TIREOPATIE FETALI Diagnosi prenatale e terapia in utero

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1 TIREOPATIE FETALI Diagnosi prenatale e terapia in utero UNIVERSITA' di BOLOGNA S. ORSOLA MALPIGHI Renato Pasquali Professore di Endocrinologia Div. di Endocrinologia Dipt. Medicina Clinica Università Alma Mater Studiorum Bologna

2 TIREOPATIE FETALI Diagnosi prenatale e terapia in utero Aspetti di fisiologia tiroidea in gravidanza

3 Tiroide in gravidanza Estradiolo stimola TBG hcg Aumento TBG Stimolo funzionale tiroide Aumento desiodazione T4 nella placenta Riduzione transitoria FT3, FT4 Aumento fisiologico del TSH Perdite fisiologiche di Iodio per - clearance renale - trasferimento all unità feto-placentare

4 Funzione tiroidea in gravidanza Apporto di I - / 24 ore Pre-esistente riserva intratiroidea (pool intratiroideo dello I - ) Carente Importanza della bio-disponibilità di Iodio Sufficiente Alterazioni patologiche Adattamento fisiologico - Ipo-T4 relativa - Stimolo gozzigeno (madre e neonato) - normale T4 - no stimolo gozzigeno In gravidanza si ha aumento del fabbisogno di I per: - aumento (>>) della clearance renale dello I - aumento (>) trasferimento all unità feto-placentare

5 Metabolismo e pool dello Iodio Dieta 500 mcg I - Pool ioduro extracellulare Urine 488 mcg I - Feci 12 mcg I - Sudore Respiro 48 mcg Tessuti 60 mcg 120 mcg 60 mcg Tiroide 8000 mcg Pool T3/T4 Il pool dello Iodio subisce modificazioni aqdattative in gravidanza

6 Caratteristiche degli isoenzimi delle deiodinasi Tipo 1 T4 Tipo 2 T4 Tipo 3 T3 rt3 T3 rt3 T3 T4 rt3 T2 T2 T2 Peso molecolare (kd) 55 (dimeri di 27) 200 (multimeri di 29)?? Distribuzione tissutale Localizzazione subcellulare Fegato, reni, tiroide Reticolo endoplasmico (fegato); membrana plasmatica basolaterale (reni) cervello, ipofisi, BAT Membrana microsomiale Cervello, ipofisi, placenta Membrana microsomiale Effetti dei tiouralici inibizione quasi nessuno nessuno Effetto tireotossicosi aumento riduzione aumento Effetto ipotiroidismo riduzione aumento riduzione

7 Funzione tiroidea in gravidanza: deiodinasi e placenta LA PLACENTA. Le deiodinasi rappresentano un meccanismo omeostatico per mantenere adeguata produzione di T3 nella placenta, in presenza di riduzione della produzione di T4 nella madre (protezione dall ipotiroidismo fetale): D-I: T4 T3 D-II: T4 rt3 D-III: T4 rt3 e T3 T2 (placenta, cervello, epidermide) Attività tipo II maggiore nelle membrane corioniche che in quella amniotiche L attività della D-II + D-III permette adeguata formazione di T3.

8 hcg ed attività tiroidea hcg: modesta attività tirostimolante (TSH - agonista) TSH, hcg ed età gestazionale in 606 donne gravide. Tra l 8-14 settimana le variazioni di hcg e TSH sono speculari Esiste una significativa relazione inversa fra livelli di TSH (nadir) e picco di hcg (p<0.001). Glinoer et al. JCEM 71:276, 1990

9 Cambiamenti della funzione tiroidea materna e fetale durante la gravidanza marcato e precoce produzione epatica della TBG e produzione placentare di HCG Sierico di FT4 Obiettivo diagnostico/terapeutico primario!! Epstain F.H. NEJM 1994

10 TIREOPATIE FETALI Diagnosi prenatale e terapia in utero Ruolo degli ormoni tiroidei nello sviluppo neurologico del feto

11 Neurodevelopmental and neurophysiological actions of thyroid hormones (TH) For many years a century, clinical observations of good neurological outcome following early treatment of congenital hypothyroidism were used to support that TH are not required early in neurodevelopment. The issue remained contentious because of findings that the severity of foetal neurological deficit due to maternal I deficiency correlated with the degree of maternal T4 deficit and can be prevented by correction of maternal T4 deficiency before mid-gestation. It is now clear that TH are essential for both foetal and postnatal neurodevelopment and for the regulation of neuropsychological function in children and adults. Williams GR. J Neuroendocrinol

12 Ontogenesi della funzione ipotalamo-ipofisi-tiroide

13 Relazione temporale tra alcuni tipi di patologia umana spontanea e la sequenza normale di sviluppo del SNC del feto e del neonato Stein et al 1991

14 TIREOPATIE FETALI Diagnosi prenatale e terapia in utero Ipotiroidismo ed ipertiroidismo materno e fetale

15 Fetal thyroid function: diagnosis and management of fetal thyroid disorders The fetal HPT axis develops independently of the maternal axis, but depends on the maternal-placental system for adequate supply of Iodine substrate. Fetal iodine is supplied by direct transfer of maternal Iodine and by placental deiodination of T4. In addition, although placental transport of iodothyronines is limited, significant maternal-fetal transfer of T4 occurs, accounting for approx. 30% of fetal-cord blood at term Maternal contribution to the fetal-t4 levels is important for normal fetal maturation (CNS) Fisher DA, Clin Obstet Gynecol. 1997

16 Fetal thyroid function: diagnosis and management of fetal thyroid disorders Management of fetal thyroid dysfunction requires normalization of maternal serum T4 concentrations, In most cases prognosis for normal growth and development is excellent if the mother is euthyroid and the hypothyroid state is detected and treated at birth. Fetal treatment by intraamniotic L-T4 injection can be provided in cases of maternal hypothyroidism (moderate-to-severe) between 10 and 20 weeks gestation and for fetal goiter detected by ultrasound. Management of the hyperthyroid state in the neonate is essential and effective treatment of in pregnant women with high titers of TRAb is possible by administration of antithyroid drugs to the mother. Fisher DA, Clin Obstet Gynecol. 1997

17 Quadro clinico dell ipotiroidismo congenito

18 Ipotiroidismo fetale o neonatale Ipotiroidismo secondario a terapia antitiroidea materna (Passaggio transplacentale di tionamidi) Clinica: - Gozzo fetale (rischio compressione e asfissia) - Deficit di accrescimento schel etrico (e SNC) - Bradicardia (non molto attendibile) Diagnosi: US e dosaggio di TSH FT4 su funicolocentesi Terapia: l-t4 (intramniotica) La dose è controversa (proposta: dalla 34 sett. 250 mcg/sett di l-t4)

19 Prevalenza dell ipotiroidismo subclinico o franco in gravidanza e frequenza del rilievo di Ab-TPO nelle due condizioni Prevalenza Anticorpi Anti-TPO Ipotiroidismo subclinico Ipotiroidismo franco 2,2 % 58 % 0,3 % 90 %

20 RUOLO DELLA FT4 NELLA VALUTAZIONE DELL IPOTIROIDISMO FT4 ridotto +/- TSH elevato Ipotiroidismo franco

21 Farmacologia clinica Terapia di scelta: L-tiroxina Circa 80% della L-T4 per os viene assorbita Emivita: circa 7 giorni Solo l assunzione giornaliera garantisce livelli costanti di T3 (che ha un affinità recettoriale 10 volte < alla T4 ) La desiodazione periferica di T4 (pro-ormone) è la fonte della produzione di T3 Dose terapeutica: mg/kg ( mcg/die), con possibile aumento in corso della gravidanza

22 Farmacologia clinica Posologia Dose terapeutica: - negli adulti: g/kg (intervallo g/die) - nei bambini, possono essere opportune dosi più elevate NB: La dose iniziale può essere inferiore alla dose teorica, aggiustando poi ad intervalli regolari la stessa, fino a raggiungere la dose efficace

23 Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child. Methods: TSH mesured in 25,216 pregnant women. 47 women with TSH 99.7th p.le of the values for all the pregnant and 15 women with TSH 98th th p.le 124 matched women with normal values. Their 7-9y children (no congenital hypo) underwent IQ tests Results The children of the 62 women with >TSH presented with IQ scores of 4 points lower than those of children born from controls (P=0.06), and 15 % had scores of 85, as compared with 5 percent of the control children. Of the 62 hypothyroid women, 48 were not treated during the pregnancy. The full-scale IQ scores of their children averaged 7 points lower than those of the 124 controls (P=0.005); 19 % had scores of 85 or less. Conclusions: Undiagnosed hypothyroidism in pregnant women may adversely affect their fetuses; screening for thyroid deficiency during pregnancy may be warranted. Hollowell JG Jr, Garbe PL, Miller DT. N Engl J Med. 1999;34:

24 Sindrome da deficit attenzione/iperattività e status iodico Madri, n - Iodio-u ( g/d) - Iodio-u 2000 ( g/d) Bambini: - eutiroidei (1.5-3 anni - eutiroidi (8-11 anni) - ADHDattention deficit hyperactive disorder - IQ totale - IQ verbale - IQ performance score Area con moderato deficit di I % Area senza deficit di I Correlazione tra QI e funzione tiroidea in due gruppi di neonati di madri con scarso apporto iodico (area A) con apporto iodico sufficiente Vermiglio F, JCEM. 2004

25 L-TIROXINA E TERAPIA DELL IPOTIROIDISMO FETALE CON GOZZO Copyright 2009 Wolters Kluwer Antenatal Thyroid Hormone Treatment for Fetal Hypothyroidism

26 Linee Guida Ipotiroidismo in Gravidanza Controllare TSH/FT4 alla conferma di gravidanza 1 riscontro: iniziare terapia sostitutiva con L-T4L Se l ipotiroidismo l è già noto: dosaggio del TSH ogni 3-43 settimane i primi 5 mesi, quindi ogni 6 settimane Variare la LT4 per mantenere TSH 2,5 mu/l e ft4 >12 ng/ml Monitorare TSH e FT4 ogni settimane fino a stabilizzazione Separare l assunzione l di LT4 dall assunzione assunzione di ferro, supplementi di calcio, soia, ecc. (almeno 4 ore) Dopo il parto, riportare l LT4 l al dosaggio in corso prima della gravidanza ricontrollando TSH a sei settimane

27 Ipertiroidismo e gravidanza / TSH N / ft4/ft3 Prevalenza 0,1-0,4% 0,4% - Morbo di Basedow (>85%) - Adenoma di Plummer - Gozzo multinodulare tossico - Esogeno (raro) - Mola idatiforme (raro) - Tirotossicosi da aumento HCG)

28 PERMEABILITA PLACENTARE ALLE MOLECOLE AD AZIONE TIROIDEA Copyright 2009 Wolters Kluwer. 3

29 PTU MMZ Legame a proteine plasmatiche ~75 % // Emivita 75 minuti 4-6 ore Picco di concentrazione sierica 1 ora 1-2 ore Volume di Distribuzione 20 lt 40 lt Accumulo nella tiroide Sì Sì Escrezione Farmacocinetica dei Tireostatici 10% intatta 35% rene 55%fegato 10% rene 90% fegato Metabolismo nell insuff. epatica Normale Ridotto Metabolismo nell insuff. renale Normale Normale Frequenza di somministrazione da 1 a 4 v/die 1-2 volte/die Passaggio transplacentare basso basso Allattamento preferito basso

30 PTH versus MMZ in treatment of Graves' disease (GD) during pregnancy DATA SOURCES: An English-language literature (clinical trials and case reports ) by MEDLINE (1966-March 2007). DATA SYNTHESIS: Rationale supporting the use of PTU over MMZ in treatment of GD during pregnancy is limited. Theories suggesting that PTU has less placental transfer to the fetus than MMZ are not supported by literature. Studies on a causal relationship between MMZ use during pregnancy and congenital anomalies and/or fetal hypothyroidism do not exist. Chattaway JM, Klepser TB. Ann Pharmacother. 2007

31 PTH versus MMZ in treatment of Graves' disease (GD) during pregnancy CONCLUSIONS: The selection of PTU versus MMZ for the treatment of Graves' disease during pregnancy should not be based solely on the following assumptions: that PTU crosses the placenta less than MMZ, that PTU leads to less fetal hypothyroidism, or that exposure to MMZ during pregnancy leads to decreased intellectual function in children. However, due to a possible association between the use of MMZ during pregnancy and fetal anomalies (aplasia cutis, esophageal atresia, and choanal atresia), MMZ may be a less desirable first-line treatment for Graves' disease in pregnancy than PTU that should still be considered as the first-line agent Chattaway JM, Klepser TB. Ann Pharmacother. 2007

32 MMZ e PTU in gravidanza Passaggio transplacentare - dose dipendente per entrambi - PTU è preferibile (?) perché: meno potente più legato a proteine più ionizzato Allattamento - dose dipendente per entrambi - PTU è preferibile (?) perché: meno potente più legato a proteine più ionizzato ph fisiologico del latte ne limita l accumulol

33 Ipertiroidismo fetale o neonatale Follow-up e Terapia 1. Madre con Basedow attivo Incrementare la posologia in corso di Tionamidi 2. Madre con pregresso Basedow trattato con ablazione (chirurgica o con 131 I) Iniziare PTU (150 mg/die) Follow-up del feto - ecografia a 2 settimane da inizio terapia - controllo frequenza cardiaca Alla normalizzazione della fc scalare il PTU Correggere l eventuale l ipotiroidismo materno indotto dalla terapia con PTU Il neonato ipertiroideo necessita di terapia tireostatica fino a circa tre mesi dal parto

34 Punti chiave Ottimizzare sempre l assunzione di iodio in gravidanza Identificare precocemente le pazienti (a rischio) con ipotiroidismo Trattare le pazienti ipotiroidee, sempre! Il gozzo fetale può essere individuato con US e, se associato ad ipotiroidismo fetale, richiede una terapia con l-t4 Aggiustare opportunamente la terapia tireostatica in presenza di ipertiroidismo Sospettare la diagnosi di ipertiroidismo da hcg nel primo trimestre

35 Linee Guida Ipertiroidismo in Gravidanza 1. Usare la dose minima di tionamidi (PTU>MMZ?) sufficiente a mantenere TT4 al limite superiore di norma) 2. Monitorizzare la TT4 materna ogni 4 settimane ed anche il TSH è utile nelle fasi successive 3. Dosaggio dei TRAb alla sett. per valutare il rischio di ipertiroidismo fetale/neonatale 4. Ecografia fetale a settimane per indagare la funzione tiroidea fetale 5. Considerare la tiroidectomia in caso di ridotta risposta o intolleranza alle tionamidi 6. TSH ed FT4 su sangue del cordone nel parto