Disturbi della Sessualità ed Ormoni Sessuali nella Malattia di Parkinson

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1 Disturbi della Sessualità ed Ormoni Sessuali nella Malattia di Parkinson Alberto Priori Dipartimento di Scienze Neurologiche, Università degli Studi di Milano, Fondazione IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico La salute sessuale è una parte rilevante della salute fisica e mentale e del benessere dell individuo, avendo grande importanza nella qualità della vita. La salute sessuale è lo stato di benessere fisico, mentale e sociale correlato alle funzioni del sistema riproduttivo. La sessualità è poi particolarmente rilevante per la qualità della vita nelle patologie croniche come la malattia di Parkinson (MP), non solo per disturbi del paziente, ma anche per l instaurarsi di alterate dinamiche relazionali con il partner che, spesso, è anche il care-giver. Per tali motivi, al fine di ottenere il massimo benessere del paziente, i disturbi sessuali (DS) devono essere attentamente valutati e gestiti nella MP. La MP coinvolge il sistema motorio, le funzioni psichiche, cognitive, ed autonomiche, ed è caratterizzata da disturbi motori e non motori. Tra questi ultimi i DS sono frequenti, influendo negativamente sulla qualità della vita e sul benessere ma sono spesso trascurati per diverse ragioni: la reticenza dei pazienti sui disturbi sessuali, la mancanza di consapevolezza circa la possibile relazione tra DS e MP e la frequente omissione dell anamnesi sessuale da parte del neurologo. Un altro aspetto da considerare è la relazione esistente fra MP e ormoni sessuali. Questi ultimi infatti, oltre probabilmente plasmare in modo differenziale il sistema nervoso nei due generi anche in risposta alla neurodegenerazione, hanno effetti sulle manifestazioni della malattia che possono avere implicazioni rilevanti nella pratica clinica. Generalità sui disturbi sessuali nella malattia di Parkinson I DS nella MP possono derivare dalle alterazioni motorie, autonomiche, psichiche o cognitive specifiche della malattia e coinvolgono sia il desiderio che la funzione sessuale. I DS nei pazienti con MP sono più frequenti nei pazienti che nei controlli di pari età, sono più frequenti nei maschi che nelle femmine con una alterazione dell eccitamento anche per l interferenza dei disturbi motori e degli altri disturbi non motori sul comportamento sessuale (scialorrea, seborrea, ipomimia, bradicinesia, acinesia, etc). I disturbi motori della MP comprendenti bradicinesia, rigidità, tremore, immobilità nel letto, difficoltà nei movimenti delle mani possono ostacolare il contatto fisico tra i due partner e rendere difficile l eccitamento sessuale; ciò porta il paziente ad avere un ruolo sessuale più passivo, imponendo alla partner un ruolo più attivo. Alcuni cambiamenti fisici tipici del MP come la sudorazione eccessiva, la scialorrea, i disturbi della postura, i movimenti goffi, il tremore rendono i pazienti meno attraenti, mentre l ipomimia può essere interpretata dal partner come mancanza di affetto o desiderio. I disturbi del sonno possono indurre alla sepa- 161

2 razione di letto dal partner che diminuisce ulteriormente le opportunità di contatto intimo. La depressione, l ansia e l apatia, frequentemente presenti nella MP possono anche determinare una ridotta funzione e soddisfazione sessuale. Infine, vari farmaci antiparkinsoniani ed antidepressivi possono contribuire alle DS sia in senso depressivo che con l ipersessualità. Per esempio, la libido subisce un incremento variabile con la terapia dopaminegica: la L-DOPA: in 8% dei pazienti consente di ripristinare attività sessuale e in 1% induce ipersessualità; i dopaminoagonisti possono indurre ipersessuailità nel 3% e apomorfina e ropinerolo hanno effetto erettogeno probabilmente per una stimolazione dei recettori D2 dell area preottica, un incremento di ossitocina a livello del midollo lombosacrale. La MP può interferire con la sessualità anche attraverso un meccanismo più specifico. Infatti, il sistema dopaminergico (sia a livello meso-diencefalico che a livello spinale) è determinante nel desiderio e nell eccitamento sessuale. La dopamina ha un attività prosessuale agendo sull area preottica mediale, nel n. accumbens e a livello spinale. Alterazioni della corteccia pre-frontale (la cui funzione è modulata dalla dopamina) sono frequentemente associate ad una sindrome abulica, caratterizzata da deficit di motivazione che coinvolge anche il desiderio sessuale, con conseguente deficit di eccitamento e difficoltà di raggiungimento dell orgasmo. La degenerazione dei neuroni dopaminergici determina la compromissione di tali sistemi neuronali implicati nella funzione sessuale. Infine, dati neuropatologici indicano che le strutture cerebrali coinvolte nel comportamento sessuale sono interessate anche precocemente nella MP. Disturbi della sessualità ed ormoni sessuali nell uomo parkinsoniano I DS nel maschio parkinsoniano sono: disfunzione erettile, insoddisfazione sessuale, eiaculazione precoce, anorgasmia, ipersessualità, parafilie. La quasi totalità delle partner di pazienti con MP riferiscono che i problemi legati alla sessualità sono fra quelli con maggiore impatto sulla qualità della loro vita, riportano una insoddisfazione sessuale e, anche se variabilmente in relazione alla fascia di età dei pazienti, si stima che fino a 2/3 dei pazienti riferiscono DS. Èinteressante notare che la disfunzione erettile si associa ad un maggiore rischio di MP in modo inversamente proporzionale all età e la compresenza di disfunzione erettile, anosmia e a stipsi può contribuire a identificare soggetti a rischio. La disfunzione erettile è sicuramente il disturbo più frequente, particolarmente nei pazienti che hanno anche una sindrome delle gambe senza riposo, e praticamente più rilevante nel paziente parkinsoniano ma anche facilmente diagnosticabile ed attualmente ben controllabile con la terapia. Infatti gli inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (tadalafil, vardenafil, sildenafil) sono efficaci nella disfunzione erettile dei pazienti parkinsoniani, inducendo anche un miglioramento della depressione. Il sildenafil, il tadalafil ed il vardenafil inducono raramente lievi effetti collaterali transitori: cefalea, arrossamento cutaneo, dispepsia, rinite, alterazioni della visione, lombalgia e mialgia. Nella pratica clinica bisogna tuttavia usare alcune semplici accortezze: prima della prescrizione escludere sempre ipogonadismo effettuando il dosaggio del testosterone totale, testosterone libero, LH ed SHBG, evitare l associazione con nitrati, doxasin e terazosin e valutare l eventuale compresenza di ipotensione ortostatica. Esistono poi alcuni farmaci che richiedono un incremento del dosaggio degli inibitori della 162

3 fosfodiesterasi di tipo 5 come la rifampicina, il fenobarbitale, la fenitoina e la carbamazepina. Viceversa, la grave insufficienza epatica o renale, la concomitante assunzione di ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina, claritromicina, ritonavir, e saquinavir impongono l uso di dosi inferiori di questi farmaci. Non esistono controindicazioni assolute nei pazienti con cardiopatia ischemica. Oltre agli inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5, altri farmaci, seppure meno efficaci, possono essere considerati per trattare la disfunzione erettile nella MP come l apomorfina ed il trazodone. L apomorfina è particolarmente raccomandata nei pazienti con ipotensione ortostatica nei quali sono controindicati gli inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5. L eiaculazione precoce viene anche riportata spesso dai pazienti con MP, in alcuni casi in associazione con la disfunzione erettile. Sebbene la patogenesi della eiaculazione precoce nella MP possa riconoscere cause molteplici, poiché i meccanismi fisiologici coinvolti nella eiaculazione e nell orgasmo sono essenzialmente dopaminergici e legati alla concentrazione di androgeni, è possibile ipotizzare che nella MP vi sia un alterato funzionamento dei circuiti neuronali responsabili dell eiaculazione. La terapia dell eiaculazione precoce quando associata alla disfunzione erettile si basa sempre sugli inibitori della fosfodiesterasi tipo 5 che spesso sono efficaci nel controllare entrambe i disturbi. Infine, si deve tenere presente la possibilità che si sviluppino comportamenti sessuali aberranti, ipersessualità o parafilie. Tale evenienza, seppure più rara degli altri DS è comunque più frequente in pazienti che abbiano una storia di abuso di alcol o di stupefacenti, disturbi del tono dell umore, ansia, irritabilità o facile aggressività, uso di dopaminoagonisti o IMAO-B, età di esordio della MP giovanile e tratti di personalità volti alla continua ricerca di novità. È estremamente importante individuare nell intervista anamnestica tali fattori di rischio, istruire attentamente il paziente ed il caregiver su tale evenienza ed impiegare con estrema cautela in tali soggetti le classi di farmaci potenzialmente responsabili di tali anomalie comportamentali che possono avere implicazioni giudiziarie per le quali vi possono essere rilevanti aspetti medico legali. In generale la sospensione del farmaco dopaminoagonista o del IMAO-B comporta la regressione di tali disturbi, ma può essere necessaria la somministrazione di neurolettici atipici, di antidepressivi o in casi estremi anche di farmaci antiandrogeni. Nel a caso invece in cui l ipersessualità si associ a decadimento cognitivo lieve potrebbe essere utile l impiego di inibitori dell acetilcolinesterasi. Altra possibile fonte di DS nei pazienti con MP è rappresentata dalle alterazioni delle concentrazioni di testosterone. Infatti, i ridotti livelli di testosterone costituiscono una possibile comorbidità facilmente diagnosticabile e trattabile nella MP. La ridotta disponibilità di testosterone è riscontrabile nel 20-25% dei maschi non parkinsoniani oltre i 60 anni ed è causa di depressione, affaticabilità, ansietà, mancanza d energia e diminuita libido. Tutti questi disturbi rispondono bene alla terapia ormonale sostitutiva. La prevalenza di bassi livelli di testosterone nei pazienti parkinsoniani è del 30-50% ed è maggiore rispetto a quella della popolazione maschile non parkinsoniana. Il deficit di testosterone nella MP può amplificare i disturbi cognitivi e della cenestesi ed i sintomi non-motori. Nella MP esiste una correlazione inversa significativa fra i livelli di testosterone libero ed apatia ed una correlazione diretta tra i livelli di testosterone libero e la sensazione di astenia riferita dai pazienti. La terapia con testosterone nei pazienti che presentano ridotti livelli serici migliora i disturbi motori e quelli non motori. Per quanto riguarda i primi il testosterone migliora la scrittura, riduce il tremore, la lunghezza del pas- 163

4 so, la capacità di tagliare il cibo. Per quanto riguarda i secondi, il testosterone induce un miglioramento della depressione, dell ansia, della libido, della disfunzione sessuale, delle performance sportive e lavorative e dell anergia tutti disturbi che sono invece spesso resistenti alla terapia antiparkinsoniana. È interessante notare che in pazienti con un deficit di testosterone di scarsa entità la terapia sostitutiva sembra non produrre miglioramenti significativi. La terapia con testosterone è controindicata nei pazienti con neoplasie sensibili agli androgeni (prostata, neoplasie mammarie) e va somministrata con cautela nei pazienti con un ematocrito elevato ed una elevata emoglobina, nei pazienti con apnee notturne e scompenso cardiaco congestizio. Durante il trattamento è raccomandabile il controllo periodico di PSA, ematocrito ed emoglobina, dell assetto lipidico e dei parametri di funzionalità epatica. Disturbi della sessualità ed ormoni sessuali nella donna parkinsoniana Le pazienti parkinsoniane sessualmente attive sono meno soddisfatte della vita sessuale rispetto alla popolazione femminile di pari età, riportano una maggiore ansia o inibizione durante i rapporti, un ridotto turgore vaginale, una maggiore frequenza di gemizio urinario durante il coito. Come per l uomo, questi disturbi possono essere in parte in relazione alla maggiore frequenza di depressione nelle femmine parkinsoniane. Nella donna parkinsoniana i DS più frequentemente riportati sono: difficoltà di eccitamento (89%), anorgasmia (75%), secchezza vaginale (67%), ridotta libido (47%), insoddisfazione sessuale (38%). Anche per le donne è stato proposto l uso degli inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 per il trattamento della disfunzione sessuale sebbene il beneficio è di modesta entità (incremento della lubrificazione vaginale e della sensibilità clitoridea). Gli effetti del sildenafil sulla disfunzione sessuale femminile per esigui, risultano però più marcati nella popolazione di pazienti postmenopausali e in quelle che assumono antidepressivi. Un altra possibilità di trattamento è rappresentata dall impiego del testosterone. Infatti alcuni studi avrebbero suggerito che nelle pazienti in postmenopausa l impiego della terapia con androgeni migliore la disfunzione sessuale. Tali benefici sono tuttavia contrastati dall incremento di neoplasie mammarie nelle donne trattate con androgeni ed è quindi da sconsigliare in attesa di maggiori dati sulla sicurezza a lungo termine di tale trattamento. Gli estrogeni esercitano in vitro un effetto neuroprotettivo sui neuroni nigrostriatali sia attraverso effetti genomici che postgenomici modulando l interazione tra astroglia e meccanismi dell infiammazione e della neuro degenerazione. Infatti, la risposta astrocitaria e microgliale al MPTP varia in relazione alla concentrazione di estrogeni con effetti diretti sulla sopravvivenza dei neuroni dopaminergici. Tuttavia, il ruolo della terapia estrogenica postmenopausale nella MP è ancora controverso sebbene alcuni studi suggeriscono che la terapia estrogenica migliora il quadro clinico. Per esempio, la terapia sostitutiva con estrogeni in pazienti parkinsoniane postmenopausali, seguita da un ciclo di terapia progestinica riduce le discinesie di picco dose senza effetti collaterali o altri effetti negativi sullo stato motorio. Inoltre, la terapia estrogenica postmenopausale potrebbe essere associata ad un ridotto rischio di MP nelle donne e ridurrebbe anche il rischio di sviluppare demenza nella MP. 164

5 Implicazioni per la pratica clinica La presenza di disturbi della sessualità va sempre esplicitamente indagata nei pazienti con MP e nei partner, possibilmente da un sanitario dello stesso sesso e avvalendosi di semplici questionari specifici sia alla prima visita che durante il follow-up e particolarmente in relazione alla prescrizione di alcune categorie di farmaci che possono inibire o facilitare il comportamento sessuale. Nell uomo anche in assenza di disturbi sessuali è importante uno screening ormonale periodico (dosaggio di testosterone totale, testosterone libero, SHBG, LH) per accertare l eventuale presenza di ipogonadismo ed, eventualmente, prescrivere la terapia sostitutiva con testosterone (con controlli periodici di PSA, emocromo, ematocrito, funzionalità epatica) che può indurre un miglioramento anche dei disturbi parkinsoniani. In caso di disfunzione erettile, qualora il testosterone sia normale, una volta individuate le possibili rilevanti comorbidità che possono contribuire alla disfunzione erettile stessa (diabete, ipertensione, depressione, obesità, fumo, affezioni prostatiche/pelviche, dislipidemia) si dovrebbe ottimizzare la terapia con l esclusione dei farmaci che possono avere un effetto inibitorio sul comportamento sessuale e con l introduzione di farmaci che possano favorirla (apomorfina, pramipexolo, trazodone). Se ciò non fosse sufficiente possono essere prescritti inibitori delle fosfodiesterasi di tipo 5 (sildenafil, taldalafil, vardenafil) tranne che nei pazienti che abbiano ipotensione ortostatica ed evitando di associarli a nitrati e farmaci per l ipertrofia prostatica. Infine, anche in assenza di DS e soprattutto con l impiego di farmaci dopaminoagonisti ed IMAO-B, avvertire sempre il paziente ed il partner della possibile, seppure rara, evenienza di ipersessualità. In caso di comparsa di disturbi ipersessuali sospendere il dopaminoagonista e, se non sufficiente, impiegare neurolettici atipici. Nella donna il trattamento farmacologico dei DS è meno efficace ma può essere comunque ottimizzata la terapia con l esclusione di faramaci che possono avere un effetto depressivo sulla sessualità e utilizzati farmaci che potenzialmente possono facilitarlo come l apomorfina che nella donna in postmenopausa sembra incrementare il desiderio ed aumentare l eccitamento sessuale. È comunque raccomandabile nelle donne parkinsoniane in postmenopausa considerare l opportunità di terapia estro progestinica sostitutiva. 165

6 Bibliografia essenziale Currie LJ, et al. Postmenopausal estrogen use affects risk for Parkinson Disease. Arch Neurol 2004;61: Hatzimouratidis K, Hatzichristou DG. A comparative review of the options for treatment of erectile dysfunction. Drugs 2005;65: Meco G, et al. Sexual dysfunction in Parkinson s disease. Park Rel Disord 2008 doi: /j.parkreldis Mitchel E, Thomas D, Burnet R. Testosterone improves motor function in Parkinson s disease. J Clin Neurosci 2006;13: Morale MC, et al. Estrogen, neuroinflammation and neuroprotection in Parkinson s disease: glia dictates resistence versus vulnerability to neurodegeneration. Neuroscience 2006;138: Nicoletti A, et al. Hormonal replacement therapy in women with Parkinson disease and levodopa induced dyskinesia: a crossover trial. Clin Neuropharmacol 2007;30: Okun MS, et al. Refractory nonmotor symptoms in male patients with Parkinson disease due to testosterone deficiency. Arch Neurol 2002;59: Okun MS, et al. Beneficial effects of testosterone Replacement for nonmotor symptoms of Parkinson disease. Arch Neurol 2002;59: Okun MS, et al. Testosterone therapy in men with Parkinson disease. Arch Neurol 2006;63: Okun MS, et al. Plasma testosterone levels in Alzheimer and Parkinson disease. Neurology 2004;62: Qoubaitary A, Swerdloff RS, Wang C. Advances in male hormone substitution therapy. Expert Opin Pharmacother. 2005;6: Ready RE, et al. Testosterone deficiency and apathy in Parkinson s disease: a pilot study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75: Welsh M, Hung L, Waters CH. Sexuality in woman with Parkinson s disease. Mov. Disord, 1997;12: