Trasfusione-dipendenza Sovraccarico di ferro e MDS: Una guida per il paziente

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2 Indice Trasfusione-dipendenza Sovraccarico di ferro e MDS: Una guida per il paziente Trasfusioni per il trattamento dell anemia 2 Qual è il rischio di sovraccarico di ferro? 3 Che cosa è esattamente il sovraccarico di ferro? 3 In che modo viene trattato il sovraccarico di ferro? 3 Desferal (deferossamina) 4 Exjade (deferasirox) 5 Altri farmaci ferrochelanti 6 Sono possibili reazioni avverse al trattamento per il sovraccarico di ferro? 6 Quali misure pratiche si possono adottare per aiutare a ridurre il sovraccarico di ferro? 7 Bibliografia 8 Altre risorse di informazioni 8 Contattare The MDS Foundation 8 Pubblicazione a cura della The Myelodysplastic Syndromes Foundation, Inc.,

3 Sovraccarico di ferro da dipendenza trasfusionale e sindromi mielodisplastiche: Una guida per il paziente Molti pazienti nelle fasi iniziali delle sindromi mielodisplastiche (SMD) presentano anemia, una condizione caratterizzata da livelli persistentemente bassi di ematocrito, una misura dei globuli rossi presenti nell organismo, o di emoglobina, una proteina del sangue che porta l ossigeno ai tessuti. Circa l 80% dei pazienti sono anemici quando la diagnosi iniziale viene formulata. Alcuni pazienti sono trattati con una terapia di supporto costituita da trasfusioni di sangue periodiche per aiutarli a superare la stanchezza che di solito accompagna l anemia. Sebbene l anemia cronica costituisca raramente un pericolo per la vita del paziente, essa può ridurre drasticamente la qualità della vita; per questo motivo molti medici consigliano l uso di trasfusioni di sangue nei pazienti con sintomi di anemia. Terapia trasfusionale per il trattamento dell anemia I pazienti anemici destinati a ricevere trasfusioni di sangue regolari in genere sono pallidi, si sentono affaticati e provano mancanza di respiro. Ne fanno parte i pazienti affetti da sindromi mielodisplastiche classificati secondo il Sistema internazionale di prognosi (IPSS) nel gruppo a basso rischio o a rischio intermedio-1 e gravemente anemici, con un ematocrito regolarmente inferiore al 30% o livelli di emoglobina inferiori a 10 grammi per decilitro di sangue. Molti pazienti affetti da sindrome mielodisplastica a basso rischio o a rischio intermedio-1 necessitano di trasfusioni periodiche o multiple. Tali pazienti possono rientrare nella categoria dell anemia refrattaria (AR) o dell anemia refrattaria con sideroblasti ad anello (ASIA) secondo la classificazione dell Organizzazione mondiale della sanità (OMS) o la classificazione Franco- Americana-Britannica (FAB). 1,2 La frequenza delle trasfusioni per chi è affetto da anemia e necessita di terapia di supporto varia da paziente a paziente. Alcuni pazienti possono necessitare di trasfusioni di globuli rossi anche ogni 1 2 settimane mentre altri solo ogni 6 12 settimane. La frequenza dipende dai sintomi del paziente, il suo ematocrito o il livello di emoglobina nel sangue. 1 La terapia di supporto con trasfusioni di sangue è utile per il trattamento dell anemia. Ad essa è tuttavia associato un problema: i globuli rossi contengono ferro e, dopo ripetute trasfusioni, un paziente può finire con l avere elevati livelli di ferro nel sangue e in altri tessuti. Un sovraccarico di ferro è potenzialmente pericoloso. Fortunatamente può essere trattato. 2

4 Qual è il rischio del sovraccarico di ferro? Il sovraccarico di ferro non comporta un rischio a meno che il paziente non riceva molteplici trasfusioni (generalmente dopo un totale di circa 20 trasfusioni). Oltre che a causa di trasfusioni multiple, i pazienti affetti da sindromi mielodisplastiche con anemia sideroblastica possono sviluppare sovraccarico di ferro anche a seguito di un eccessivo assorbimento di ferro con l alimentazione. 1 Che cosa è esattamente il sovraccarico di ferro? La frequenza delle trasfusioni di sangue nei pazienti anemici varia da soggetto a soggetto, a seconda dei sintomi e del livello di ematocrito o emoglobina. Tuttavia, i pazienti mielodisplastici tipici affetti da anemia che necessitano di terapia trasfusionale in genere ricevono due unità di sangue ogni 2 6 settimane. Ogni unità contiene circa 250 milligrammi di ferro. Nel corso della terapia, il ferro si accumula nei tessuti dell organismo e negli organi e, dopo circa 20 trasfusioni un paziente può finire con l avere livelli tossici. 1,3 Il ferro ha una potente azione ossidante che può danneggiare i tessuti. L accumulo di ferro in eccesso nel cuore, nel fegato, nei polmoni, nel midollo osseo e negli organi endocrini rende suscettibili a una varia gamma di possibili malattie e anche a condizioni potenzialmente fatali, fra cui insufficienza cardiaca, fibrosi epatica e cirrosi diabete, artrite, depressione, impotenza, infertilità e cancro. 3-5 In che modo viene trattato il sovraccarico di ferro? Per i pazienti affetti da sindrome mielodisplastica con sovraccarico di ferro da dipendenza trasfusionale, l FDA, l ente di controllo statunitense su alimenti e farmaci, ha approvato due farmaci, disponibili su prescrizione medica: Desferal (nome generico: deferoxamina) e Exjade (nome generico: deferasirox) da usarsi nella terapia ferrochelante, ovvero per l eliminazione del ferro. Si noti che il nome generico del Desferal viene scritto in vari modi nella letteratura medica: deferoxamina, desferrioxamina e deferossamina. In Europa e in altri Paesi, ma non negli Stati Uniti, è disponibile un altro farmaco ferrochelante, il Ferriprox (nome generico: deferiprone), da assumere per via orale e adatto per i pazienti con sovraccarico di ferro che non possono prendere il Desferal a causa di intollerabilità o mancanza di efficacia. I tre farmaci chelano, ovvero legano, Ferro= Terapia ferrochelante Riduzione del carico Globuli rossi Cuore Fegato Altri organi Bersaglio: l eccesso di ferro da frequenti trasfusioni di sangue può causare lesioni agli organi interni ed infine il decesso. Riprodotto con il consenso di Novartis. 3

5 il ferro e ne favoriscono l eliminazione dall organismo I pazienti mielodisplastici anemici che necessitano di trasfusioni multiple e ricevono la terapia ferrochelante hanno migliori aspettative di vita. 6 Desferal (deferroxamina) Il Desferal, considerato il trattamento standard per l eliminazione del ferro in eccesso, viene somministrato per iniezione sottocutanea tipicamente 5 7 volte alla settimana con infusioni lente tramite una pompa portatile a batteria, indossata per un periodo di circa 8 ore, spesso nel corso della notte. Altri pazienti ricevono iniezioni sottocutanee di Desferal due volte al giorno. Il Desferal può essere iniettato anche per via intramuscolare o per via endovenosa in occasione della trasfusione, ma è meno efficace. 4-7,9 I pazienti possono aspettarsi di ricevere fino a due grammi di Desferal per ogni unità di sangue trasfuso. In genere, il medico inizia il trattamento con un grammo, aumentando gradualmente la dose fino a un massimo di tre grammi al giorno. I campioni di urina, che rivelano l avvenuta escrezione del ferro, aiutano il medico a regolare la dose di Desferal per mantenere un equilibrio negativo di ferro. 3,5,9 Il Desferal ha un azione lenta ed elimina solo 6 10 mg di ferro per ogni infusione, ma può mantenere un equilibrio negativo anche quando le trasfusioni di sangue continuano. Il successo dipende dall inizio tempestivo della terapia. Se esiste un notevole sovraccarico di ferro prima che inizi la terapia chelante, il paziente potrebbe sviluppare una malattia cardiaca progressiva o fibrosi epatica anche fatali. Una terapia chelante più tempestiva, iniziata entro due anni dalle trasfusioni, può prevenire o invertire il decorso di tali condizioni. 3,5 Oltre all inizio tempestivo della terapia, l adesione ( compliance ) del paziente alla terapia con Desferal prescritta è essenziale per il successo del trattamento del sovraccarico di ferro da dipendenza trasfusionale. Alcuni pazienti interrompono la terapia ferrochelante con Desferal a causa della scomodità della somministrazione o del fastidio causato dalle iniezioni ripetute, specialmente a causa della reazione ipersensibile sul sito delle stesse. Ai pazienti va vivamente consigliato e raccomandato di continuare il trattamento perché la terapia ferrochelante previene l insufficienza d organo in coloro che ricevono regolarmente trasfusioni di sangue e ne prolunga la sopravvivenza. I pazienti che ritengono di non poter tollerare il fastidio causato dalle iniezioni possono chiedere al medico una pomata anestetica topica, da applicare un ora prima della puntura per alleviare il dolore. Molti pazienti trovano più tollerabile la somministrazione per via sottocutanea mediante una pompa ad infusione lenta, perché l ago rimane inserito per una settimana, evitando così la necessità di i frequenti. 5 4

6 Gli studi in corso continuano a cercare il modo per rendere meno scomoda e fastidiosa la terapia con Desferal, anche mediante nuovi metodi di trasfusione per i pazienti che necessitano di trasfusioni di sangue periodiche. Exjade (deferasirox) Alla fine del 2005 l Exjade, già noto come ICL670, è stato approvato dall FDA divenendo così il primo farmaco orale disponibile in commercio negli Stati Uniti per il trattamento del sovraccarico di ferro. 6-8 In confronto alle cure standard attuali, che spesso richiedono un infusione sottocutanea della durata di 8 12 ore alla notte, per 5 7 notti alla settimana finché il paziente continua a ricevere le trasfusioni di sangue o ha ferro in eccesso nel corpo, l Exjade viene assunto una volta al giorno, in una dose di 20 milligrammi per chilogrammo di peso corporeo. 10 Le compresse di Exjade sono dissolte e bevute in un bicchiere di succo d arancia, di mela o d acqua. Gli studi clinici di fase III completati per pazienti con talassemia beta, anemia falciforme e altre anemie nonché sindromi mielodisplastiche hanno dimostrato che l Exjade riduce notevolmente la concentrazione di ferro nel fegato (LIC), l indicatore più attendibile del contenuto di ferro nel corpo, e porta al mantenimento o alla riduzione del carico di ferro nei pazienti trasfusi. I valori LIC superiori a 7 mg di ferro per grammo di peso secco (Fe/g dw) sono associati a maggiore morbilità (percentuale di malati) e mortalità. Uno studio clinico di fase III, randomizzato, multicentrico, pubblicato di recente e che ha interessato 586 pazienti con talassemia beta, una malattia ereditaria per la quale vengono somministrate regolarmente trasfusioni di sangue, e diagnosi di sovraccarico di ferro cronico ha messo a confronto la tollerabilità e l efficacia del trattamento con Desferal ed Exjade. 11 Più dei due terzi dei pazienti in questo studio presentava livelli di LIC elevati. I pazienti sono stati trattati con infusioni di Desferal cinque giorni alla settimana o con Exjade dissolto in acqua ogni giorno prima della prima colazione. La posologia di ciascun farmaco si basava sulla LIC di riferimento ( baseline ) del paziente: pazienti con una LIC 7 mg di ferro per grammo di peso secco (Fe/g dw) avevano ricevuto dosi superiori rispetto a quelli con una LIC <7 mg di ferro per grammo di peso secco (Fe/g dw). È stato osservato che l Exjade era efficace quanto il Desferal nei pazienti che ricevevano le dosi più alte, producendo simili riduzioni della LIC, della ferritina nel siero ed effetti sul bilancio netto di ferro nell organismo e statisticamente significative e dipendenti dalla dose,. La maggior parte dei pazienti (circa il 60%) ha evidenziato livelli stabili o ridotti di LIC durante lo studio. Tuttavia, nei pazienti ai quali erano state somministrate le dosi più basse l Exjade non ha stabilizzato o ridotto i livelli di LIC. Ciò potrebbe essere imputabile a dosi sproporzionatamente inferiori di Exjade rispetto alle dosi di Desferal date ai pazienti con LIC <7 mg di ferro per grammo di peso secco (Fe/g dw). 11 Sono 5

7 tuttora in corso altri studi clinici, fra cui uno su pazienti con sindromi mielodisplastiche a rischio basso e intermedio di. Novartis, la casa produttrice dell Exjade, ha ideato per i pazienti che assumono tale farmaco un programma chiamato EPASS (Exjade Patient Assistance and Support Services ovvero Servizi di supporto e assistenza ai pazienti che assumono Exjade), che comprende compilazione di ricette, supporto informativo e assistenza per ottenere i rimborsi. Un altro programma, chiamato Simple Steps (Passi semplici) è stato messo a disposizione per migliorare o rafforzare la compliance alle dosi giornaliere di Exjade. Come per tutti i farmaci, è importante prendere l Exjade come prescritto (una volta al giorno, ogni giorno) perché la sua efficacia è correlata alla dose adeguata. Altri farmaci ferrochelanti Oltre all Exjade, un terzo farmaco ferrochelante orale, il Ferriprox (nome generico: deferiprone), è autorizzato in Europa e in altri Paesi, ma non negli Stati Uniti, per i pazienti con sovraccarico di ferro che non sono in grado di assumere il Desferal a causa di intollerabilità o mancanza di efficacia. 7,8,12 Negli studi clinici e nella pratica, il Ferriprox si è dimostrato efficace nell eliminazione del ferro dal corpo. Questo farmaco ha un profilo di effetti collaterali simile a quello del Desferal. 8,12 Un altro farmaco in corso di sperimentazione è l HBED (sigla inglese dell acido diacetico di idrossibenziletilendiammina). Sebbene richieda la somministrazione per iniezione, l HBED sembra favorire l eliminazione del ferro in modo più efficiente del Desferal e pertanto può essere somministrato meno frequentemente o per periodi di tempo più brevi. 13 Sono possibili reazioni avverse al trattamento per il sovraccarico di ferro? In alcuni pazienti si manifestano effetti collaterali durante la terapia ferrochelante con Desferal o Exjade. Fra gli effetti collaterali possibili con il Desferal sono compresi sangue nelle urine, vista offuscata, eritema, orticaria, prurito, vomito, diarrea, crampi allo stomaco o alle gambe, febbre, battito cardiaco accelerato, capogiri, dolore o gonfiore sul sito di infusione. 3,5,9 Fra gli effetti collaterali più comuni associati all uso di Exjade (negli studi clinici) sono compresi diarrea, nausea, vomito, mal di testa, dolore addominale, febbre, tosse e leggeri aumenti non progressivi di creatinina nel siero. 10 Fra le potenziali reazioni avverse a lungo termine al Desferal o all Exjade sono comprese lesioni renali o epatiche, perdita dell udito o cataratta. 3,5,8,9,10,12 6

8 Sebbene rare, con l uso di Desferal ed Exjade sono state riportate malattie dell udito e malattie oculari. Si consiglia pertanto ai pazienti di sottoporsi a un esame dell udito e della vista prima di iniziare la terapia e successivamente a intervalli regolari nel corso della stessa. Il medico curante dovrà inoltre misurare i livelli degli enzimi epatici, la funzione renale, l ematocrito, la ferritina e la percentuale di saturazione della transferrina. Il paziente dovrà riferire immediatamente eventuali sintomi avversi al medico, il quale regolerà la dose o, in caso di gravi anomalie, interromperà del tutto il trattamento. Se le reazioni gravi si risolvono, il medico potrà reintrodurre con cautela la terapia ferrochelante. 3,5,9,10 L aspetto positivo di tale terapia è il miglioramento dei livelli di ematocrito e di emoglobina dopo la rimozione del ferro. I pazienti mielodisplastici anemici che necessitano di trasfusioni multiple e ricevono la terapia ferrochelante hanno una probabilità molto minore di accumulo di ferro tossico negli organi e nei tessuti e di conseguenza aspettative di vita migliori. Quali misure pratiche si possono adottare per aiutare a ridurre il sovraccarico di ferro? Oltre alla terapia ferrochelante per il sovraccarico di ferro da dipendenza trasfusionale, i pazienti possono seguire ogni giorno alcune linee guida per diminuire l assorbimento di ferro attraverso la dieta. Il consumo di prodotti caseari, certi alimenti ricchi di fibre e il tè aiutano a impedire l assorbimento di ferro. Infine, ma non meno importante, per impedire un ulteriore aumento dei livelli di ferro vanno evitati il fumo e le bevande alcoliche. 3 L aspetto più importante da ricordare quando si assume la terapia ferrochelante è assicurarsi che il medico curante controlli e segua da vicino l accumulo di ferro nei tessuti. Un rpogressivo aumento del sovraccarico di ferro comporta un maggior rischio di complicanze. È inoltre essenziale che il paziente segua rigorosamente il regime terapeutico del farmaco ferrochelante, senza scoraggiarsi e cercando l appoggio di qualcuno: l aiuto non mancherà. 7

9 Bibliografia 01. Bennett JM (ed). The Myelodysplastic Syndromes: Pathobiology and Clinical Management. New York: Marcel Dekker, Inc Greer JP, Foerster J, Lukens JN, Rodgers GM, Paraskevas F, Glader B (eds). Wintrobe s Clinical Hematology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins Iron Disorders Institute, Inc. Transfusion-dependent iron overload. idinsight. Greenville, SC. 04. Brunton LL, Lazo JS, Parker KL (eds). Goodman and Gilman s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th edition. New York, NY: McGraw-Hill, Rakel RE, Bope ET (eds). Conn s Current Therapy. Philadelphia: W.B. Saunders Company, Franchini M. Veneri D. Iron-chelation therapy: an update. Hematol J. 2004;5: Kwiatkowski JL, Cohen AR. Iron chelation therapy in sickle-cell disease and other transfusion-dependent anemias. Hematol Oncol Clin North Am. 2004;18: Neufeld EJ. Oral chelators of deferasirox and deferiprone for transfusional iron overload in thalassemia major: new data, new questions. Blood. 2006;107: Novartis Pharmaceuticals Corp. Desferal (deferoxamine mesylate for injection USP). Complete prescribing information. East Hanover, NJ. October Novartis Pharmaceuticals Corp. Exjade (deferasirox) Tablets for Oral Suspension. Complete prescribing information. East Hanover, NJ. November Cappellini MD, Cohen A, Piga A, et al. A phase 3 study of deferasirox (ICL670), a once-daily oral iron chelator, in patients with beta-thalassemia. Blood. 2006;107: Greenberg PL. Myelodysplastic syndromes: iron overload consequences and current chelating therapies. J Natl Compr Canc Netw. 2006;4: U.S. Department of Health and Human Services. National Institutes of Health. National Institute of Diabetes & Digestive & Kidney Diseases. Recent advances and Emerging Opportunities. February Altre risorse di informazioni Kouides PA, Bennett JM. Understanding Myelodysplastic Syndromes: A Patient Handbook. The MDS Foundation, Inc Iron Disorders Institute, Inc. Iron Overload Diseases Association, Inc. PO Box Westwind Drive Greenville, SC USA North Palm Beach, FL USA Richiesta di informazioni: Tel: (4766) (Solo negli USA) Sito web: Sito web: Come contattattare la The Myelodysplastic Syndromes Foundation: The MDS Foundation, Inc. Tel: 800-MDS-0839 (solo negli USA), PO Box 353, 36 Front Street (al di fuori degli USA) Crosswicks, NJ USA Fax:

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