Pisa, 29 gennaio Umberto Veronesi. Un modello di sperimentazione clinica di successo: l evoluzione terapeutica dei tumori del seno

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Abele Carboni
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1 Pisa, 29 gennaio 2005 Umberto Veronesi Un modello di sperimentazione clinica di successo: l evoluzione terapeutica dei tumori del seno

3 Aspetti critici della ricerca biomedica Difficoltà a rinnovare la ricerca irruzione della clinica dopo la irruzione della biologia molecolare. Costi della ricerca biomedica sempre più elevati, non sostenibili dalle Istituzioni Accademiche.

4 Scarsità di data managers, mal retribuiti e più attirati dalla industria farmaceutica. Scarsità di esperti di statistica. Reti di centri collaborativi per studi multicentrici deboli e mal finanziate.

5 Eccessiva burocratizzazione dei comitati etici. Negli Istituti a carattere scientifico attività clinica troppo assistenziale e troppo poco di ricerca.

6 Un modello di successo: L innovazione terapeutica nei tumori del seno attraverso studi clinici controllati.

7 Sino agli anni 60 Le difficoltà a controllare la malattia Le incertezze sulla sua biologia Le diagnosi spesso tardive avevano spinto verso trattamenti molto aggressivi

8 Regola dominante

11 ntorno agli anni settanta si ebbe na svolta Le migliori conoscenze biologiche La maggior precocità diagnostica L introduzione della multidisciplinarietà ondussero a proporre terapie più isurate

12 Nuova regola proposta

13 Il vero problema fu quello di dimostrare la medesima efficacia di una chirurgia più ridotta rispetto a quella estesa, tradizionale.

14 Paradigma Tradizionale Nuova Ipotesi Sperimentazione Nuova Teoria Nuovo Paradigma

15 Paradigma Tradizionale La mastectomia radicale è l unico trattamento per il carcinoma della mammella.

16 Ipotesi La mastectomia può essere sostituita da una terapia che conserva il seno (chirurgia limitata + Radioterapia).

17 Premesse Biologiche Il futuro della paziente dipende dalla capacità intrinseca della cellula tumorale a metastatizzare.

18 W.H.O. Meeting Geneva, December 1969 PROPOSAL FOR A TRIAL ON BREAST CONSERVATION U. Veronesi,, A. Banfi and R. Saracci the premises of breast conservative treatment are 1) that the prognosis of breast cancer depends chiefly on the development of distant metastases and only to a very minor degree on local treatment, with its severe and mostly unnecessary mutilations; 2) that breast cancer is radiosensitive...

Saracci the premises of breast conservative treatment are 1) that the prognosis of breast cancer

19 .. the Cambridge group and it was suggested that contact should be made with this group as they may be using similar criteria for selection or the same protocol of deep ray therapy, which could make these two trials complementary. After discussion of Professor Veronesi s paper which was concerned with the more conservative management of breast cancer and especially with conservation of the breast, it was decided that a method of treatment consisting of local excision of the tumour plus axillary dissection should be added as a third option to this clinical trial. This would mean that the total trial to be considered by the group would cover all T1, T2, N0, N1(a), N1(b) and M0 cases which could then be submitted to three types of treatment: (i) Halsted radical mastectomy (ii) Modified radical mastectomy (iii) Local excision of the tumour plus axillary dissection

After discussion of Professor Veronesi s paper which was concerned with the more conservative management of breast cancer and especially with conservation of the breast, it was decided that a method

20 Quadrantectomia (Lobectomia) Asportazione dell intero albero duttale del lobo dove è insorto il tumore.

23 Fase Sperimentale 701 pazienti con carcinoma inferiore a 2 cm. Randomizzazione Mastectomia Radicale Chirurgia Conservativa + RT

26 Milano I - Sopravvivenza Probabilità Halsted (349) Chirurgia Conservativa (352) Mesi Veronesi U, et al. N Engl J Med, 2002

27 Nuovo Paradigma La chirurgia conservativa della mammella seguita da radioterapia sono equivalenti alla mastectomia.

28 x Chirurgia Conservativa della mammella. Casi/anno anno nel mondo Studio Italiano Studio NSABP

29 Ipotesi Diversità del trattamento locale non influenzano la sopravvivenza.

30 anni Milano II ( ) 1989) Tumorectomia vs Quadrantecomia % Recidive Locali I n c i d e n z a Tumorectomia + Radioterapia (63/345) Quadrantectomia + Radioterapia (25 / 360) C u m.

31 anni Milano II - Sopravvivenza % Quadrantectomia + Radioterapia (70 / 360) Tumorectomia + Radioterapia (74 / 345)

32 Anni 0.5 Milano III ( ) 1989) Quadrantecomia con o senza Radioterapia Recidive Locali Incidenza Cumulativa Chirurgia Conservativa Chirurgia Conservativa + Radioterapia

33 Milano III - Sopravvivenza 1.0 Chirurgia Conservativa + RT Probabilità Chirurgia Conservativa Anni

34 Nuovo Paradigma Trattamenti loco- regionali differenti influenzano la recidività locale ma non la prognosi.

35 Trattamento dei linfonodi regionali

36 Paradigma Tradizionale La dissezione ascellare è una componente indispensabile nel trattamento del carcinoma mammario.

37 Ipotesi La biopsia del linfonodo sentinella è sufficientemente informativa sulla condizione dei linfonodi regionali.

38 Premesse Biologiche La dissezione ascellare di per sè non migliora la prognosi, ma è importante come elemento di stadiazione.

39 Studio randomizzato sulla dissezione ascellare in pazienti sottoposte a mastectomia totale (1,079 pazienti) Anni Mastectomia totale e dissezione ascellare Mastectomia totale (senza dissezione ascellare) Pazienti con linfonodi negativi

40 tudio randomizzato sulla dissezione mammaria interna (716 pazienti). Sopravvivenza a 30-anni. Mastectomia radicale Mastectomia radicale e dissezione mammaria interna Mesi From Veronesi U, et al. 1999

41 1,446 Casi di tumore al seno III III III I II I II I II 54% 23% 21% Distribuzione regolare 98.7%

42 Ø < 50 nm Ø < 80 nm Ø nm

53 Fase Sperimentale 516 Carcinomi mammari inferiori a 2 cm. Randomizzazione Dissezione Ascellare Biopsia Linf. Sentinella e Dissez. Ascell. solo se positiva

54 Eventi sfavorevoli DA Dissezione Ascellare Linfonodo Sentinella LS Mesi Randomizzazione percentuale delle pazienti con evento percentuale delle pazienti con evento

55 Sopravvivenza P = 0.15 Mesi dalla Randomizzazione LS DA Proportion of Patients with an Event

56 Nuovo Paradigma La dissezione ascellare non è indicata quando il linfonodo sentinella ascellare è normale.

57 Ipotesi Se il linfonodo sentinella contiene solo micrometastasi,, la dissezione ascellare non è necessaria

59 Fase Sperimentale T 3 cm cn0 Biopsia Linfonodo Sentinella MICROMETASTASI Nessun altro trattamento R Dissezione Ascellare STUDIO IN CORSO: 305 CASI RANDOMIZZATI

60 Mappatura Linfonodi Mammari Interni

62 Linfonodi ascellari Linfonodi catena mammaria interna

63 Biopsia del linfonodo della catena mammaria interna Linf. Cat. Mamm.

64 Risultato

65 Interessamento della catena mammaria interna e ascellare Linfonodi Ascellari negativi positivi negativi positivi Linfonodi Mammari negativi negativi positivi positivi N. di casi 317 (62.8%) (26.5%) 10.7%

66 Radioterapia Paradigma Tradizionale Dopo chirurgia conservativa la radioterapia deve essere somministrata all intera ghiandola mammaria.

67 Ipotesi La radioterapia dopo chirurgia conservativa della mammella può essere limitata all area di insorgenza del tumore evitando l irradiazione dell intera mammella.

68 remesse Milano Pazienti trattate con chirurgia conservativa - senza radioterapia Recidive ipsilaterali e controlaterali

69 ELIOT (Electron IntraOperative Therapy) 1. Asportazione del tumore 2. Ricostruzione della ghiandola mammaria 3. Protezione della parete toracica 4. Posizionamento del collimatore 5. Radioterapia

70 Quadrantectomia

71 icostruzione ghiandola mammaria

72 Protezione parete toracica

73 Protezione cutanea

74 Posizionamento collimatore

76 Vantaggi dell ELIOT Il collimatore viene posizionato sotto il diretto controllo del chirurgo. L esposizione alle radiazioni della cute e del polmone è drasticamente ridotto. ELIOT risolve il problema delle pazienti che hanno impossibilità ad accedere ad un centro di Radioterapia.

77 (TRIAL IN CORSO: 710 PTS RANDOMIZZATI) Esperimento Pazienti con tumori inferiori a 2.5 cm Randomizzazione Chirurgia conservativa Radioterapia convenzionale (60 Gy) Chirurgia conservativa + ELIOT (21 Gy) [Biologicamente equivalente alla dose frazionata di 60 GY]

78 CONCLUSIONI Il nuovo concetto di minimo trattamento efficace ha modificato drasticamente la qualità della vita. Questo a sua volta ha motivato le pazienti alla diagnosi precoce con un documentato miglioramento degli indici di guaribilità.

79 Rischio relativo di mortalità per tumore della mammella nell Europa Unita,, Standardized Mortality Ratio

80 Gli studi clinici randomizzati hanno radicalmente rinnovato il trattamento del carcinoma mammario.

81 Questo modello dimostra come la ricerca clinica, se effettuata seguendo una linea logica di pensiero, è fondamentale per il progresso della medicina.

82 E interessante osservare che la ricerca clinica, non solo può validare nuove ipotesi scientifiche, ma a sua volta suscitare nuove idee.

83 Modelli sperimentali su animali di laboratorio possono solo offrire spunti scientifici e stimolare nuove idee, ma solo gli studi sull uomo possono validarli.

86 Dobbiamo difendere il diritto a svolgere ricerca clinica istituzionale, ideata dai nostri stessi studiosi e non limitarci alla ricerca commissionata dall industria (per lo più farmaceutica), solo perché ben finanziata.

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