SINOSSI DELLO STUDIO STEM-AMI OUTCOME

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1 SINOSSI DELLO STUDIO STEM-AMI OUTCOME STUDIO RANDOMIZZATO IN APERTO, DI MOBILIZZAZIONE DI PROGENITORI MIDOLLARI CON G-CSF IN PAZIENTI CON DISFUZIONE VENTRICOLARE SUCCESSIVA AD INFARTO MIOCARDICO ANTERIORE ESTESO Sperimentatori principali Sperimentatore principale: Felice Achilli MD / AO San Gerardo Monza Co-Sperimentatore: Giulio Pompilio MD PhD / Centro Cardiologico Monzino Promotore A.O. della Provincia di Lecco, Via Dell Eremo 9/11, 23900, Lecco Centro Cardiologico Monzino IRCCS, via Parea 4, Milano Fondazione per il Tuo Cuore/Heart Care Foundation Onlus, Via A. La Marmora, Firenze Centri partecipanti Razionale Farmaco in studio Centri partecipanti Il precedente studio di fase II, multicentrico, placebo-controllo (STEM- AMI trial), ha dimostrato che la somministrazione precoce di alte dosi di G-CSF può attenuare il rimodellamento sfavorevole a 6 mesi in pazienti con infarto miocardico acuto anteriore esteso (STEMI), sottoposti ad angioplastica primaria (PCI) tra 2-12 ore e con evidenza di disfunzione ventricolare sinistra (frazione di eiezione dopo riperfusione < 45%). Sessanta pazienti consecutivi con STEMI anteriore, sottoposti a PCI primaria sono stati randomizzati a G-CSF 5 mcg/kg b.i.d. sottocute (n 30) o placebo (n 30 ) iniettato entro 12 h dalla riperfusione per 5 giorni consecutivi. E stato valutato come end point primario l incremento a 6 mesi del 5% di frazione d eiezione (FE) misurata alla risonanza magnetica (RMN) e come end point co-primario un incremento di volume telediastolico (EDV) 20 ml. Sono state effettuate, inoltre,una stima dell area di necrosi con metodica late gadolinium enhancement (LGE) alla RMN e una valutazione della perfusione miocardica con 99mTechnetium Sestamibi single-photon emission computed tomography (SPECT). A 6 mesi nel gruppo placebo è stato dimostrato un incremento dei volumi telediastolici e telesistolici ventricolari sx (81.7±24.4 vs 94.4±26.0 ml/m2, P= e 45.2±20.0 vs 53.2±23.8 ml/m2, P=0.016) mentre non è stata osservata nessuna differenza significativa nel gruppo G-CSF (82.2±20.3 vs 85.7±23.7 ml/m2, P=0.40 e 46.0±18.2 vs 48.4±20.8 ml/m2, P=0.338). Nessuna differenza significativa è stata misurata in termini di FE e perfusione in entrambi i gruppi. Una significativa riduzione del numero di segmenti con necrosi transmurale è stata osservata a 6 mesi solo nel gruppo G- CSF (4.38±2.9 vs 3.3±2.6, P=0.04). Un maggior numero di pazienti nel gruppo placebo vs controllo ha mostrato un incremento significativo di EDV al di sopra del valore mediano (9.3 ml/m2) quando riperfusi oltre i 180 min (valore mediano time-to-reperfusion) (P=0.0123). Poiché il rimodellamento sfavorevole dopo IMA rappresenta il maggior predittore prognostico negativo, la somministrazione di G-CSF, attenuandone l entità, potrebbe migliorare la sopravvivenza priva di eventi in questi pazienti. Granulocyte Colony Stimulating Factor (Filgrastim Zarzio Sandoz) Ipotesi dello studio La mobilizzazione di cellule staminali da midollo a sangue periferico, mediante somministrazione di G-CSF, potrebbe modificare il substrato biologico del miocardio infartuato con una riduzione dell area di necrosi ed una conseguente attenuazione del rimodellamento inverso Pagina 1 di 5

2 migliorando la prognosi del paziente. Obiettivi Disegno dello studio Dimostrare che il G-CSF, somministrato in aggiunta al trattamento standard (farmacologico e non) dell infarto miocardio acuto è sicuro e migliora significativamente l outcome clinico in pazienti con ridotta FE dopo rivascolarizzazione efficace durante infarto acuto anteriore. Fase III, randomizzato, in aperto, multicentrico. I pazienti verranno randomizzati in modalità 1:1 a ricevere G-CSF in aggiunta al trattamento standard o il trattamento standard. La randomizzazione verrà completata attraverso WEB-based system. Il protocollo prevede 6 punti di valutazione del paziente durante il follow up come riportato di seguito e dettagliato nella tabella 1. Assessment I: screening e randomizzazione ( 0): raccolta del consenso informato e valutazione dei criteri di arruolamento Assessment II: fase intraospedaliera (giorni 0-7). Assessment III: a 1 mese dalla dimissione (giorni 30 ± 1 settimane) Assessment IV: a 6 mesi dalla dimissione (giorni 180 ± 2 settimane) Assessment V: a 12 mesi dalla dimissione (giorni 365 ± 2 settimane) Assessment VI: a 24 mesi dalla dimissione (giorni 730 ± 4 settimane) Serious Adverse Events (SAEs) e Adverse Drug Reactions (ADRs) verranno raccolti continuativamente dal consenso informato sino alla fine dello studio. Trattamento Granulocyte colony-stimulating factor (Filgrastim Zarzio-Sandoz) 5 mcg/kg verrà somministrato sottocute b.i.d. per 6 giorni (dal 0 al 5), entro 24 ore dalla riapertura del vaso. Numero di pazienti 1530 Pz (randomizzazione 1:1 ratio) 20/25 Pz / Centro in 36 mesi / N centri coinvolti: Si stima che l incidenza di eventi a 2 anni, nel gruppo di controllo, sia circa il 15%. Lo scopo dello studio è dimostrare una riduzione di incidenza di eventi nel gruppo trattamento. Si considera rilevante una riduzione di eventi del 25% a 2 anni. Questo corrisponde ad un event rate dell 11.25%. Il calcolo del sample size per l analisi finale è quindi basata su un event rate del 15% per il gruppo controllo e del 11.25% per il gruppo trattamento. Il calcolo del sample size è stato, quindi, effettuato sulla base dei seguenti punti: - distribuzione esponenziale - potere 80% - α test a due code - tempo di reclutamento 3 anni - follow up 2 anni Durante la pianificazione dello studio il numero di eventi necessari è stato stimato essere 188 per il gruppo controllo. Sono quindi necessari 765 pazienti per gruppo per raggiungere questo numero di eventi. Popolazione in studio Criteri di inclusione: 1. Pazienti affetti da STEMI anteriore sottoposti a PCI primaria o PCI rescue con evidenza di occlusione coronarica, 2. Time symptom-to-balloon 3 ore e 12 ore o 24 ore in caso di persistenza dei sintomi, 3. Evidenza di disfunzione Vsx (FE biplana 45%) misurata entro 24 Pagina 2 di 5

3 ore dalla rivascolarizzazione, 4. TIMI flow 2 post PCI, 5. Uomini e donne di età 18 anni e 75 anni, 6. Consenso informato firmato. Criteri di esclusione: 1. Pregresso infarto miocardico anteriore, 2. Infarto miocardico recente (nel mese precedente) 3. Nota pregressa disfunzione Vsx (FE < 45%), 4. Pazienti con evidenza angiografica di stenosi coronariche non trattabili mediante PCI ma candidati a by-pass aorto-coronarico (CABG), 5. Evidenza di valvulopatia con indicazione chirurgica, 6. Pregresso intervento cardiochirurgico o PCI sulla discendente anteriore nei 6 mesi precedenti, 7. Pregressa o attuale documentazione di leucemia, malattie mieloproliferative o disordini mielodisplastici, 8. Pregressa o attuale documentazione di malattie neoplastiche, 9. Hb < 10 g%, 10. Conta dei globuli bianchi > mm 3, 11. Conta piastrinica < /mm 3, 12. Sepsi, 13. Nota malattia da HIV, 14. Pregressa o attuale documentazione di patologie autoimmuni, 15. Interstiziopatia polmonare 16. Documentazione di concomitanti gravi patologie (non cardiache) non adeguatamente controllate, 17. Gravidanza o allattamento, 18. Documentato abuso di alcool e/o droghe, 19. Scarsa compliance. 20. Partecipazione a studi clinici con prodotti sperimentali 21. Terapia con cellule staminali End point End point primario di efficacia: L outcome clinico verrà valutato come endpoint composito di : - Mortalità totale o - recidiva di IMA o - ospedalizzazione per scompenso cardiaco End point secondario di efficacia: - mortalità totale - recidiva di IMA - ospedalizzazione per scompenso cardiaco, - rivascolarizzazione coronarica - morte cardiovascolare - stroke non fatale - ospedalizzazioni per tutte le cause - ospedalizzazioni cardiovascolari - rianimazione cardiopolmonare/intervento appropriato di AICD - End point di safety: - incidenza e severità di complicanze emorragiche - incidenza di neoplasie - incidenza di reazioni avverse e eventi avversi seri Pagina 3 di 5

4 Durata dello studio Durata : 3.0 anni arruolamento; 2.0 anni follow-up Approvazione CE Bibliografia Necessaria approvazione da parte del comitato etico 1. Achilli F, et Al. for the STEM-AMI Investigators. Granulocyte colony-stimulating factor attenuates left ventricular remodelling after acute anterior STEMI: results of the single-blind, randomized, placebo-controlled multicentre STem cell Mobilization in Acute Myocardial Infarction (STEM-AMI) Trial. Eur J Heart Fail Oct;12(10): Stefan P. Janssens. Granulocyte colony-stimulating factor in cardiac repair: time for a reappraisal? European Journal of Heart Failure (2010) 12, Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation. European Heart Journal (2008) 29, Santosh K. Sanganalmath Ahmed Abdel-Latif Roberto Bolli Yu-Ting uan Buddhadeb Dawn. Hematopoietic cytokines for cardiac repair: mobilization of bone marrow cells and beyond. Basic Res Cardiol (2011) 106: Ince H, Valgimigli M, Petzsch J, Suarez de Lezo J, Kuethe F, Dunkelmann S, Biondi-Zoccai G, Nienaber CA. Cardiovascular events and re-stenosis following administration of G-CSF in acute myocardial infarction: systematic review and meta-analysis. Heart 2008; 94: Latif A, Bolli R, Zuba-Surma EK, Tleyjeh IM, Hornung CA, Dawn B. Granulocyte colony stimulating factor therapy for cardiac repair after acute myocardial infarction: a systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials. Am Heart J 2008; 156: Pagina 4 di 5

5 Valutazione I II III IV V VI Screening/randomizzazione Fase intraospedaliera Follow-Up Punto di osservazione giorni -1/0 Consenso informato Criteri di inclusione ed esclusione Valutazione clinica ECG Angioplastica primaria Mese 6 12 FE, VTD e VTS Emocromo Randomizzazione G-CSF/salina ADRs/SAEs 24 Pagina 5 di 5