La reazione + importante degli acidi. che avviene però solo se CATALIZZATA, x es. da ACIDI. Monocarbossilici Bicarbossilici Tricarbossilici

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1 Monocarbossilici Bicarbossilici Tricarbossilici ACIDI GRASSI sono acidi carbossilici alifatici a lunga catena, Saturi o insaturi se vi è almeno un doppio legame. Quasi tutti gli acidi grassi naturali contengono un numero pari di atomi di C. La reazione + importante degli acidi che avviene però solo se CATALIZZATA, x es. da ACIDI

2 Con l aumentare del numero dei C oltre 4 diminuisce la solubilità degli acidi carbossilici. Possono formare ponti H, per questo l acido acetico anidro puro è detto «glaciale», solidifica un po al di sotto della T ambiente diluito in acqua

3 Acidità dovuta alla delocalizzazione della carica, sperimentalmente si osserva che i 2 legami sono uguali EFFETTI ELETTRONATTRATTORI E DI DELOCALIZZAZIONE Anche gli α-cheto acidi sono + acidi dei corrispondenti ac. carbossilici

4 Nelle cellule molti composti polifunzionali Più acido dell acido propanoico (propionico)

5 degli esteri Gli esteri sono comunque meno reattivi di aldeidi e chetoni xchè la carica positiva del C carbonilico può essere delocalizzata sull O (3 forme di risonanza contro 2)

6 ω6 ω3 ω6

7 Acidi grassi

8 EICOSANOIDI (lipidi deivati dall acido eicosanoico=arachidonico) e Lipossine anch esse non cicliche

9 inibita da alcuni antiasmatici x es. sulla coagulazione Leucotrieni hanno un ruolo nelle risposte allergiche e infiammatorie anche gastroprotettrici PROSTAGLANDINA H 2 sintasi-1 (o prostaglandina-endoperossido sintasi)

10 Altri esempi di acidi carbossilici H 2 C=CHCO 2 H Acido acrilico Alcuni acidi bicarbossilici HO 2 CCO 2 H Acido ossalico HO 2 CCH 2 CO 2 H Acido malonico HO 2 CCH 2 CH 2 CO 2 H Acido succinico

11 Sono gli acidi grassi insaturi a essere bersaglio dei radicali dell O 2. Marcatori dello stress ossidativo sono: in forma enolica

12 Altri PUFA (polyunsaturated fatty acids) importanti nel nostro organismo, che siamo in grado di sintetizzare a partire dai PUFA essenziali sono gli ω-3 EPA e DHA. Questo in particolare modula la fluidità di membrana, migliora la funzionalità dei recettori, facilitando la trasmissione sinaptica. La carenza di PUFA porta a alterazione della risposta visiva agli stimoli, ritardo nella crescita, lesioni cutanee, aumento dei trigliceridi nel sangue, peggioramento delle funzioni cognitive ed eccessiva attivazione delle piastrine.

13 L aspirina (acido acetilsalicilico) è un estere dell acido acetico, fa parte dei FANS (= farmaci antiinfiammatori non steroidei) TACHIPIRINA o PARACETAMOLO MOMENT

14 gruppi elettronattrattori

15 Saponi : sali di sodio e potassio degli acidi grassi (anfipatici) Saponificazione : IDROLISI DEGLI ESTERI (reazione non reversibile) e di altri derivati acilici IN AMBIENTE BASICO Detergenti : sostanze anfipatiche Coda idrofobica, che è rivolta verso la parte grassa dello sporco Testa polare dell acido grasso è il gruppo carbossilico, rivolta verso l acqua Sostituzione nucleofila acilica = addizione + eliminazione perché l intermedio è instabile Anche se RO- è più nucleofilo di HO- l alta concentrazione di questo e lo spostamento dell equilibrio dovuto alla deprotonazione permettono di decorrere verso dx nel nostro organismo l acido carbossilico è un acido forte

16 REAZIONI DI Ac. Carbossilici e derivati REAZIONI DI SOSTITUZIONE NUCLEOFILA con 1) Attacco del nucleofilo e 2) Formazione di un intermedio tetraedrico 3) Fuoriuscita del gruppo uscente Reazioni 1 e 3 entrambe tanto + veloci quanto + è elettronegativo il gruppo uscente, infatti c è maggior polarizzazione del legame carbonilico, quindi l attacco è + veloce, inoltre + è elettronegativo + è stabile come gruppo uscente La reazione di sost. nucleofila tra un ac. carbossilico e un alcol può avvenire in catalisi acida = esterificazione di Fischer (è una reazione reversibile, giocando per es. sulle concentrazioni x spostare l equilibrio da una parte o dall altra)

17 La nomenclatura IUPAC degli esteri somiglia a quella dei sali con la prima parte del nome derivata dall acido: O CH 3 COCH 2 CH 3 acetato di etile

18 REAZIONI DEI DERIVATI DEGLI AC. CARBOSSILICI CON ALCUNI NUCLEOFILI dai + reattivi ai Nucleofilo meno reattivi ALOG. ACILICO O ll R -C-OH HOH (idrolisi) R OH (alcolisi) NH 3 (ammonolisi) O O O O O O ll ll ll ll ll ll R-C-Cl R-C-O-C-R + HCl R-C-OH + HCl R-C-OR + HCl R-C-NH 2 + NH 4+ Cl - ANIDRIDE O O O O O O O O O O ll ll II II II ll ll ll ll ll R-C-O-C-R R-C-O-C-R + R-C-OH 2 R-C-OH R-C-OR + RCOH R-C-NH 2 + RCO - NH 4 + ACIDO CARBOSSILICO O sale d ammonio O O O R O ll ll ll OHstabile a ph neutro R-C-NH 2 + H 2 ll calore R-C-OH R-C-O-C-R R-C-OR + H 2 O in assenza d acqua O (solo ad alte (catalizzata) ll temperature) O I TIOESTERI sono più reattivi (transesterificazione ESTERE (catalizzata) catalizzata) per es.nella sintesi Nella cellula avviene proteica O O O con i tioesteri O ll ll ll ll R-C-O-R R-C-OH + R OH R-C-O-O-R + R OH R-C-NH 2 + R OH AMMIDE (assolutamente solo catalizzata) O O e irreversibile ll ll R-C-NH 2 R-C-O-H + NH NH + 3 4

19 Tra i derivati acilici i + stabili sono le ammidi, infatti NH 2- è un cattivo gruppo uscente Vi è delocalizzazione elettronica Le ammidi non sono basiche, se si protonano, lo fanno all O. Hanno la stessa acidità degli alcoli, grazie alla risonanza dello ione ammidato (quindi sicuramente + acide delle amine). Gli ioni alogenuro sono i migliori gruppi uscenti. Lo ione dell ac. carbossilico è una base abbastanza forte poiché l ac. coniugato è debole. OH - è una base molto forte, quindi cattivo gruppo uscente. Ancor + RO - Più reattivi degli esteri sono i tioesteri (sicuramente anche + degli ac. carbossilici)

20 Il Coenzima A (CoA) È il trasportatore degli acili nei sistemi biologici, il gruppo SH è un buon gruppo uscente Quindi composti di partenza per le sostituzioni nucleofile aciliche sono tioesteri oppure anidridi miste tra un acido carbossilico e l acido fosforico cioè un acilfosfato

21 Il P nell ATP può subire attacchi nucleofili come il C nei carbonili, così le fosforilazioni dei metaboliti sono delle sostituzioni nucleofile ATP

22 Se l attacco è al Pα si attacca l AMP (= adenilato) e si ha uscita del pirofosfato (PPi) L idrolisi di questo sposta l equilibrio della reazione rendendola di fatto irreversibile

23 Si è visto che il legame tra un acido carbossilico e NH 3 non può avvenire in soluzione acquosa, l ammide si può invece formare dalla reazione di NH 3 con un derivato acilico più reattivo, infatti nella sintesi proteica, dove si forma il legame peptidico tra 2 aminoacidi che è un legame ammidico la reazione avviene tra l NH 2 del 2 aminoacido e l estere che si forma tra il carbossile del 1 aminoacido e il trna

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25 SINTESI PROTEICA In realtà l aminoacido prima di legarsi al trna è attivato dall ATP (acilfosfato) Tiziana Bellini, Chimica medica e propedeutica biochimica, Zanichelli editore

26 L allungamento degli acidi grassi avviene mediante condensazione di Claisen, tra Esteri (possibile grazie all acidità degli H in α), si forma un β-cheto estere. Può avvenire in catalisi basica o nel nostro organismo con catalisi enzimatica per es. nella sintesi dei corpi chetonici, acetoacetato e β-idrossibutirrato (la sua forma ridotta), il terzo corpo H chetonico è l acetone. Anche intermedio nella sintesi del colesterolo

27 ZUCCHERI ACIDI OSSIDAZIONE: Monosaccaridi acidi aldonici, uronici, aldarici (zuccheri acidi) COOH H C OH CHO Sul C1 HO H C C H OH Acido D gluconico COOH H C OH H C OH H C OH HO H H C C C H OH OH CH 2 OH D glucoso Blanda ossid. Sul C6 H HO H H CH 2 OH CH O C OH C H C OH C OH Energica ossid. Acido D glucuronico HO H H C C C H OH OH COOH ACIDO D GLUCARICO COOH

28 HO O C O OH HO OH D-Glucono-δ-lattone Legami estere dei derivati acidi degli zuccheri IL LATTONE E UN ESTERE CICLICO Anche la Vitamina C è un lattone dell acido gluconico La Vitamina C e le Vitamine del Complesso B (comprendenti i folati e molti altri precursori di coenzimi) sono IDROSOLUBILI

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30 LIPIDI Biomolecole insolubili in acqua e solubili nei solventi organici non polari, alcuni sono anfipatici (una piccola parte può detti anche saponificabili sciogliersi in acqua) in natura sono presenti in gran numero

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32 TRIGLICERIDI o GRASSI, completamente idrofobici

33 Leggermente + basiche di NH 3 le amine alifatiche poiché i metili sono elettronrepulsori, quindi l N è ancor più Le ammine sono basiche e l N delle amine è un nucleofilo nucleofilo la terziaria però è - basica della primaria per ingombro sterico dei 3 metili molto basiche le aromatiche xchè il doppietto di e è delocalizzato SOLO LA PIRIDINA è BASICA perché HA UN DOPPIETTO ELETTRONICO NON DELOCALIZZATO

34 Anche la basicità è spesso espressa in termini di pka anziché di pkb Nei sali d ammonio quaternari tutti e 4 gli H dello ione ammonio sono sostituiti da gruppi organici Legame estere con l acido acetico

35 H H Ammina + Acido (attivato) Le PROTEINE sono polimeri di aminoacidi. Il legame ammidico è quello che lega gli aminoacidi tra loro ed è anche chiamato legame peptidico. Le anidridi e gli esteri sono derivati più reattivi degli acidi in questa reazione Ammide ciclica = LATTAME O C C N Alcuni antibiotici sono dei lattami

36 Double bond character of the peptide bond The peptide bond is planar Non c è possibilità di rotazione intorno al legame peptidico (4 atomi hanno posizione fissa), possono invece ruotare i legami adiacenti Angolo φ (fi): generato dalla rotazione del legame tra Cα e N ammidico Angolo ψ (psi): generato dalla rotazione del legame tra Cα e C carbonilico

37 NOMENCLATURA tradizionale IUPAC N-metilamminoetano (ammina 2aria) (ammina 2aria) o anche 2-pentanammina 1-(etilmetilammino)propano (ammina 3aria)

38 Le ammine si possono ottenere per 1. Riduzione dei nitrocomposti R-NO H 2 R-NH H 2 O 2. Riduzione dei nitrili R-CN + 2 H 2 RCH 2 NH 2 3. Dalla reazione di un alogenuro alchilico con ammoniaca o con ammine: Reazioni: R-Cl + NH 3 1. Possono essere ossidate R-NH 2 + HCl (il cattivo odore delle ammine è dovuto a prodotti di ossidazione spontanea) 2. Formano Basi di Schiff con aldeidi e chetoni 3. Le amine primarie reagiscono con acido nitroso a dare alcoli e N 2 RNH 2 + HONO R-OH + N 2 + H 2 O Le ammine secondarie reagiscono con l acido nitroso, HONO, per dare le N-nitroso ammine R-N-N=O, che sono delle potenti sostanze cancerogene R Nitrati e nitriti sono conservanti, 4. Formano ammidi (vedi diapositive precedenti) 5. Con i cloruri degli acidi solfonici (R-SO 2 H) formano sulfonammidi sostituite (reaz. x la preparazione dei sulfamidici) R-SO 2 Cl + H 2 N-R R-SO 2 NH-R + HCl La tossicità degli alogenuri alchilici è data anche dal fatto che possono reagire con le basi azotate del DNA, che a ph fisiologico non sono protonate impediscono lo sviluppo del Clostridium botulinum, batterio anaerobico che può causare intossicazioni letali. I nitrati sono ridotti a nitriti e in ambiente acido il nitrito diventa acido nitroso

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40 O HO HO OH OH HO O OH OH HO NH 2 HO O OH OH HO HN O Alcuni derivati degli zuccheri α L-Fucosio (nel latte) O O - P O O - O OH OH HO OH β-d-glucosamina N-acetil-β-D-Glucosamina O O - S O O O OH OH HO HN O negli eteropolisaccaridi della matrice extracellulare β-d-glucosio 6-fosfato GlcNAc6S

41 R = HO OH OH Spesso presente negli zuccheri delle glicoproteine e glicolipidi che possono avere anche funzioni recettoriali, talvolta vi si attaccano anche i virus.

42 Gli eteropolisaccaridi hanno funzione strutturale nella parete batterica componente rigida costituita dalla ripetizione lineare Mur2Ac(β1 4)GlcNac(β1, + filamenti sono legati tra loro da piccoli peptidi a formare il PEPTIDOGLICANO L enzima lisozima contenuto nelle lacrime e nella saliva rompe questo legame glucosidico Gli antibiotici β-lattamici inibiscono le transpeptidasi che stabilizzano le membrane batteriche

43 A proposito di saliva e della sua composizione: H 2 O 2 è prodotta anche dalle cellule deputate alla nostra protezione dai microrganismi, ma può anche essere prodotta dai microrganismi stessi H 2 O 2 la troviamo anche nella saliva, insieme a ioni Na, K, Cl, Fosfati, Carbonati, proteine (glicoproteine) tra cui anticorpi ed enzimi protettivi, per es. il lisozima che taglia la parete batterica (rompe il legame tra gli zuccheri che la compongono) e vari tipi di enzimi perossidasi. Nella saliva come in altri fluidi dell organismo troviamo anche gli ioni tiocianato (SCN - ), anch essi hanno un effetto protettivo MPO = mieloperossidasi LPO = lattoperossidasi EPO = perossidasi eosinofili HOSCN = ipotiocianato NOX = NADPH ossidasi DUOX = DUAL ossidasi (NADPH ossidasi di membrana) infatti eliminano ipoclorito e altre sostanze potenzialmente tossiche oltre che microbicide e i suoi metaboliti come HOSCN non sono tossici

44 Tornando agli eteropolisaccaridi nella parete delle alghe rosse c è l AGAR che è una miscela di eteropolisaccaridi di D-gal e derivati dell L-Gal con legame etere tra il C3 e il C6, variamente sostituiti con solfato e piruvato, tra cui l AGAROSIO nella matrice extracellulare (degli animali) vi sono i GLICOSAMINOGLICANI, lineari con un acido uronico e un aminozucchero N-acet. che si ripetono, che possono essere anche solforati che per l alta densità di carica negativa, hanno conformazioni estese e possono trattenere molta acqua, conferiscono quindi alla matrice proprietà viscose, adesive, di resistenza alla tensione, di compressibilità, lubrificanti

45 Glicosoamminoglicani (GAG o mucopolisaccaridi) Formano una sostanza spessa, viscosa e gelatinosa che ricopre le cellule Il + abbondante è l acido ialuronico 3) 4) Lunghe catene di unità di-saccaridiche

46 5 classi di GAG Acido ialuronico o hyaluronan Condroitin solfato Dermatan solfato Eparina & Eparan solfato Keratan solfato (non ha acido uronico ma gal) Proteoglicani = Proteina + glicosaminoglicani Gli zuccheri nei GLICOCONIUCATI (proteoglicani, glicoproteine e glicolipidi) hanno anche un ruolo informazionale

47 Proteoglicano = GAG + proteina GAG Ser/Thr Segmento costante con 4 zuccheri Biosintesi Sintesi della proteina nel reticolo endoplasmico ruvido Trasporto in Golgi + tetrasaccaride Allungamento della catena con glicosil trasferasi La O-glicosilazione avviene nell apparato del Golgi mentre la N-glicosilazione nel RE

48 Glicoproteine (fanno parte delle proteine coniugate) Proteine + carboidrati - Legame covalente Catene polisaccaridiche ramificate con residui Zuccheri in forma D Funzioni: Proteine del plasma (anche le immunoglobuline) Buona solubilità per la presenza di zuccheri Stabili e persistenti nel plasma Integrali di membrana Recettori Mediatori dell interazione fra cellule Processi di riconoscimento Residenti nel reticolo endoplasmico Chaperoni (aiutano le proteine a conformarsi nel modo corretto) come la calnexina, lectine Enzimi lisosomiali: degradano le proteine

49 Funzioni dei lipidi 1) funzione altamente energetica 9 Kcal/grammo 2) contengono VITAMINE (liposolubili) e acidi grassi essenziali 3) ruolo strutturale o FUNZIONALE membrane ormoni steroidei vitamine acidi biliari prostaglandine lipo-proteine 4) funzione di riserva energetica TRIGLICERIDI depositati negli ADIPOCITI del t. adiposo

50 Costituiscono l unica riserva d energia a lungo termine Sono più energetici perché sono maggiormente ridotti rispetto agli zuccheri e anche alle proteine (contengono più H e meno O) 9 Kcal/g contro 4 Kcal/g degli zuccheri e delle proteine e 7 Kcal/g dei prodotti alcolici (nutrienti poveri)

51 Inoltre emerge sempre + il ruolo segnale dei LIPIDI: -Non solo legati alle proteine le indirizzano in membrana Ma anche -Acidi grassi hanno un ruolo ormonale e di messaggeri intracellulari -La ceramide derivata da uno sfingolipide può dare inizio al processo di morte programmata in alcuni tipi di cellule -La fosfatidilserina è localizzata normalmente nel foglietto interno del doppio strato della membrana plasmatica ma durante l apoptosi si sposta sul foglietto esterno per attrarre i fagociti che distruggono ciò che è rimasto delle cellule una volta terminato il processo apoptotico.

52 Tutti i lipidi vengono sintetizzati dall AcetilCoA Altra classe di lipidi (insaturi) chiamati anche TERPENI o ISOPRENOIDI In realtà i terpeni sono C 10 cioè I=2 sesquiterpeni C 15, I=3 diterpeni C 20, I=4 triterpeni C 30, I=6 (per es. steroidi) I=n unita isopreniche La catena isoprenica viene usata anche per fissare molecole alle membrane, come àncora lipidica.

53 Lipidi anfipatici

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55 Fosfatidilcoline = lecitine

56 FOSFOGLICERIDI o GLICEROFOSFOLIPIDI Formano doppi strati anche vescicolari (liposomi) piuttosto che micelle come gli acidi grassi

57 I glicolipidi sono sfingolipidi perché al posto del glicerolo hanno la sfingosina La sfingosina ha 18 C, con 1 doppio legame, 2 OH e un NH 2 con cui lega un acido grasso mediante un legame amidico, con un OH lega lo zucchero. La porzione costituita solo da sfingosina e acido grasso è chiamata ceramide 1 unità di zucchero: cerebroside catena oligosaccaridica con acido sialico: ganglioside catena oligosaccaridica con solo zuccheri neutri o aminozuccheri: globoside

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59 Gli sfingofosfolipidi sono chiamati Sfingomieline (1 solo tipo con colina) fosfodiestere

60 La membrana del globulo rosso è particolarmente ricca di colesterolo con struttura rigida del ciclopentanoperidrofenantrene STABILIZZA LE MEMBRANE, a basse temperature dà fluidità, a più alte quando i fosfolipidi danno molta fluidità, rende la membrana meno deformabile. Colesterolo e glicolipidi tendono a concentrarsi in zone dette ZATTERE LIPIDICHE, associate spesso a proteine coinvolte nella comunicazione cellulare.

61 Quando è in eccesso Non in eccesso è importante per la composizione delle membrane e la sintesi di ormoni steroidei, sali biliari e vitamina D

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63 Gruppo di sostanze chimiche naturali e sintetiche correlate tra loro che esercitano una attività simil-ormonale Vitamina A Come la E protegge la pelle e la retina dalla luce OH Retinolo Retinaldeide Fa parte delle vitamine liposolubili La vitamina A si presenta in tre diverse forme: alcolica (retinolo), con vari effetti anche simil-ormonali aldeidica (retinale), importante per la visione Acido retinoico acida (acido retinoico), con vari effetti anche antiossidante Esse sono derivati isoprenoidi, costituiti dall'unionedi 4 catene di isoprene

64 Vitamina D: importante per la crescita e l ossificazione, sintetizzata a partire dal colesterolo

65 La colipasi ancora la lipasi all interfaccia lipidi-acqua Un farmaco contro l obesità è l ORLISTAT che inibisce le lipasi gastrica e pancreatica e quindi l assorbimento dei grassi ca il 98% dei sali biliari viene poi riassorbito nell intestino Nella fibrosi cistica e in altre insufficienze pancreatiche si ha malassorbimento dei lipidi e quindi anche avitaminosi Nella bile ci stanno anche i pigmenti biliari che sono invece derivati dell eme

66 L eme è la porfirina più abbondante nell organismo (presente in Hb, Mb citocromi, che sono piccole proteine che trasportano elettroni ed alcuni enzimi). Nella Vitamina B12 (sintetizzata dalla flora intestinale) all interno della porfirina c è lo ione cobalto Nella clorofilla cè il Mg 2+ e l analogo della porfirina è detta corrina Co 2+

67 Il principale pigmento biliare è la BILIRUBINA, prodotta dalla degradazione dell EME Catabolismo dell eme (evidente nel riassorbimento Eme (rosso) dell ematoma) biliverdina (verde) bilirubina (giallo) Il catabolismo dell eme avviene principalmente nella milza e sistema reticolo endoteliale. La bilirubina è trasportata dalla milza al fegato legata all albumina poiché non è idrosolubile. Qui viene coniugata con acido glucuronico ed è secreta nella bile. Nell intestino è convertita in stercobilinogeno e poi stercobilina (marrone). Nel fegato la bilirubina è trasformata in urobilinogeno e urobilina che passa nelle urine (gialla). Il colore dell urina e delle feci è dovuto a derivati della bilirubina (urobilina e stercobilina) Se vi sono troppi pigmenti biliari in circolo ITTERO (colorito scuro della pelle)

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71 La digestione dei lipidi nell intestino avviene grazie al succo pancreatico e alla bile Una piccola parte dei lipidi(acidi grassi a catena breve) raggiunge il fegato direttamente tramite il sistema venoso portale. Il resto, trigliceridi e fosfatidi riformatisi nelle cell. dell epitelio intestinale, vanno a far parte dei CHILOMICRONI e passano nei vasi chiliferi del sistema linfatico e nel dotto toracico e poi al circolo sanguigno e al fegato. CHILOMICRONI = le più grosse e meno dense lipoproteine E, C-II Il fegato è il sito principale della sintesi dei trigliceridi, nella membrana del RE. Le HDL sono lipoproteine regolative