Malattia diverticolare del colon: ruolo della rifaximina-a

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1 Anno XV - n. 0/ Reg. del Trib. di Roma n. 488 dell 8/8/ Periodicità mensile MEDIPRINT S.r.l. a socio unico - Direttore Responsabile: Antonio Guastella - Cod. 86/11 - Via Cossignano, Roma - tel fax mediprint@mediprint.it Stampa: CSC Grafica Srl - Via A. Meucci, Guidonia (RM) - Finito di stampare nel mese di 2011 Malattia diverticolare del colon: ruolo della rifaximina-a V.J. Greco 1, F. Polimeni 2, R. Nicita 3, G. Cautela 4, A. Curia 5, A. Lauria 6, M. Cesareo 7, B. D ascoli 8, D. Sacca 9, M. Balzana 10, G. Novelli 11, M. De Berardinis 12, M. Clementi 13, E. Mallozzi 14 1 CdC La Madonnina; 2 H Reggio Calabria; 3 H Locri; 4 H Locri; 5 ASP cs 3 Cariati; 6 H Reggio Calabria; 7 Casa di Cura Tricarico (cs); 8 H Matera; 9 Manca istituto di appartenenza; 10 Ospedale Civile, Assisi (PG), Servizio di Endoscopia Digestiva; 11 Ospedale S.B. del Tronto (AP) Modulo di G.E.; 12 Ospedale Civile Jesi (AN), Servizio di Gastroenterologia e Endoscopia Digestiva; 13 Ospedale Gubbio-Gualdo Tadino, Servizio di Gastroenterologia; 14 Ambulatorio, Casa di Cura Liotti, Perugia

2 Malattia diverticolare del colon: ruolo della rifaximina-a V.J. Greco 1, F. Polimeni 2, R. Nicita 3, G. Cautela 4, A. Curia 5, A. Lauria 6, M. Cesareo 7, B. D ascoli 8, D. Sacca 9, M. Balzana 10, G. Novelli 11, M. De Berardinis 12, M. Clementi 13, E. Mallozzi 14 1 CdC La Madonnina; 2 H Reggio Calabria; 3 H Locri; 4 H Locri; 5 ASP cs 3 Cariati; 6 H Reggio Calabria; 7 Casa di Cura Tricarico (cs); 8 H Matera; 9 Manca istituto di appartenenza; 10 Ospedale Civile, Assisi (PG), Servizio di Endoscopia Digestiva; 11 Ospedale S.B. del Tronto (AP) Modulo di G.E.; 12 Ospedale Civile Jesi (AN), Servizio di Gastroenterologia e Endoscopia Digestiva; 13 Ospedale Gubbio-Gualdo Tadino, Servizio di Gastroenterologia; 14 Ambulatorio, Casa di Cura Liotti, Perugia La malattia diverticolare del colon è molto frequente nei paesi occidentali e la sua prevalenza aumenta con l età: si riscontra in circa il 5% dei soggetti al di sotto dei 50 anni e fino al 50% degli individui di età superiore agli 80 anni (1-3). L elevata frequenza della malattia diverticolare, nei paesi occidentali, è in contrasto con la relativa rarità con cui si osserva nei paesi in via di sviluppo. Questa constatazione ha fatto ipotizzare che l alta frequenza, nei paesi occidentali, sia il risultato di un basso consumo di fibre con la dieta, ipotesi in parte supportata da osservazioni epidemiologiche e da studi clinici caso-controllo (4-7). La maggior parte degli individui con diverticoli del colon rimane asintomatica e il riscontro di diverticoli è per lo più occasionale. Solo nel 20-25% dei casi si manifestano sintomi o complicanze (8-11). La malattia diverticolare sintomatica non complicata è caratterizzata da sintomi non specifici, quali dolore addominale, alterazioni dell alvo e meteorismo, sintomi difficilmente distinguibili da quelli della sindrome del colon irritabile. Nella malattia diverticolare complicata i sintomi addominali sono associati a segni di infiammazione sistemica. Dopo un primo episodio di diverticolite solo il 20% dei pazienti svilupperà episodi ricorrenti e circa il 25% di questi andrà incontro a complicanze maggiori quali ascessi, fistole e stenosi (7-12). La terapia medica della malattia diverticolare ha, come obiettivo, il controllo dei sintomi, la prevenzione delle complicanze maggiori e il trattamento di queste ultime quando si manifestano. Nella malattia diverticolare non sintomatica non vi sono dati che supportino raccomandazioni terapeutiche specifiche. Nella malattia diverticolare sintomatica non complicata appare ragionevole raccomandare una dieta ad elevato contenuto di fibre vegetali, anche se questo comportamento non è supportato da forti evidenze: infatti i risultati degli studi clinici sulla supplementazione di fibre sono contrastanti (11,13-17). I farmaci anticolinergici e spasmolitici vengono comunemente utilizzati nonostante la loro efficacia non sia mai stata chiaramente documentata in studi clinici randomizzati e controllati (7,11,13). Gli antibiotici sono comunemente utilizzati nel trattamento delle complicanze infiammatorie della malattia diverticolare (7,11,13) ma alcune osservazioni forniscono un razionale per il loro impiego anche nelle forme sintomatiche non complicate. Il metabolismo batterico, attraverso la fermentazione dei carboidrati, 2

3 è la principale fonte di H2, CO2 e CH4 ed un eccessiva produzione di gas può essere alla base di sintomi quali il meteorismo e il dolore addominale (18). Gli antibiotici, sopprimendo la flora batterica, riducono la produzione colica di gas e, conseguentemente, riducono i sintomi ad essa legati (19). La terapia antibiotica, inoltre, può agire sulle complesse interazioni fra fibra alimentare e flora batterica: riducendo la massa batterica, viene infatti ridotta la degradazione della fibra (particolarmente le fibre solubili) e, di conseguenza, aumenta la proprietà della fibra di trattenere acqua e di aumentare la massa fecale (18-21) (Fig. 1). È stato ipotizzato che i sintomi della malattia diverticolare del colon siano dovuti a una concomitante sindrome del colon irritabile o che le due condizioni abbiano una patogenesi comune (22). Recenti studi hanno dimostrato che, nei pazienti con colon irritabile, esiste una disbiosi intestinale che, se da una parte può essere responsabile di sintomi quali dolore o fastidio addominale e meteorismo, dall altra può indurre un infiammazione mucosale cronica di basso grado (23,24). Inoltre in alcuni pazienti affetti da sindrome del colon irritabile vi è un alterazione dei Figura 1. Conseguenze dell alterazione della flora batterica intestinale. Produzione di gas Sintomi addominali dolore inferiore/superiore meteorismo tensione Flora batterica intestinale Degradazione fibre alimentari Riduzione massa fecale Modificazione tempo transito intestinale mediatori dell infiammazione o delle cellule infiammatorie. Si pensa che questa alterazione, caratterizzata dal rilascio di citochine proinfiammatorie che modificano motilità, secrezione e sensibilità intestinale, sia alla base di molte manifestazioni cliniche della sindrome del colon irritabile (24). Tutte queste osservazioni forniscono un razionale plausibile per l uso degli antibiotici nella malattia diverticolare del colon sintomatica non complicata; di particolare importanza risultano gli antibiotici non assorbibili. La rifaximina nella malattia diverticolare del colon La rifaximina è un derivato semisintetico della rifamicina, che agisce inibendo la sintesi dell acido ribonucleico batterico. I dati in vitro indicano un azione antibatterica sia contro i germi Gram-positivi che Gram-negativi, sia aerobi che anaerobi (25). La rifaximina è una molecola che presenta polimorfismo. Sono state caratterizzate cinque diverse forme di cristalli di rifaximina definite a, β, γ, δ ed ε; è inoltre possibile produrre rifaximina amorfa. La caratterizzazione dei polimorfismi è importante perché differenze, anche minime, nella struttura cristallina della rifaximina comportano importanti modificazioni quantitative (fino a 200 volte) della dissoluzione intrinseca, solubilità e biodisponibilità del farmaco. La forma cristallina, con cui sono stati condotti gli studi clinici fino ad oggi disponibili, è la forma polimorfa a, che presenta scarsa biodisponibilità e ridotto assorbimento rispetto alle altre forme. Di conseguenza i risultati clinici ottenuti con la forma a non possono essere traslati sic et simpliciter alle altre forme polimorfe, che possono avere assorbimento sistemico imprevedibile e quindi produrre effetti differenti (26). La rifaximina polimorfo a è stata impiegata nel trattamento di diverse condizioni cliniche, quali la diarrea infettiva, l encefalopatia porto-sistemica, la sindrome 3

4 da contaminazione batterica del tenue e la profilassi delle complicanze post-operatorie dopo chirurgia colo-rettale (27-32). Inoltre diversi studi clinici indicano un ruolo della rifaximina nel controllo dei sintomi nella malattia diverticolare del colon non complicata (33-36). In uno primo studio pilota sono stati inclusi 217 pazienti (33) e randomizzati a un trattamento con supplementazione di fibre (glucomannano 2 g/die) o con supplementazione di fibre più rifaximina 400 mg due volte al giorno per cicli di 7 giorni al mese. La valutazione di efficacia veniva effettuata attraverso uno score sintomatologico costruito su 8 variabili cliniche (dolore ai quadranti superiori dell addome, meteorismo, dolore ai quadranti inferiori dell addome, tenesmo, diarrea, febbricola, episodi di febbre con brivido, dolorabilità addominale) cui veniva attribuito un punteggio da 0 a 3 in base all intensità del sintomo. Dopo 12 mesi di trattamento la percentuale di pazienti senza sintomi era del 58% nel gruppo rifaximina più glucomannano e del 24% nel gruppo glucomannano (p<0,001), con un guadagno terapeutico del 34% a favore della rifaximina. Risultati simili sono stati ottenuti in un ampio studio prospettico, che ha arruolato 968 pazienti randomizzati a un trattamento con glucomannano 4 g/die o con glucomannano più rifaximina 400 mg due volte al giorno per 7 giorni al mese, per 12 mesi (34) (Fig. 2). Anche in questo studio la valutazione clinica veniva effettuata utilizzando uno score sintomatologico costruito su 6 variabili cliniche (dolore/fastidio ai quadranti inferiori dell addome, dolore/fastidio ai quadranti superiori dell addome, meteorismo, sensazione di tensione addominale, tenesmo e diarrea) con punteggio da 0 a 3 per ogni variabile. Al termine dello studio il 56,5% dei pazienti del gruppo rifaximina era asintomatico rispetto al 29,2% dei pazienti del gruppo glucomannano (p<0,001), con un guadagno terapeutico del 27,3% a favore della rifaximina. Lo score globale sintomatologico, calcolato all ingresso e alla fine dello studio, si riduceva da 6,5±0,8 a 1,0±0,9 nel gruppo rifaximina e da 6,3±0,9 a 2,0±1,1 nel gruppo glucomannano (p=0,003). Il farmaco appariva ben tollerato, con un incidenza di effetti collaterali non differente da quella del gruppo Figura 2. Frequenza dei sintomi dopo 12 mesi di trattamento (da: Latella G. 2003; mod.). Frequenza dei sintomi (%) p<0,0001 Dolore all addome superiore p<0,0001 Dolore all addome inferiore p<0,0001 p<0,001 p<0,01 Glucomannano+rifaximina Glucomannano p<0,0001 Gonfiore Tenesmo Diarrea Sensibilità addominale 4

5 di controllo (1,7% vs 1,3%). In questo studio è stata anche evidenziata un efficacia della rifaximina nella riduzione delle complicanze maggiori (1,34% vs 3,22% nel gruppo glucomannano; p<0,05). In uno studio multicentrico randomizzato controllato in doppio cieco (35), 168 pazienti con malattia diverticolare sintomatica non complicata sono stati trattati con glucomannano 2 g/die più rifaximina (400 mg bid per 7 giorni/mese) o con glucomannano 2 g/die più placebo, per 12 mesi. La valutazione clinica veniva eseguita all ingresso e ogni 3 mesi fino alla fine dello studio mediante uno score sintomatologico calcolato su 6 variabili cliniche (dolore/fastidio ai quadranti inferiori dell addome, dolore/fastidio ai quadranti superiori dell addome, meteorismo, tensione addominale, tenesmo e diarrea), con un punteggio da 0 a 3 per ogni variabile in base alla gravità del sintomo. Entrambi i trattamenti si sono dimostrati efficaci nel ridurre l intensità dei sintomi entro i tre mesi; tuttavia a 6, 9 e 12 mesi la riduzione dello score sintomatologico globale era significativamente maggiore nei pazienti trattati con rifaximina rispetto al gruppo placebo. Alla fine dello studio il 68,9% dei pazienti trattati con rifaximina era asintomatico rispetto al 39,5% del gruppo placebo (p=0,001), con un guadagno terapeutico del 29,4% in favore della rifaximina. L incidenza di complicanze nei 12 mesi dello studio non è risultata differente nei due gruppi. Un recente studio multicentrico randomizzato e controllato ha incluso 307 pazienti, che sono stati randomizzati a un trattamento con rifaximina (400 mg bid per 7 giorni/mese) più dieta ad alto residuo standard (almeno 20 g di fibre/die), o con solo dieta ad alto residuo (36). La valutazione clinica veniva effettuata ogni due mesi per 24 mesi. Lo score sintomatologico prevedeva 5 variabili cliniche (dolore/fastidio ai quadranti inferiori dell addome, meteorismo, tensione addominale, tenesmo e diarrea), con punteggio da 0 a 3 in base alla gravità del sintomo. Entrambi i trattamenti hanno determinato una riduzione significativa dell intensità dei sintomi dopo 12 mesi di trattamento. Dopo 2 anni di trattamento la rifaximina è risultata più efficacie della sola dieta ad alto residuo nel ridurre l intensità dei sintomi: lo score sintomatologico globale a 24 mesi era 1,0±0,7 nel gruppo rifaximina e 2,4±1,7 nel gruppo trattato con sola dieta (p<0,01). Nel gruppo trattato con rifaximina si osservava, inoltre, una ridotta incidenza di complicanze nell arco di 24 mesi (2,1% vs 7,3%; p=0,041). Recentemente una meta-analisi pubblicata su Alimentary Pharmacology & Therapeutics (37) ha incluso i quattro studi sopra descritti. Il guadagno terapeutico complessivo della rifaximina verso placebo o non trattamento è risultato del 29% (95% IC 24,5-33,6%; p< 0,0001) con un numero necessario da trattare (NNT)=3 (Fig. 3) (33-37). La riduzione di rischio di diverticolite è risultata Figura 3. Differenza fra i tassi (95% IC) per la risoluzione completa dei sintomi alla fine del follow-up in studi prospettici randomizzati: gruppo rifaximina vs gruppo di controllo (da: Bianchi M. 2011; mod.). Papi 1992 Papi 1995 Latella 2003 Colecchia 2007 Differenza di tasso secondo il database Cochrane Library (effetto random) 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 RD complessivo=0,29 (95% IC=0,245-0,336) RD=rate difference; IC=intervallo di confidenza 5

6 modesta, ma comunque statisticamente significativa: - 2% (95% IC -3,4-0,6%); p=0,0057; NNT=50. Conclusioni La somministrazione ciclica a lungo termine di rifaximina polimorfo a, associata alla supplementazione di fibre è efficace nell indurre la remissione dei sintomi nei pazienti con malattia diverticolare del colon sintomatica non complicata. La percentuale di pazienti asintomatici, dopo 12 mesi di trattamento, varia dal 56% al 69% rispetto al 24%-39% dei pazienti trattati con la sola supplementazione di fibre (33-36). Il guadagno terapeutico della somministrazione ciclica di rifaximina a, rispetto alla sola supplementazione di fibre, è pertanto del 29,0% (95% IC 24,5-33,6%) con NNT=3, vale a dire che è necessario trattare tre pazienti con rifaximina per aspettarci la remissione completa dei sintomi in 2 pazienti, uno in più rispetto ai pazienti trattati con sole fibre (37). La somministrazione a lungo termine di rifaximina polimorfo a appare inoltre ben tollerata; in nessuno studio sono stati riportati effetti collaterali di rilievo (33-36). In conclusione si può affermare che il trattamento ciclico con rifaximina è efficace nel ridurre la frequenza e l intensità dei sintomi nei pazienti affetti da malattia diverticolare del colon non complicata con un guadagno terapeutico intorno al 30%, rispetto ai pazienti trattati con la sola supplementazione di fibre. Considerando la sicurezza e la tollerabilità della rifaximina, questo farmaco può essere raccomandato ai pazienti con malattia diverticolare sintomatica non complicata. Nessuna conclusione può essere tratta riguardo a un eventuale ruolo del trattamento a lungo termine con rifaximina, nella prevenzione delle complicanze maggiori della malattia diverticolare. A tale riguardo sono necessari studi prospettici appositamente disegnati e con adeguata numerosità campionaria. Bibliografia 1. Painter NS, Burkitt DP. Diverticular disease of the colon, a 20th century problem. Clin Gastroenterol 1975;4: Schoetz DJ. Diverticular disease of the colon: a century-old problem. Dis Colon Rectum 1999;42: Parks TG. Natural history of diverticular disease of the colon. Clin Gastroenterol 1975;4: Painter NS. The high fiber diet in the treatment of diverticular disease of the colon. Postgrad Med J 1974;50: Burkitt DP. Dietary fiber and pressure disease. J R Coll Physicians Lond 1975;9: Manousos O, Day NE, Tzonou et al. Diet and other factors in the aetiology of diverticulosis: An epidemiological stdy in Greece. Gut 1985;26: Almy TP, Howell DA. Diverticular disease of the colon. N Engl J Med 1980;302: Rafferty J, Shellito P, Hyman NH, Buie WD. Standards Committee of Amercian Society of Colon and Rectal Surgeons. Practice parameters for sigmoid diverticulitis. Dis Colon Rectum 2006;49: Bogardus ST Jr. What do we know about diverticular disease? A brief overview. J Clin Gastroenterol 2006;40:S108-S Simpson J, Neal KR, Scholefield JH, Spiller RC. Patterns of pain in diverticular disease and the influence of acute diverticulitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003;15: Tursi A, Papagrigoriadis S. Review article: the current and evolving treatment of colonic diverticular disease. Aliment Pharmacol Ther 2009;30: Petruzziello L, Iacopini F, Bulajic M et al. Review article: uncomplicated diverticular disease of the colon. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:

7 13. Folch MH, White JA. Management of diverticular disease is changing. World J Gastroenterol 2006;12: Painter NS. The high fiber diet in the treatment of diverticular disease of the colon. Postgrad Med J 1974;50: Burkitt DP. Dietary fiber and pressure disease. J R Coll Physicians Lond 1975;9: Brodribb AJM, Humphreys DM. Diverticular disease: three studies. I. Relation to other disorders and fibre intake. Br Med J 1976; i: Gear JSS, Ware A, Fursdon P et al. Symptomless diverticular disease and intake of dietary fibre. Lancet 1979;i: Strocchi A, Levitt MD. Intestinal gas; im Sleisenger MH, Fordtran JS (eds): Gastrointestinal Disease: Pathophisiology, Diagnosis, Management ed 5. Philadelphia, Saunders, 1993, pp Di Stefano M, Strocchi A, Malservisi S, Veneto G, Ferrieri A. Non absorbable antibiotics for managing intestinal gas production and gas-related symptoms. Aliment Pharmacol Ther 2000;14: Stephen AM, Cummings JH. Mechanism of action of dietary fiber in the human colon. Nature 1980;284: MacFrlane GT, Cummings JH. The colonic flora, fermentation and large bowel digestive function; in Phillips, Pemberton JH, Shorter RG (eds): The large Intestine: Physiology, Pathophysiology and Disease. New York, Raven, 1991, pp Thompson WG, Patel DG. Clinical picture of diverticular disease of the colon. Clin Gastroenterol 1986;4: Tursi A, Brandimarte G, Giorgetti GM, Elisei W. Assessment of small intestinal bacterial overgrowth in uncomplicated acute diverticulitis of the colon. World J Gastroenterol 2005;11: Barbara G, De Giorgio R, Stanghellini V, Cremon C, Corinaldesi R. A role for inflammation in irritable bowel syndrome? Gut 2002;51(Suppl 1):i41-i Gillis JC, Brogden RN. Rifaximin. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic potential in conditions mediated by gastrointestinal bacteria. Drugs 1995;49: Latella G, Scarpignato C. Rifaximin in the management of colonic diverticular disease. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2009;3 (6): Vinci M, Gatto A, Giglio A et al. Boubloe blind clinical trial on infectious diarrhea therapy: rifaximina versus placebo. Cur Ther Res 1984;36: Alvisi V, D Ambrosi A, Loponte A et al. Rifaximin, a rifamycin derivative for use in the treatment of intestinal bacterial infections in seriously disabled patients. J Int Med Res 1987; 15: Cottone M, Pagliaro L. Rifaximin versus neomycin in the treatment of portosystemic encephalopathy. Ital J Gastroent 1991;23: Pedretti G, Calzetti C, Missale G et al. Rifaximin versus neomycin on hyperammoniemia in chronic portal systemic encephalopathy of cirrhotics, A double blind randomized trial. Ital J Gastroent 1991;23: Di Stefano M, Malservisi S, Veneto G et al. Rifaximin versus chlortetracycline in the short term treatment of small intestine bacterial overgrowth. Aliment Pharmacol Ther 2000;14: Gruttaduria G, La Barbera F, Gutaia G et al. Prevention of infection of colonic surgery by rifaximin. A controlled, prospective randomized trial. Eur Rev Med Pharmacol Sci 1987;9: Papi C, Ciaco A, Koch M et al. Efficacy of rifaximin on symptoms of uncomplicated diverticular disease of the colon. A pilot multicentre open trial. Ital J Gastroenterol 1992;24: Latella G, Pimpo MT, Sottili S et al. Rifaximin improbe symptoms of acquired uncomplicated diverticular disease of the colon. Int J Colorectal Dis 2003;18: Papi C, Ciaco A, Koch M, Capurso L. Efficacy of rifaximin in the treatment of symptomatic diverticular disease of the colon. A multicenter double-blind placebo-controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 1995;9: Colecchia A, Vestito A, Pasqui F et al. Efficacy of long term administration of the poorly absorbed antibiotic Rifaximin in syntomatic, uncomplicated colonic diverticular disease. World J Gastroenter 2007;13(2): Bianchi M, Festa V, Moretti A et al. Meta-analysis: long-term therapy with rifaximin in the management of uncomplicated diverticular disease. Aliment Pharmacol Ther 2011;33(8):

8 Cod Depositato presso AIFA in data 00/00/2011