I BIOSIMILARI IN ONCOEMATOLOGIA. Dr. Giovanni Rosti, Oncologia,ULSS 9 Treviso

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1 I BIOSIMILARI IN ONCOEMATOLOGIA Dr. Giovanni Rosti, Oncologia,ULSS 9 Treviso

2 I bio che??????? Indroduzione Sondaggio Biosimilari Maggio % familiare termine biosimilare 43% non ne ha mai sentito parlare

3 Introduzione Gli oncologici italiani, interpellati nel Maggio 2008 sui biosimilari tramite un sondaggio AIOM, così si esprimono: Il 70% ritiene che ogni farmaco copia del biotecnologico originatore debba effettuare studi di confronto con la molecola originale prima di ricevere l autorizzazione Il 50% ritiene che la numerosità della casistica debba essere identica a quella dei farmaci originali

4 Farmaci biotecnologici : yeahhh! Global biotech drug sales, $ bn Non è che stiamo parlando di sonde per tonsillectomia per via rettale!!!! Principali usi clinici dei farmaci biotecnologici ONCOLOGIA ONCOLOGIA (per il 40%) REUMATOLOGIA (per il 30%) DERMATOLOGIA GASTROENTEROLOGI A NEFROLOGIA Malattie mielo- e linfoproliferative Tumori solidi Artrite reumatoide Artrite psoriasica Spondilite anchilosante Psoriasi Morbo di Crohn Colite ulcerosa Anemia associata ad insufficienza renale cronica

5 Biotech drugs treat serious medical conditions The top 10 biotech drugs today Enbrel Indication Molecule type $bn Sales (2009) Autoimmune (RA, Psoriasis, Crohn s) Fusion-protein (anti-tnf) Remicade Avastin Humira Rituxan Herceptin Lantus Neulasta Aranesp Epogen Autoimmune Cancer (solid tumors) Autoimmune Cancer (hematological) Cancer (solid tumors) Diabetes Cancer (supportive) Anemia (renal failure / cancer) Anemia (renal failure / cancer) MAb (anti-tnf) MAb (anti-vegf) MAb (anti-tnf) MAb (anti-cd-20) MAb (anti-her2) Long-acting insulin Long-acting GCSF Long-acting EPO Short-acting EPO Evoluzione dello speaker!

6 Oh the times they are a changing! * * Robert Zimmermann 1963

7 L Europa onco-ematologica biosimilare Biotecnologici Biosimilari: uno sguardo all UE Esempio : uso di Epoetine Biosimilari in Germania (aggiornamento 2010) Germania: 37 pazienti su 100 sono trattati con Epoetine Biosimilari (40%) Jawohl! Italia: 1 paziente su (0,1%) Ma mi faccia il piacere Source: Ims MAT6/10

8 Appropriatezza prescrittiva Razionalizzazione della spesa Safety Garanzia di efficacia Indroduzione sostenibilità esiti costi appropriatezza

9 L Europa Disunita! Produzione Purificazione Formulazione Gestione/stoccaggio Attività biologica Aspirina Efficacia Sicurezza Eritropoietina I farmaci biologici sono molto diversi dai farmaci con un basso peso molecolare

10 La piccola differenza che ha fatto un gran casino 10 anni di terapia con ESA 3 casi di PRCA Dal casi di PRCA in pazienti con ESA* Albumina umana Polisorbato 80 * Pazienti in CKD con Epo s.c.

11 Pure red cell aplasia Acqua Lete effect Non sono farmaci uguali, su questo bisogna capirci

12 The theta? family (ovvero i casi della vita) Me better???? Bio better????

13 Qualche esempio geobiotecnologico 11 molecole alfa da paesi diversi 11 molecole diverse Bioattività dal 71% al 225% Isoforme come capitava

14 Example: Different EPO Alfas Can Vary Widely Due to the complexity of molecule and manufacturing process, Biosimilars are never identical to originator products Source: Schellekens H, EJHP, 3/2004, Scientific Section, pp Compera solo prodotti UE!!!!!

15 Efficacia clinica epo alfa biosimilare HX575 2 studi clinici di efficacia : Nefrologia: 478 pts Oncologia: 114 pts Solo somministrazione IV somministrazione SC Numero totale di paz trattati con biosimile : 388 (EPO alfa) (EPO alfa) Efficacia clinica: Oncologia Studio in anemia da chemioterapia con somministrazione s.c. Non è uno studio comparativo Non è chiaro l obiettivo clinico dello studio, il risultato non è conclusivo (troppi pochi pazienti), non lo avrebbe pubblicato neanche il Gazzettino di Treviso Non ci sono dati nelle patologie ematologiche Conclusioni L indicazione SC in oncologia non è supportata da dati clinici rilevanti Il confronto terapeutico con gli originali non è dimostrato ma estrapolato

16 European Public Assessment report (EPAR): Dati Clinici Epo alfa Studi clinici Tot pazienti biosimile nefro e.v. bioequivalenza 314 bios 164 eprex 388 onco s.c. efficacia 74 bios 40 eprex Epo zeta nefro e.v correzione 305 bios 304 eprex e.v. mantenimento 155 bios 104 eprex onco s.c. safety 216 bios 676 Con epo similare zeta non esiste uno studio di confronto neanche piccolo Si avete capito bene solo 60 pazienti solo!!

17 Studi clinici pubblicati sugli ESA dal 1993 all atto dell approvazione EMA Studi clinici Alfa vera Epo alfa biosimile Epo zeta biosimile Oncologia Nefrologia Chirurgia Altro* * 133 (prematuri, neurologia, criticallyill pts, farmacoeconomia, ecc. Studi clinici farmaco originatore selezionati in EMBASE con criterio Epo alfa e no review EPARs: Outcome Clinico Equivalenza dimostrata in nefrologia: Correzione (solo per zeta) Mantenimento ( 0,5 g/dl per alfa) ( 1 g/dl per zeta) Equivalenza dimostrata in oncologia: Studio non conclusivo per alfa (HX575) Studio sufficiente per zeta (SB309) La dose di biosimile utilizzata è maggiore per tutti i biosimili: Alfa: + 14% (6.740 UI/sett bios vs UI/sett eprex) Zeta: % (182 UI/Kg/sett bios vs 166 UI/Kg/sett eprex)

18 SILAPO - RETACRIT (epo zeta) EPAR: Outcome Clinico Studio di correzione Pazienti renali: solo somministrazione e.v. Incremento di Hb identico Dose di biosimile più elevata dopo la settimana 16 SILAPO - RETACRIT (epo?) EPAR: Outcome Clinico Studio di mantenimento Pazienti renali: solo somministrazione e.v. Fase I) Il mantenimento di livelli lievemente inferiori richiede una dose di biosimile più elevata Fase II) Dopo lo switch per mantenere gli stessi livelli di Hb si deve utilizzare una dose di biosimile più elevata Maggior consumo di biosimile statisticamente significativo

19 Proprio la TVE che si sta configurando come un possibile effetto collaterale da ESA! SILAPO - RETACRIT (epo zeta) EPAR : Immunogenicità test su animale con 13 settimane di somministrazione e.v.. C è una elevata differenza nella immunogenicità delle 2 molecole molecole non uguali

20 Potenziali interrogativi sulla sicurezza del paziente Rischio immunogenico Indagato su un campione insufficiente e non adeguato per fattori di rischio (via e.v.) Somministrazione s.c. off-label nei pazienti renali Via s.c. non formalmente controindicata (gli studi sono stati effettuati con indicazione che oggi è mutata) Sorveglianza post marketing: assenza di un registro per PRCA Mancanza di follow-up a lungo termine Sicurezza: Nefrologia Studio comparativo EV in nefrologia : confronto Eventi Avversi (AE) Maggior incidenza di EA nel biosimile Maggior incidenza di eventi cardiovascolari

21 Sorveglianza post marketing? E giusto verso i pazienti? E giusto da parte dei prescrittori? Dura lex sed lex! Per i pazienti di nuova diagnosi ( drug naive ) non vi sono motiviper consigliare cautela nell adottare i farmaci biosimilari [BIF AIFA-n 3/2008] Regione Campania - Decreto commissariale n 44 del 14/07/2010

22 Un po di casino che non guasta 2011 Veneto : non piu del 20% biosimilari : non meno del 20% originator A,a,a,a,a chi? Fausto Leali et al. Sanremo 1968

23 Ma tanto casino da fastidio 2012 Veneto : almeno 20% biosimilari Epo : almeno 65% biosimilari G-CSF Pharmacokinetics: BioSimilar GCSF Confirm similarity by pre-clinical and clinical testing against the innovator s molecules 5 µg/kg (Biosimilar) 5 µg/kg (Neupogen) 10 µg/kg (Biosimilar) 10 µg/kg (Neupogen) * GCSF (filgrastim) blood levels in healthy volunteers receiving a single injection

24 Estrapolazione dell indicazione: esempio Indicazione Filgrastim (Granulokine) EP 2006 (Zarzio, Filgrastim Hexal ) XM 02 (Tevagrastim, Ratiograstim, Biograstim) Nivestim Riduzione della neutropenia indotta da chemioterapia (CIN) Studi clinici registrativi Studi clinici registrativi Studi clinici registrativi Studi clinici registrativi Riduzione della durata della neutropenia in pazienti sottoposti a terapia mieloablativaseguita da trapianto di midollo osseo Mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC) Incrementare la conta dei neutrofili e ridurre l incidenza e la durata degli eventi correlati alle infezioni in pazienti con con grave neutropenia congenita, ciclica o idiopatica Trattamento della neutropeniapersistente nei pazienti con infezione avanzata da HIV Impiego in pediatria(per tuttele indicazioni) Studi clinici registrativi Studi clinici registrativi Studi clinici registrativi Studi clinici registrativi Studi clinici registrativi Estrapolazione da dati CIN Estrapolazione da dati CIN Estrapolazione da dati CIN Estrapolazione da dati CIN Estrapolazione da dati CIN Estrapolazione da Estrapolazione da dati CIN dati CIN Estrapolazione da Estrapolazione da dati CIN dati CIN Estrapolazione da Estrapolazione da dati CIN dati CIN Estrapolazione da Estrapolazione da dati CIN dati CIN Estrapolazione da Estrapolazione da dati CIN dati CIN Approval Requirements Neulasta /TevaGrastim PEG-Filgrastim Filgrastim biosimilare XM02 / TevaGrastim

25 Report HTA: Ratiograstim 3 studi clinici di fase III che avevano l'obiettivo di dimostrare l'equivalenza del farmaco al prodotto di riferimento (Neupogen) End point primario durata della neutropenia sev era durante il primo ciclo di trattamento non inferiorità del biosimilarerispetto al prodotto di riferimento End point primario tollerabilità e sicurezza. Profilo simile in tutti e 3 gli studi Ma bio o non bio, I G sono tutti uguali?

26 La differenza c è e si vede Orciuolo et al, 2010 In conclusione, la disponibilita di preparati a base di filgrastim ricombinante a prezzo piu basso dovrebbe avere un impatto importante sulle linee guida future sull uso profilattico dei fattori che stimolano le colonie J Klastersky 2010

27 Allora basta ridurre il prezzo di una medicina per farcela prescrivere meglio? SurveyItaliana 2008 (Marchetti et al 2010) Il 50% delle prescrizioni vengono fatte non in base a Linee Guida ma in base a CCMP* * Come Cavolo Mi Pare

28 PROFILASSI PRIMARIA: L IMMAGINAZIONE AL POTERE 20% cicli di G-CSF (range 5-90%); 5 fiale/ciclo (range 0-11) % 10% 15% Nadir presunto Riciclo previsto Filgrastim Peg-Filgrastim Scadenza dei brevetti di alcuni biofarmaci Casa produttrice Genentech Abbott Eli Lilly Genzyme AstraZeneca Biogen / Roche Serono Eli Lilly Amgen Roche Genentech InterMune Genentech Chiron Amgen Prodotto Nutropin (somatropina) Abbokinase (eudurasi urochinasi) Humulin (insulina ricombinante) Ceredase (alglucerasi); Cerezyme (imiglucerasi) Streptase (streptochinasi) Intron A (IFN-alfa-2b) Serostim (somatropina) Humatrope (somatropina) Epogen, Procrit, EPREX (eritropoietina) NeoRecormon (eritropoietina) TNKase (tenecteplasi TNK-tPA) Actimmune (IFN-gamma-Ib) Activase, Alteplase (tpa) Proleukin (IL-2) Neupogen (filgrastim G-CSF) Indicazione/i Disturbi della crescita Eventi ischemici Diabete Malattia di Gaucher Eventi ischemici Epatite B e C Deperimento da AIDS Disturbi della crescita Anemia Anemia Infarto acuto del miocardio Granulomatosi cronica (CGD), osteopetrosi maligna Infarto acuto del miocardio HIV Neutropenia Scadenza del brevetto/dell'esclusi va per il mercato UE (Francia) (Itaia) ND ND Scadenza del brevetto/dell'esclusiva per il mercato USA 2013 ND

29 Siamo solo all inizio the end of the beginning! Area farmaci non anticancro Area farmaci anticancro Forse EMA ha fatto un poco le cose così così Non deve decidere nessun altro che il medico quale farmaco prescrivere. E giusto non potere scegliere? Sono farmaci diversi

30 Farmaci Biosimilari Il Clinico Il Clinico non può giustificare, né sopportare dopo anni di esperienza con un farmaco di dover nuovamente iniziare a ri-sperimentarne l uso e la tossicità.

31 Per la mobilizzazione delle cellule staminali non se ne parla neanche Prof. Niederwieser Presidente EBMT, 2010

32 La mia impressione è che si stia facendo una schermaglia in attesa che scendano in campo i grossi biosimilari trastuzumab, bevacizumab, cetuximab, panitumumab ecc ecc Che cosa chiede EMA per studi sui biosimilari MoAbs?

33 Linee Guida dell EMA sui mabs Aspetti regolatori per i MAb biosimilari Sviluppo clinico: dimostrazione che efficacia e sicurezza del farmaco sono simili all originator in popolazioni omogenee di pazienti Processo di sviluppo e registrazione Tipologia dei trials clinici necessari e quali patologie potranno essere trattate con lo stesso MAb L estrapolazione dell efficacia clinica e dei dati di sicurezza ad altre indicazioni approvate per il MAb originator non specificamente studiate per il MAb biosimilare è possibile sulla base dell evidenza clinica globale fornita dal biosimilare e dopo adeguata giustificazione tecnica Quando il MAb originator è approvato in due indicazioni, ampiamente differenti tra loro, l'estrapolazione dei dati al biosimilare costituisca una sfida maggiore (i.e. in questi casi potrebbero essere necessari nuovi studi) pdf

34 Non sono necessari gli studi come per gli originator Un farmaco MoAb deve essere comparato all originator As a result, the endpoints will compare the activity/efficacy of the biosimilar vs the reference product and not establish the clinical benefit of the biosimilar per se. Non fare riferimento nelle schede tecniche all originator! Chi fa che cosa? Studio Sandoz su Linfomi Follicolari Prodotto in studio GP2013 originator rituximab Randomizzato Doppio cieco Obiettivo: Risposta globale (Primario) Percentuale di AE (Secondario) # pazienti 618 Inizio Dicembre 2011

35 Chi fa che cosa? Studio Teva su Linfomi Follicolari Prodotto in studio TL011 originator rituximab Randomizzato Doppio cieco Fase 1b Obiettivo: AUC during a dosing interval for Rituximab (Primario) PK and PD parameters(secondario) # pazienti 200 Inizio Dicembre 2011 Quale motivo può indurre un paziente ad accettare di partecipare ad uno studio con biosimilare versus originator? Rostivelbina versus Gemrosticina Biorostivelbina versus Rostivelbina

36 To Bio or not to Bio? * molto, ma molto adattata da Sir W.Shakespeare s «Hamlet» 1518 Oncology F. Marra Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Global BioGenerics July 2008