministrazione di vaccini iposensibilizzanti a dosi crescenti di estratto allergenico E da affiancare e non da sostituire alla farmacoterapia Necessità di una diagnosi di certezza di allergia Importante personalizzare schema di trattamento Terapia prolungata per almeno 3 anni Maggiore efficacia per graminacee e acari della polvere