La terapia medica della malattia diverticolare e nuove entità nosografiche. Savona, 14 Giugno 2008

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1 La terapia medica della malattia diverticolare e nuove entità nosografiche Savona, 14 Giugno 2008

2 Definizione Diverticolosi del colon: mera presenza di diverticoli in assenza di sintomatologia Malattia diverticolare: quadro sintomatologico associato alla presenza dei diverticoli. Diverticolite: infiammazione acuta di uno o più diverticoli ed espressione di malattia diverticolare complicata

3 Epidemiologia: distribuzione per età Età Uomini Donne II %

4 PREVALENZA E TASSO DI MORTALITA Popolazione Totale Europea % individui con diverticoli 27,3% tasso annuale di ricoveri per malattia diverticolare 209/ incidenza annuale di perforazione colica per diverticoli 16/ Tasso di mortalità di pts ricoverati per malattia diverticolare 3% Numero di morti per malattia diverticolare /anno Diverticular disease of the colon in Europe: epidemiology, impact on citizen healthand prevention M. Delvaux. APT 2003; 18 (suppl, 3):

5 CLINICA: SINTOMI PIU FREQUENTI Dolore/fastidio addominale intermittente Meteorismo e flatulenza Alvo irregolare (feci caprine e/o diarrea/stipsi) Nausea, malessere generale, tenesmo Rettorragia minore Sintomi urologici (disuria, stranguria) Febbricola L 80% dei pazienti con diverticoli rimane asintomatico

6 Clinica MALATTIA DIVERTICOLARE DIVERTICOLITE <5% DIVERTICOLOSI Asintomatica 80% MALATTIA DIVERTICOLARE Sintomatica 15% Microperforazione Macroperforazione Dolore Emorragia Flogosi Locale Ascesso Fistola Ostruzione Perforazione

7 MALATTIA DIVERTICOLARE Dieta ad alto contenuto di fibre e antimeteorici Antispastici Antibiotici topici Fermenti lattici ad alta concentrazione 5-ASA DIVERTICOLITE Lieve (ospedalizzazione?) Grave (ospedalizzare!) Dieta idrica Riposo a letto Come trattare??? Antibiotico-tp. ampio spettro (amox+ac clav/cipro+metron) Aspirazione naso-gastrica NPT Bilancio idro-elettrolitico Antibiotico-tp (metro/gent/aztr/cefalo)

8 Ruolo delle fibre nella malattia diverticolare Vecchia concezione :aumentato apporto di fibre, normale motilità intestinale, aumento della massa fecale.( Burkitt) Nuova concezione: fibre non assorbibili, effetti prebiotici e probiotici, effetto positivo sulla motilità, sull alvo, e benefici sul colon (acidi grassi a corta catena).

9 Risultati della supplementazione di fibre nella malattia diverticolare non complicata Fiber supplementation Trial Pts (n) Daily dose Duration Symptom reduction Painter 1974 Open 62 9 Bran 12-14g Bran 6.7g 8 weeks 89% < 0.02* Brodribb 1977 RCT 9 16 Placebo 0.6 g methylcel 1 g 12 weeks N.S * <0.01 * Hodgson 1977 RCT 11 Placebo bran 7 g 12 weeks N.S * 40% Ornstein et al 1981 RCT 56 Ipsagula husk 9 g placebo 2.3 g 16 weeks 41% 45% Leahy et al 1985 Open High fibre diet > 25g Free diet < 25 g 10 years 81% 56% * = mean symptom score variation from baseline to the end of treatment = p<0.05 L. Petruzziello, G Costamagna, Review APT 2006, vol 23,;

10 Apporto raccomandato di frutta o vegetali: g /die/ per gli adulti Marlett J. Position of the American Dietetic Association : healt implications of dietary fiber. J am diet assoc 20021;102:

11 Quali fibre?? Fibre insolubili lignina cellulosa Fibre solubili pectine gomme mucillagini Fibre miste crusca inulina fruttoligossaccaridi

12 Prebiotici

13 Cos è un prebiotico? Ingredienti non digeribili che stimolano la crescita e/o l attività di uno o più batteri del colon favorendo il benessere dell ospite. ospite. Gibson and Roberfroid, 1995 Non tutte le fibre sono uguali e non tutte le fibre sono prebiotiche. M. Hill. The right fibre for the right disease. ICSS -The Royal Society of Medicine1998 -

14 Azioni fisiologiche della fibra alimentare

15 Effetti fisiologici delle fibre insolubili Grado di fermentabilità molto ridotto Elevata proprietà igroscopica Incremento della massa fecale

16 Effetti fisiologici delle fibre solubili Grado di fermentabilità elevato Fermentazione localizzata prevalentemente nel cieco e nel colon destro Incremento non significativo del volume fecale per aumento della massa batterica Rallentamento della velocità di transito intestinale

17 Does ispaghula husk stimulate the entire colon in diverticular disease? 7 pts con dolore addominale 9 pazienti con alterazioni dell alvo 10 pazienti con diverticoli del colon sn Ispaghula husk 7 g/die x 4 settimane Risultati 4 femmine 6 maschi 5 /7 riduzione del dolore addominale 7/9 miglioramento dell alvo H A Thorburn et al. Gut, 1992, 33;

18 Risultati P<0.05 P= NS P<0.05 P= NS Effetti della fibra ispaghula sui tempi di transito intestinali Effetti della fibra ispaghula sulla pressione intracolica

19 The target Ieri la parete Oggi il lume

20 Probiotici

21 Che cos è un probiotico? Organismi vivi che,se ingeriti in numero consistente, esercitano effetti benefici sulla salute indipendentemente dall alimentazione alimentazione di base Schaafsma G, 1996 Integratore alimentare di microrganismi vivi che esercitano un effetto benefico migliorando l equilibrio microbico intestinale Fuller

22 Quali probiotici????? Organismi con attività probiotica: Lactobacilli Bifidobacteria Streptococci Altri ceppi batterici: Enterococchi E. coli non patogeni Organismi non batterici: Yeasts (Saccharomyces boulardii)

23 Probiotici e malattia diverticolare. Primo studio sull utilizzo utilizzo di probiotici nella malattia sintomatica diverticolare non complicata E. coli Non-patogeno Strain Nissle (Mutaflor cps) Vs. 5 weeks Antibiotico dichlorchinolone Probiotici mostrano un periodo di remissione di 14,1 mesi (p = 0.001) Fricu, Eur J Gastroenterol Hepatol 2003

24 EFFICACIA DIMOSTRATA DEI PROBIOTICI IN: Post-diverticulitis stenoses of the colon (Giaccari, 1993) Uncomplicated acute colonic diverticulitis (Cremonini, 2002)

25 La Rifaximina A poorly Absorbed Antibiotic

26 La Rifaximina Efficacia della rifaximina nel trattamento della malattia diverticolare sintomatica non complicata. Un trial multicentrico in doppio-cieco con placebo. Papi et al, APT 1995

27 La Rifaximina Gruppo Rifaximina 84 pz Pz. con malattia diverticolare non complicata Gruppo Placebo 84 pz Glucomannano 2gr/die Rifaximina 400mg bid per 7gg ogni mese Placebo 2cp bid per 7gg ogni mese Papi et al, 1995 Follow-up trimestrale per 12 mesi

28 Score Globale Global symptom score Gruppo Rifaximina Gruppo Placebo p-<0, mesi 6 mesi 12 mesi Papi et al, 1995

29 La Rifaximina Rifaximina riduce i sintomi della malattia diverticolare non complicata acquisita del colon. Latella et al, Int J colorectal Dis 2003

30 Disegno Studio Score globale durante il follow-up Rifaximina 400 mg x 2 /die + Glucomannano 4 g x 7 giorni al mese vs Glucomannano 4 g/ die Latella et al, Int J colorectal Dis 2003

31 La Rifaximina Efficacia della somministrazione ciclica a lungo termine della Rifaximina della malattia diverticolare non complicata acquisita del colon. World J Gastroenterol ; 13(2):

32 Metodi 307 pazienti assegnati at random a: Rifaximina (400 mg x 2 / die x 7 gg ogni mese) + supplementazione di fibre (almeno 20 gr/die) e sola supplementazione di fibre Risultati La somministrazione ciclica di Rifaximina in aggiunta alla supplementazione di fibre con la dieta è più efficace nel ridurre i sintomi e la frequenza delle complicanze rispetto alla sola supplementazione di fibre.

33 Interazione tra Rifaximina e fibre in pazienti con malattia diverticolare Studio in doppio cieco 64 pazienti con malattia diverticolare non complicata Fibre (20 g/die) + Rifaximina 1.2g/die per 15 giorni Fibre (20 g/die) + placebo Dopo 30 giorni crossover Score sintomatico globale p<0.05 rifaximina+ fibre Baseline fibre+ placebo Endpoint p=ns Rifaximina: -Costipazione: p< Dolore addominale: p< Gonfiore: p<0.01 -Dyspepsia: p=ns - Tenesmo: p=ns Placebo: p =ns per tutti i sintomi D Incà et al.aliment Pharmacol Ther Apr 1;25(7):771-9

34 INFIAMMAZIONE DIVERTICOLARE EssudatO, eritema, edema e tessuto di granulazione peridiverticolare

35 In a fragment from a diverticular orifice, there is a surface exudate of fibrin and neutrophilis, with underlying granulation tissue. S.Ghorai, AJG, 2003, Vol. 98, N 4. Diverticular disease-associated segmental colitis Lamps LW, Knapple WL. Clin Gastroenterol Hepatol Jan;5(1):27-31.

36 SPETTRO DI MALATTIA Coliti microscopiche Melanosis coli Gatroenterite eosinofila Colite da catartici IBS M. diverticolare Enteriti infettive Enterite attinica Colite da diversione Ulcere solitarie del retto Pouchite IBD

37 La Mesalazina

38 Trattamento a lungo termine con mesalazina e rifaximina Vs rifaximina da sola per i pazienti con ricorrenti attacchi di diverticolite acuta del colon Gruppo Mesalazina + Rfx 109 pz Pz. ricoverati per diverticolite 7gg di: Gruppo Rfx 109 pz Rifaximina 400mg bid + 5-ASA 800mg tid Rifaximina 400mg bid A seguire. Rifaximina 400mg bid + Mesalazina 800mg bid 7gg ogni mese Rifaximina 400mg bid 7gg ogni mese Follow-up trimestrale per 12 mesi + colonscopia a 3,6,12 mesi Tursi et al., Dig Liv Dis 2002

39 Recidive di diverticoliti durante il follow-up rifaximina+ mesalazina rifaximina % P<0.01 pre-trattamento 3 mese 6 mese 9 mese 12 mese Tursi et al., Dig Liv Dis 2002

40 MESALAZINA:SOMMINISTRAZIONE CONTINUA VS CICLICA 40 PZ con recente attacco (<3 mesi) di malattia diverticolare non complicata GRUPPO A:18 pz mesalazina 1.6 g/die GRUPPO B: 16 pz mesalazina 1.6 g/die per 10 giorni al mese Pazienti senza sintomi mesi 6 mesi 12 mesi 18 mesi * 24 mesi * p<0.05 Gruppo A Gruppo B Tursi at al, Dig Dis Sci Mar; 52(3):

41 EFFICACY OF MESALAZINE VERSUS RIFAXIMIN IN THE TREATMENT OF SYMPTOMATIC DIVERTICULAR DISEASE Gruppo R1: (41 pts) rifaximina 200 mg bid Gruppo M1: (42 pts) mesalazina 400 mg bid 170 pazienti con diagnosi di malattia diverticolare sintomatica non complicata trattati per 10 giorni ogni mese Gruppo R2: (45 pts) rifaximina 400 mg bid Follow-up: 3 mesi Gruppo M2:(42 pts) mesalazina 800 mg bid Global symptomatic score P=ns P< months 3 months Group R1 Group R2 Group M1 Group M2 Frequency of symptoms (%) Group R1 Group R2 Group M1 Group M2 lower abdominal pain tenesmus diarrhoea Di Mario, Franzè et al, Dig Dis Sci 50: ; 2005

42 A 12 MESI DI FOLLOW-UP Group R1: (66 pts) rifaximin 200 mg bid Group M1: (67 pts) mesalazine 400 mg bid 268 pazienti con diagnosi di malattia diverticolare sintomatica non complicata trattati per 10 giorni ogni mese Group R2: (69 pts) Rifaximin 400 mg bid Group M2:(66 pts) mesalazine 800 mg bid Group R1 Group R2 Group M1 Group M rate of symptoms (%) rate of symptoms (%) Abdominal lower pain Tenesmus Bloating Diarrhoea 0 febbre nausea well-being Dysuria Bleeding Di Mario, Franzè et al, Dig Dis Sci 2007; 52(11):

43 Global symptomatic score Group R1 Group R2 Group M1 Group M2 baseline 3 months 6 months 9 months 12 months Group R1 mean±sd T0 baseline 8.67±4.20 T1 3 months 7.78±4.4 9 T1 vs T0 P=NS T2 6 months 7.07±4.1 7 T2 vs T0 P=NS T3 9 months 6.89±3.4 9 T3 vs T0 P=NS T4 12month s 8.18±4.4 3 T4 vs T0 P=NS Group R2 mean±sd 9.46± ±4.1 6 P< ±6.3 2 P ±4.5 5 P< ±3.3 1 P< Gruppo M1 mean±sd 10.18± ±4.12 P< ±3.4 1 P< ±2.8 9 P< ±1.9 1 P< Gruppo M2 mean±sd 9.48± ±3.7 5 P< ±2.9 2 P< ±2.7 0 P< ±1.6 3 P<0.0001

44 Global symptom score Risultati rifaximin group mesalazine group P=ns P=0,02 P<0,001 P<0,001 P<0,0001 baseline 3 months 6 months 9 months 12 months GSS-T0 Baseline mean±sd *P T2 vs T0 GSS-T2 6 months mean±sd *P T4 vs T0 GSS-T4 12 months mean±sd Rifaximin group (Group R1 + R2) 9.08±4.46 P= ±5.40 P< ±4.07 Mesalazine group (Group M1 + M2) 9.82±4.81 P< ±3.09 P< ±1.86

45 QUALITY OF LIFE IN UNCOMPLICATED DIVERTICULAR DISEASE: IS IT ANOTHER GOOD REASON FOR THE TREATMENT? PF RP BP GH VT SF RE MH diverticulosis group T0 diverticulosis group T1 Italian normative group Comparato G, Franzè A, Di Mario F Dig Dis. 2007;25(3):252-9.

46 QUALITY OF LIFE IN UNCOMPLICATED DIVERTICULAR DISEASE: IS IT ANOTHER GOOD REASON FOR THE TREATMENT? Comparato G, Franzè A, Di Mario F Dig Dis. 2007;25(3): PF RP BP GH VT SF RE MH rifaximin group mesalazine group PF RP BP GH VT SF RE MH rifaximin group mesalazine group

47 Malassorbimento di lattosio in pazienti affetti da malattia diverticolare non complicata 90 pts con malattia diverticolare Lattulosio breath test e lattosio breath test all arruolamento arruolamento e dopo 8 settimane di trattamento. OCTT (orocecal transit time) SIBO Malassorbimento di lattosio Trattati ognuno con : Rifaximina 800mg/die + mesalazina 2.4 g /die per 10 gg seguito da mesalazina 1.6 g per 8 settimane. Risultati OCTT ritardato in 67/ % Intolleranza al lattosio in 59/90 65,55% SIBO in 53/ % 49/59 (71,74%) affetti anche da SIBO e ritardato OCTT Associazione tra malassorbimento di lattosio e SIBO : p< /59 (5,09%) con ritardato OCTT 7/59 (11,86%) senza SIBO o ritardato OCTT Tursi et al. Dig Dis Sci 2006; 51:

48 Dopo 8 settimane di trattamento prima del trattamento dopo trattamento P<0.02 P<0.02 paz con LM paz. Con ML+ SIBO+ ritardato OCTT ritardato OCTT OCTT normale La maggior parte dei pazienti con malattia diverticolare non complicata ha un malassorbimento di lattosio. Il trattamento della patologia colica porta ad una riduzione dello stesso. Tursi et al. Dig Dis Sci 2006; 51:

49 SIBO

50 Mesalazina e probiotici

51 Mesalazina e/o Lactobacillus casei nella prevenzione delle ricorrenze di malattia diverticolare sintomatica non complicata 90 pazienti con malattia diverticolare precedentemente trattati con Rifaximina 800 mg / die + mesalazina 2,4 g / die per 10 giorni seguito Mesalazina 1.6 g/ die per 8 settimane Assegnati at random a 3 trattamenti Mesalazina 1.6 g / die 27 pts Per 12 mesi L. Casei DG 750 mg / die per 15 giorni al mese 29 pts Mesalazina 1.6 g /die + L. casei per 15 giorni al mese 29 pts Tursi et al. J Clin Gastroenterol 2006; 40:

52 Risultati Gruppo Mesalazina: Gruppo L. casei DG: Gruppo Mesalazina + L.casei Asintomatici 23/27 Asintomatici 23/29 Asintomatici 29/29 76,7 % 76,7 % 100% sintomatici asintomatici Sintomi indagati : 1) stipsi, 2) diarrea, 3) dolore addominale, 4) rettorragia, 5) muco nelle feci sintomatici asintomatici sintomatici asintomatici 0= assente 6-7 = moderato score 1-2= molto lieve 8-10 = severo 3-5= lieve Tursi et al. J Clin Gastroenterol 2006; 40:

53 Triveneto Centers Interdisciplinary Group for Ulcer Study (founded 1987) From 2000 Parma Efficacy of Mesalamine and the association of Mesalamine and probiotics versus Rifaximin in the treatment of Symptomatic Diverticular Disease Curlo M. (1), Fanigliulo L. (1), Cavallaro L.G. (2), Altavilla N.(3), Aragona G.(4) Bacchin P. (5), Comparato G. (4), Dal Bò N. (6), De Bastiani R. (5), Fedrizzi F. (7), Marcon V.(8), Marin R. (9), Tafner G.(10), Franzè A. (2), Di Mario F. (1) and G.I.S.U ( Interdisciplinary group for ulcer disease) (1) Section of Gastroenterology, Department of Clinical Sciences, University of Parma, Italy(2) Hospital of Parma, Gastroenterology Unit;(3) Hospital of Albano Laziale, Gastroenterology Unit;(4) Hospital of Piacenza, Gastroenterology Unit; (5) Hospital of Feltre, Gastroenterology Unit;(6) Hospital of Treviso, Gastroenterology Unit; (7) Hospital of Mezzo Corona, Gastroenterology Unit; (8) Hospital of Agordo, Gastroenterology Unit; (9) Hospital of Dolo, Gastroenterology Unit; (10) Hospital of Trento, Gastroenterology Unit.

54 Disegno dello studio Gruppo R: (86 pz) Rifaximina 400 mg bid 243 pazienti consecutivi con malattia diverticolare sintomatica non complicata TRATTATI PER 10 GIORNI AL MESE, OGNI MESE Gruppo M+L.casei DG: (82 pz) Mesalazina 400 mg bid + L. Casei DG 300 mg bid Gruppo M: (75 pts) Mesalazina 800 mg bid

55 Confronto tra terapie ad ogni step Rifaximin Mesalamine Mesalamine+L.casei DG Score Sintomatico Globale T0 T1 T2 T3 vs Rifaximin T1 T2 T3 Mesalamine P<0,05 P<0.05 P<0.05 Kruskal-Wallis test for indipendents samples Mesalamine+ L.casei P<0,05 P<0,05 P<0,05

56 NOTES CONCLUSIONI Prebiotici : ruolo della stipsi Probiotici: prevalenza della SIBO Rifaximina: quale dosaggio? terapia combinata? Mesalazina: terapia ciclica o continuativa? associazioni?