Tipi di Sclerodermia: forma localizzata (morfea): coinvolge solo la cute e non gli organi intern

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1 LA SCLERODERMIA è connettivite caratterizzata da fibrosi della cute, dei vasi sanguigni e di organi e sistemi quali cuore, polmoni, reni, apparato gastroenterico, articolazioni e muscoli. Tipi di Sclerodermia: forma localizzata (morfea): coinvolge solo la cute e non gli organi intern forma sistemica: detta anche SCLEROSI SISTEMICA. La Sclerosi Sistemica viene classificata, sulla base dell estensione del coinvolgimento cutaneo, in: forma limitata, nella quale sono interessati il viso, le gambe al di sopra del piede e le braccia al di sotto del gomito, forma diffusa, definita dall interessamento della cute al di sopra dei gomiti e delle ginocchia.

2 Nell ambito della dizione SCLERODERMIA si distinguono due forme, separate non solo da differenti quadri clinici ma anche da differente eziopatogenesi: Sclerosi sistemica: a) Diffusa b) Limitata c) Sine scleroderma Sclerodermia localizzata: a) Morfea b) sclerodermia lineare Sindromi similsclerodermiche: professionale, da tossici o farmaci, metaboliche, immunologiche (GVHD), fascite eosinofila, scleroderma di Buschke.

3 Criteri ARA per la diagnosi di SSc (1980) CRITERIO MAGGIORE: sclerodermia prossimale alle metacarpofalangee CRITERI MINORI Sclerodattilia Necrosi o cicatrici dei polpastrelli Fibrosi polmonare bibasale * Considerate le dovute diagnosi di esclusione, la presenza del solo criterio maggiore oppure di almeno 2 criteri minori permette di classificare la condizione come sclerosi sistemica con una sensibilità del 97% ed una specificità del 98%

4 L incidenza della malattia nella popolazione generale è di circa 3-19 casi per milione per anno. L incidenza, comunque, è sottostimata, poiché i dati sono raccolti non nella popolazione generale ma in pazienti ospedalizzati. La più alta prevalenza si osserva negli indigeni americani Choctaw (472/milione). Colpisce prevalentemente le donne (rapporto maschio/femmina >3:1) in età fertile (7:1). Sono probabilmente coinvolti fattori genetici (maggior numero di malattie autoimmuni e di autoimmunità antinucleare in familiari di pazienti con Sclerosi sistemica), ma il loro ruolo non è stabilito. È segnalata la forte associazione con C4AQ0 e DQA2. Controversa è l influenza di fattori geografici, stagionali, occupazionali e socio-economici. Tra quelli occupazionali sono stati chiamati in causa il cloruro di vinile, le resine epossidiche, il tricloroetilene, la polvere di silice ed i siliconi usati nella mammoplastica.

5 Recentemente tra i possibili meccanismi etiopatogenetici è stata posta molta attenzione sul microchimerismo. In medicina il termine chimera indica la presenza in un organismo di popolazioni cellulari provenienti da individui differenti. Alla luce del microchimerismo le malattie autoimmuni sono anche alloimmuni, dove allo si riferisce ad un altro individuo della stessa specie. La sclerodermia, infatti, condivide alcune similitudini con la graft versus host disease, la reazione di trapianto contro l ospite, una condizione di chimerismo che si verifica dopo trapianto di midollo. In effetti, estraendo DNA dal sangue periferico e dai tessuti bioptici cutanei di donne sclerodermiche, è stata trovata una maggiore quantità di DNA maschile e di sequenze del cromosoma Y rispetto a donne sane. Linfociti CD3 fetali o altre cellule immunoregolatorie potrebbero scatenare una reazione antimaterna simile a ciò che accade nelle reazioni di trapianto verso l ospite. L obiezione che donne che non hanno avuto gravidanze oppure che anche uomini soffrono di sclerodermia viene placata con il possibile chimerismo dovuto a trasfusioni oppure a trasfusioni in utero nella vita fetale.

6 PATOGENESI Le cellule coinvolte sono: l endotelio microvascolare, i fibroblasti interstiziali, le cellule muscolari liscie della parete vasale, i linfociti B e T, monociti, neutrofili, mastociti, eosinofili. Sia l interazione cellula-cellula, diretta o mediata da citochine, sia l interazione cellulamatrice partecipano alla patogenesi della malattia. Nella patogenesi della malattia sono coinvolti: Immunità umorale e cellulo-mediata verso strutture vascolari L aumentata e persistente espressione di molecole di adesione nelle cellule endoteliali L incapacità dei fibroblasti attivati di down regolare la produzione di matrice extracellulare Citochine

7 ATTIVAZIONE DEL SISTEMA IMMUNE Immunità umorale Si riscontrano anormalità sierologiche comprendenti: crioglobulinemia, ipergammaglobulinemia policlonale, fattore reumatoide, VES normale o aumentata. Nel 95% dei pazienti sono presenti anticorpi antinucleo (ANA). Gli anticorpi anticentromero sono presenti nel 40% dei pazienti con forma limitata e solo nel 2-5% dei pazienti con forma diffusa. Al contrario gli anticorpi antitopoisomerasi I (Scl-70) sono presenti nella forma diffusa (30-40%). Il ruolo degli autoanticorpi nella patogenesi della sclerosi sistemica non è conosciuto, ma è stato supposto che essi possano mediare una citotossicità cellulare anticorpo dipendente (ADCC) contro l endotelio vascolare. L ADCC è mediata da cellule NK che posseggono il recettore Fcγ.

8 Autoanticorpi nella Sclerosi Sistemica Antigene riconosciuto % dei pazienti con SSc Tipo di SSc Nucleo (ANA) 95 lcssc + dcssc Centromero lcssc Topoisomerasi I (Scl-70) dcssc RNA polimerasi I, II, III dcssc U3RNP (fibrillarina) 5-45 dcssc Th/T0 RNP 5 lcssc U1RNP 5-35 lcssc PM-Scl 4 lcssc con miosite lcssc: limited cutaneous systemic sclerosis dcssc:diffuse cutaneous systemic sclerosis

9 Immunità cellulare Linfopenia con normale rapporto T/B, ma con aumento dei T- Helper attivati e diminuzione dei T-suppressor. Infatti le cellule infiammatorie mononucleate, attivate dai linfociti Th, si accumulano precocemente nel derma in corso di malattia Trasformazione blastica delle cellule T quando coltivate in vitro con laminina e collageno di tipo IV. È ancora sconosciuto se l immunità cellulare nei riguardi di antigeni della membrana basale dell endotelio sia la causa o il risultato del danno vascolare Aumento dell IL-2 e del recettore solubile per l IL-2. L IL-2 attiverebbe le cellule NK in cellule LAK che sono un importante fattore di danno endoteliale.

10 Macrofagi: sono stati riscontrati nel derma ed aumentano di numero negli alveoli polmonari. I macrofagi riscontrati a livello alveolare nei pazienti con SSc sono attivati e sono in grado di produrre fibronectina in maggior misura rispetto a quelli riscontrati negli individui sani. Inoltre i macrofagi producono numerosi mediatori solubili: TGF-ß, PDGF, TNF, IL-1 ß, IL-6. Pertanto i macrofagi giocano un ruolo importante non solo nella secrezione delle citochine ma anche nella produzione di matrice extracellulare. Mastociti: trovati a livello dei microvasi nelle lesioni sclerodermiche contengono nei granuli numerose sostanze in grado di produrre danno vasale e stimolare la fibrosi. La triptasi è una potente endopeptidasi in grado di ledere l endotelio vascolare, l istamina stimola la sintesi di matrice da parte dei fibroblasti. I fibroblasti sono capaci di endocitare all interno del citoplasma i granuli dei mastociti. I mastociti predominano nelle reazioni fibrotiche in vivo: GVHD, fibrosi polmonare interstiziale. Il siero dei pazienti con SSc contiene più ECP (eosinophil cationic protein) derivata dai mastociti.

11 LESIONE VASCOLARE Cellule endoteliali: le cellule endoteliali sono importanti nel corretto funzionamento del microcircolo in quanto separano le cellule ematiche dallo spazio interstiziale, prevengono l aggregazione piastrinica, inibiscono la cascata della coagulazione e modulano il tono vasale (azione sulle cellule muscolari liscie della parete vasale). Le cellule endoteliali dei pazienti sclerodermici presentano una maggiore espressione di molecole di adesione: VCAM-1, ICAM-1, E-selectina, P-selectina. L espressione di queste molecole supporta il concetto che l attivazione endoteliale è importante nella genesi del danno. L endotelio produce inoltre prostaciclina, potente vasodilatatore, che viene meno nel caso di danno endoteliale, con prevalenza del trombossano, prodotto dalle piastrine, che è un potente vasocostrittore. Il danno vascolare è testimoniato anche dall aumento del fattore di von Willebrand nel siero dei pazienti con SSc. Piatrine: le piastrine sono aumentate di numero e risultano attivate. Nel siero sono aumentati i fattori rilasciati dai granuli delle piastrine: PDGF, ß tromboglobulina.

12 Danno endoteliale Ridotta produzione di NO e PGI Aumentata produzione di ET-1 Rimodellamento della parete vasale con proliferazione intimale e delle cellule muscolari liscie Riduzione del lume vasale Aumento del tono simpatico Riduzione del flusso e ipercoagulabilità Trombosi in situ

13 Danno e attivazione endoteliale Aumentata espressione di molecole di adesione Produzione di citochine Morte della cellula endoteliale Reclutamento dei miofibroblasti Lume Proliferazione dei miofibroblasti con formazione di neointima e ostacolo al normale flusso Lume

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15 FIBROSI La Fibrosi è dovuta alla deposizione di collagene, fibronectina e glicosaminoglicani nel derma, nel rene, nel cuore, nei polmoni, nei muscoli e nel tratto gastrointestinale. La fibrosi è dovuta ad un aumentata biosintesi della matrice extracellulare piuttosto che ad una diminuita degradazione. Nella SSc predominano il collageno di tipo I e III. La deposizione di collageno inizia a livello perivascolare come dimostra il riscontro di mrna per il procollageno ritrovato a livello perivascolare, suggerendo che i fibroblasti in vicinanza dei vasi sono attivati alla biosintesi di collageno i fibroblasti, oltre all alterata biosintesi del collageno, presantano anche una persistente proliferazione (non in senso neoplastico). Presentano una maggiore risposta a stimoli mitogeni (PDGF, TGF-ß).

16 CITOCHINE IL-1: prodotta dai macrofagi. Favorisce la proliferazione dei fibroblasti e la sintesi di collageno I e III. IL-2: prodotta dalle cellule T attivate. Funziona come fattore di crescita per le cellule T, attiva le cellule NK (LAK), favorisce la produzione di TGFß. PDGF: prodotto dalle piastrine, macrofagi e fibroblasti. È il principale fattore mitogeno dei fibroblasti TGF-ß: prodotto da megacariociti (portato in circolo nei granuli piastrinici), macrofagi, cellule dell epidermide, fibroblasti. È il più potente induttore della sintesi di collageno e fibronectina. Inibisce, inoltre, la proliferazioni delle cellule endoteliali favorendo il danno vasale. Funge da fattore chemiotattico per i fibroblasti. IL-4 ed IL-6: favoriscono la produzione di collageno TNF: inibisce la crescita endoteliale. IFN-γ: inibisce la sintesi del collageno. È diminuito nella SSc Endotelina: è il più potente vasocostrittore ed è prodotto dalle cellule endoteliali.

17 Quali che siano i fattori predisponenti e gli eventi scatenanti, nella patogenesi della sclerosi sistemica intervengono sicuramente il danno vascolare, l accumulo perivascolare di cellule mononucleate e la fibrosi. Nella forma limitata di sclerosi sistemica sembra prevalere il danno vascolare, al contrario nella forma diffusa il deposito di collageno e altre proteine della matrice extracellulare. I due processi, il vascolare ed il fibrotico, appaiono collegati, forse in modo sequenziale. Danno ischemico da riperfusione Processazione di antigeni cellulari Vasospasmo Vascolare Formazione di radicali liberi dell ossigeno Immunologico Risposta autoimmune Disfunzione edndoteliale Danno tissutale e riparazione

18 La spiegazione attualmente in auge indica che il vasospasmo, la produzione di radicali liberi e l attivazione di cellule coinvolte nella risposta immune sono i perpetuatori, se non gli iniziatori del danno endoteliale e dell adesione delle cellule mononucleari all endotelio con successiva migrazione nell interstizio attraverso una barriera vascolare lesa. Questa fase infiammatoria è accompagnata dal rilascio di mediatori e dall attivazione e proliferazione dei fibroblasti, responsabili della produzione dei collageni.

19 FORME CLINICHE DI SCLEROSI SISTEMICA PRESCLERODERMA (Early S.S.) Fenomeno di Raynaud (FR) con alterazioni dei capillari sottoungueali e alterazioni ischemiche digitali. ANA circolanti specifici di malattia (antitopoisomerasi, ACA o anti RNA polimerasi I, II o III). Molti pazienti progrediscono in SSc in 3 anni

20 FORME CLINICHE DI SCLEROSI SISTEMICA FORMA LIMITATA (lcssc) F. di Raynaud per anni (occasionalmente decenni), seguito da sclerosi cutanea limitata alle mani, al viso, ai piedi e agli avambracci (acrale). Anse capillari sottoungueali dilatate, generalmente senza interruzioni dei capillari. Significativa (10-15%) e tardiva incidenza di ipertensione polmonare isolata, con o senza fibrosi polmonare interstiziale, calcinosi, teleangectasie e coinvolgimento GI. Alta incidenza di ACA (70-80%), anticorpi antitopoisomerasi-i (10%)

21 Nella forma limitata prevale la sclerodattilia e le manifestazioni al volto sono meno gravi, costituite essenzialmente da un aspetto grinzoso periorale e da teleangectasie.

22 FORME CLINICHE DI SCLEROSI SISTEMICA FORMA DIFFUSA (dcssc) Inizio delle alterazioni cutanee (edema o ispessimento) entro 1 anno dalla comparsa del Raynaud. Dilatazioni ed interruzioni dei capillari sottoungueali. Involuzione della cute del tronco ed acrale. Presenza di strie tendinee fibrotiche Precoce e significativa incidenza di fibrosi polmonare interstiziale, insufficienza renale oligurica, diffuso coinvolgimento gastrointestinale (GI), interessamento miocardico. Anticorpi antitopoisomerasi-i (Scl-70) in circa il 30% dei pazienti Anti-RNA polimerasi I, II o III (25% dei pazienti) Anticorpi anticentromero (5% dei pazienti)

23 Nella forma diffusa si hanno contratture di vario tipo e limitazioni dei movimenti: le dita sono contratte in flessione e le articolazione rigide. La malattia polmonare è pressoché universale tra i pazienti con SSc ed ha sostituito la patologia renale come principale causa di morte. L ipertensione polmonare e la fibrosi interstiziale sono i principali aspetti, con una prevalenza della fibrosi nei pazienti con forma diffusa e della ipertensione polmonare in quelli con forma limitata

24 FORME CLINICHE DI SCLEROSI SISTEMICA SCLEROSI SISTEMICA SINE SCLERODERMA F.di Raynaud Assenza di coinvolgimento cutaneo. Inizio con fibrosi polmonare, crisi renale sclerodermica, coinvolgimento cardiaco o GI. Gli ANA possono essere presenti (anti-scl70, ACA, anti-rna polimerasi I, II o III).

25 Manifestazioni cliniche della Sclerosi Sistemica Fenomeno di Raynaud

26 Esami di laboratorio nella Sclerosi Sistemica Anticorpi antinucleo (ANA): presenti nella totalità dei pazienti con Sclerosi Sistemica. Il pattern all immunoflorescenza può essere: Punteggiato Omogeneo-nucleolare Centromerico: nella forma limitata Anticorpi diretti contro Antigeni Nucleari Estraibili (ENA): Antitopoisomerasi I (Scl 70): nella forma diffusa Anticorpi antimitocondrio (AMA): associazione con cirrosi biliare primitiva

27 VES PCR Protidemia-protidogramma Indici di funzionalità renale: creatinina, azotemia, esame urine Indici di distruzione muscolare: CK, LDH, Aldolasi, GOT, GPT Indici di funzionalità epatica: associazione con cirrosi biliare primitiva FT3, FT4, TSH, anticorpi antitireoperossidasi (ATPO), anticorpi antitireoglobulina (ATG)

28 E un disturbo vasospastico transitorio scatenato dall esposizione al freddo o da traumi di varia natura (stress, emozioni, traumi meccanici, ecc). Il quadro clinico tipico è trifasico: Pallore (fase iniziale ischemica) Cianosi (fase centrale congestizia) Eritema (fase terminale iperemica)

29 SFINTERI APERTI SFINTERI CHIUSI Sfintere precapillare Metarteriola Anastomosi Capillari Arteriola terminale Venula postcapillare Arteriola terminale Venula postcapillare Quando gli sfinteri sono rilassati il sangue scorre nei capillari. Il tessuto viene perfuso Quando gli sfinteri sono contratti, il sangue passa nello shunt. Il tessuto viene bypassato.

30 Fenomeno di Raynaud Il fenomeno di Raynaud si manifesta nella quasi totalità dei pazienti con SSc (>95%) e può precedere anche di alcuni anni l inizio delle manifestazioni cliniche di malattia. Lo spasmo arteriolare in risposta a uno stimolo freddo, neurologico, oppure emotivo, ovvero alla combinazione di essi, causa pallore e, successivamente, cianosi cutanea.

31 Fase ischemica del fenomeno di Raynaud

32 Il periodo vasospastico dura in genere minuti dopo la fine dello stimolo e le dita ritornano di colorito normale, spesso arrossate o chiazzate.

33 Il fenomeno di Raynaud è molto frequente nella popolazione generale, specie adolescenziale e femminile (F/M 4:1), in assenza di modificazioni vascolari o di danno ischemico (Raynaud primitivo). Gli episodi si presentano simmetricamente alle mani e/o i piedi e non vi sono segni di malattia. Se nella SSc il primo sintomo è nel 90% il Raynaud, è anche vero che solo il 5% dei pazienti con manifestazioni di Raynaud evolvono verso la SSc o altra connettivite. E compito sia del medico di base sia dello specialista di organo (dermatologo, angiologo, ematologo, reumatologo, immunologo etc.) vigilare e sospettare l evoluzione connettivitica.

34 Attacchi di Raynaud che non danno luogo ad erosioni, ulcere o gangrene, con indici di flogosi (VES, PCR) negativi ed autoimmunità antinucleare negativa, difficilmente evolvono in sclerodermia.

35 Sclerosi Sistemica Connettivite mista Connettiviti Lupus Eritematoso Sistemico (LES) Sindrome di Sjogren Dermatomiosite Farmaci e agenti tossici Β bloccanti (anche nelle preparazioni per uso oculare) Ergotamina Farmaci chemioterapici (bleomicina, cisplatino, vinblastina) Ciclosporina Interferone α e β Cloruro di vinile Cocaina Fumo di sigaretta Ipotiroidismo Feocromocitoma Sindrome da carcinoide Malattie endocrine Vasculiti Malattie delle arterie Arteriopatie occlusive: Tromboangioite obliterante Aterosclerosi Embolismo periferico Sindrome dell egresso toracico Aneurisma ulnare (hypothenar hammer syndrome) Crioglobulinemia Crioagglutinine Malattie ematologiche e tumori Sindromi mielo e linfoproliferative Macroglobulinemia di Walenstrom Tumori solidi Vibrazioni Folgorazione Congelamento Eventi traumatici Traumatismi ripetuti (es dattilografi, macellai, etc).

36 Modifiche parete vasale Alterazioni intravascolari: aggregabilità piastrinica, iperviscosità, adesione leucocitaria, fattore VIII, fattore di von-willebrand Fattori neuroendocrini: endotelina- 1, angiotensina, serotonina Aumento fibre vasocostrittrici: recettori adrenergici α2 Calcio antagonisti α2 bloccanti Riduzione fibre vasodilatatrici: CGRP, sostanza P, neurochinina A, VIP Inibitori fosfodiesterasi CGRP Fibrinolitici Antiaggreganti piastrinici Astensione dal fumo Antagonisti endotelina-1 Antagonisti recetoriali angiotensina II SRI (serotonin reuptake inhibitors) Vasospasmo Ischemia N-acetilcisteina Carnitina NO transdermico Radicali liberi dell ossigeno Danno da riperfusione Prostanoidi Danno e disfunzione endoteliale Ridotta produzione di NO e Prostaciclina

37 Videocapillaroscopia LaserDopplerGrafia a scansione (LDPI) TeleTermografia Digitale (TTD) TermoFotoPletismoGrafia (TFPG)

38 La capillaroscopia studia la morfologia dei capillari sottoungueali permettendo di cogliere segni iniziali ma, sovente, progressivi di lesione (slargamento, tortuosità, disarrangiamento, megacapillari) fino alla perdita di capillari ed alla comparsa di zone avascolari, che rappresentano il pattern sclerodermico. La capillaroscopia permette di valutare forma e dimensione dei capillari ma è difficile dare valutazioni quantitative numeriche. Altre indagini strumentali utilizzate nello studio del fenomeno di Raynaud sono la flussimetria laser Doppler, la ultrasonografia ecocolor-doppler, la pletismografia, la misurazione della pressione arteriosa digitale e la termografia. Mentre la capillaroscopia ed il laser Doppler studiano il microcircolo, la ultrasonografia ecocolor-doppler e la misurazione della pressione arteriosa digitale studiano le arterie digitali. La pletismografia e la termografia studiano entrambi i distretti.

39 La capillaroscopia studia la morfologia dei capillari sottoungueali permettendo di cogliere segni iniziali ma, sovente, progressivi di lesione. La videocapillaroscopia, sua evoluzione, permette di studiare un parametro dinamico rappresentato dal flusso. Questo, in condizioni normali, si presenta laminare, in condizioni patologiche rallentato o granulare con sludges La capillaroscopia permette di valutare forma e dimensione dei capillari ma non consente valutazioni quantitative numeriche né funzionali.

40 CAPILLAROSCOPIA I capillari meglio esplorabili con la capillaroscopia sono quelli della plica periungueale delle dita delle mani; altre sedi meno comunemente studiate comprendono la congiuntiva bulbare, la lingua, il labbro, la gengiva, la regione zigomatica, il dorso del piede e la gamba. Lo strumento maggiormente utilizzato è lo stereomicroscopio anche se attualmente si sta diffondendo l uso del videocapillaroscopio a sonda ottica che consente, grazie a maggiori ingrandimenti, una migliore visione dei dettagli morfologici e reologici del microcircolo. Abitualmente si osservano tutte le dita delle mani poiché le alterazioni iniziali possono comparire anche su un solo dito, con particolare attenzione al 4 e 5 dito dell arto non dominante, meno soggetti a traumatismi.

41 Numerosità e della morfologia dei capillari: anse normali, tortuose, ramificate, arborescenti, dilatate, megacapillari Parametri emodinamici: flusso continuo, intermittente, granulare Aspetti morfologici extravasali: fondo trasparente, effetto flou, emorragie Visibilità del plesso venoso subpapillare

42 Nel soggetto normale i capillari del letto periungueale hanno un aspetto a forcina per capelli, con branca afferente più sottile di quella efferente (rapporto 1:2, 1:3), essi sono di uguale lunghezza e sono disposti a pettine; il fondo è rosato e trasparente e il flusso ematico è continuo; possono essere presenti alcune anomalie morfologiche minori (anse tortuose) o lievi alterazioni di flusso (corrente granulare)

43 Capillaroscopia nel soggetto adulto normale Disposizione regolare a pettine Anse a forcina, rettilinee, di diametro regolare, parallele tra loro e l asse del dito Densità dei capillari: anse/mm Lunghezza dell ansa: μ Branca afferente: 8-10 μ di diametro Branca efferente: μ di diametro Flusso ematico continuo Fondo trasparente Rare anomalie morfologiche minori (anse tortuose 10-20%)

44 Quadro capillaroscopico normale TRASPARENZA DENSITA ARCHITETTURA STRUTTURA PVSP

45 Alterazioni capillaroscopiche (non patognomoniche di malattia) Dilatazioni apicali Ectasie e tortuosità Dilatazione Aspetto glomerulare Diramazione

46 Capillaroscopia e Sclerosi Sistemica Pre-megacapillare Megacapillare Disorganizzazione architetturale Emorragia recente Emorragie a scheggia Aree avascolari Neoangiogenesi

47 Early Pattern: Ectasie Dilatazioni Tortuosità Pochi megacapillari. Active Pattern: Megacapillari Emorragie Late Pattern: Aree avascolari Disorganizzazione Ramificazioni

48 Tele-Termo-Grafia Digitale (TTD) Termografia tradizionale Digitale Alta risoluzione Dinamica Tele-termografia digitale Non Invasiva Riproducibile Bassi costi di esercizio

49 Tele-Termo-Grafia-Digitale (TTD) Normale PRP Sclerosi Sistemica Presenza del gradiente termico prossimale-distale Distribuzione omogenea Temperatura globale media variabile Assenza del gradiente termico prossimale-distale Distribuzione omogenea Temperatura globale media bassa Assenza del gradiente termico prossimale-distale solo su alcune dita Distribuzione disomogenea Temperatura globale media variabile Presenza di aree fredde e aree calde

50 Recupero termico normale (TTD)

51 Recupero termico PRP

52 Recupero termico SSc

53 Laser-Doppler-Perfusion-Imaging (LDPI) Il segnale ottenuto è funzione della variazione di frequenza del raggio riflesso e si ottiene così una mappa bidimensionale di flusso utilizzando una scala di colori relativi al segnale ricevuto che vanno dal blu scuro al rosso, che mostra l omogeneità o la disomogeneità della distribuzione della perfusione, ma consente anche un valutazione quantitativa in termini di perfusione minima, massima, media Il raggio laser utilizzato ha bassa energia, una lunghezza d onda di 670 nm e un potere di penetrazione di poche centinaia di nanometri, andando così ad indagare il territorio microcircolatorio costituito da vasi anastomotici, arteriole terminali, sfinteri precapillari e capillari, non essendo influenzato dai vasi di calibro maggiore

54 Vantaggi LDPI Non richiede il contatto della cute con la sonda (eliminazione artefatti da movimenti o compressione) Consente di costruire una mappa di flusso con relativa rappresentazione a colori Indaga contemporaneamente tutte e cinque le dita Consente di ottenere misurazioni quantitative della perfusione cutanea (perfusione media, minima e massima) Consente anche valutazioni dinamiche nel tempo su singole regioni cutanee

55 Risultati misurazioni basali Laser Doppler Perfusion Imaging (LDPI) Normale Presenza del gradiente prossimale-distale Distribuzione omogenea Perfusione globale media variabile PRP Assenza del gradiente prossimale-distale Distribuzione omogenea Perfusione globale media bassa Sclerosi Sistemica Assenza del gradiente prossimaledistale su alcune dita Distribuzione disomogenea Perfusione globale media variabile con presenza di aree ischemiche o aree flogistiche

56 Termo-Foto-Pletismo-Grafia Normale Omogeneità dell ampiezza delle onde sfigmiche su tutte le dita esaminate PRP Omogeneità e riduzione dell ampiezza delle onde sfigmiche su tutte le dita esaminate Sclerosi Sistemica Riduzione e disomogeneità dell ampiezza delle onde sfigmiche tra le diverse dita esaminate

57 Il Raynaud sclerodermico, rispetto al primitivo, compare più tardi, con un maggior numero di attacchi giornalieri, con una maggiore sensibilità agli stimoli freddi rispetto a quelli emozionali, con danno ischemico, fibrosi tessutale, ulcere digitali e amputazioni. Primario Secondario a SSC Sesso F:M 20:1 F:M 4:1 Età d insorgenza pubertà >25 anni Frequenza < 5 attacchi die > 5 attacchi die Fattori precipitanti Freddo, stress Freddo Danno ischemico assente Presente ANA assenti 90-95% Ab anticentromero assenti 50-60% Ab anti Scl-70 assenti 20-30% Anormalità capillaroscopiche assenti >95%

58 TERAPIA DEL FENOMENO DI RAYNAUD Termoprofilassi Astensione dal fumo Divieto di uso di oggetti vibranti Evitare farmaci che possano interferire con i meccanismi di vasodilatazione (es beta-bloccanti) Calcio-antagonisti diidropiridinici a lento rilascio (Nifedipina) N-acetilcisteina per os e/o ev Analoghi della prostaciclina ev

59 Manifestazioni cliniche della Sclerosi Sistemica Manifestazioni cutanee

60 ULCERA DIGITALE

61 Terapia delle ulcere sclerodermiche Terapia medica Calcio antagonisti (nifedipina) Analoghi della prostaciclina (Ilopropst) N-acetilcisteina Terapia antibiotica mirata dopo tampone e coltura con antibiogramma Antagonisti recettoriali dell ET-1 (Bosentan) solo nella prevenzione Toilette chirurgica Medicazioni umide Applicazioni di gel piastrinico Terapia chirurgica

62 Manifestazioni cutanee Si distinguono tre fasi: la edematosa infiammatoria, la indurativa e l atrofica. Non sempre queste fasi hanno inizio e termine ben distinti. Nella fase infiammatoria prevale l edema e il prurito, in quelle successive l ispessimento e l indurimento fino alla scleroatrofia. Nella fase atrofica la cute ed il sottocutaneo sono uniti in una sottile struttura di aspetto pergamenaceo, stesa sulle ossa e sui muscoli atrofici. A questo stadio la faccia è inespressiva, il naso assottigliato, la bocca sottile, aperta quasi a sbadigliare (a pesce oppure a topo). Le discromie specie a chiazze sono frequenti. In molti casi vi sono aree di depigmentazione simili alla vitiligine, specie al cuoio capelluto, alle sopracciglia, al torace, in regione dorsale alta e nelle zone di frizione. Nella forma diffusa si hanno contratture di vario tipo e limitazioni dei movimenti. Le dita sono contratte in flessione e le articolazioni rigide. Nella forma limitata prevale la sclerodattilia e le manifestazioni al volto sono meno gravi, costituite essenzialmente da un aspetto grinzoso periorale e da telangectasie.

63 Facies sclerodermica

64 edema calcinosi teleangectasie depigmentazione

65 Ispessimento della cute del torace e dell addome di un paziente con sclerosi sitemica diffusa. Biopsia cutanea di un paziente con sclerosi sistemica: -Presenza di infiltrato perivascolare di cellule mononucleate -Aumento del collageno del derma reticolare -Espansione del collageno nel tessuto adiposo sottocutaneo -Incapsulamento delle ghiandole sudoripare da parte del collageno

66 Alterazioni muscolo-scheletriche Le artromialgie sono uno dei segni precoci di attività della malattia sclerodermica alcune volte si sviluppa un artrite simil reumatoide, ma il dolore e la rigidità sono sproporzionati rispetto ai segni obiettivi di flogosi. Sono colpite le interfalangee distali rispetto alle metacarpo-falangee ed in genere l interessamento è limitato alle articolazioni coinvolte dall acrosclerosi cutanea. Aderenze fibrose che coinvolgono i tessuti molli (borse, tendini) possono provocare contratture in flessione delle dita della mano dei polsi e dei gomiti i quadri radiografici mostrano modeste erosioni marginali, osteoporosi, e osteosclerosi, ma non vere e proprie erosioni. L atrofia muscolare domina le fasi avanzate della SSc, ma l astenia ed il dolore sono presenti già nelle fasi iniziali. La miopatia può essere primitiva o secondaria alla sclerosi cutanea. Può esserci un estensione della fibrosi ai muscoli con modico aumento degli enzimi muscolari. Altre volte si ha una miosite con aumento degli enzimi muscolari, alterazioni elettromiografiche e presenza di cellule infiammatorie alla biopsia muscolare.

67 Anchilosi con mano ad artiglio

68 Terapia delle complicanze muscolo-scheletriche FANS Riabilitazione Fisioterapia Basse dosi di steroide in caso di miopatia con elevazione degli enzimi muscolari

69 La cardiopatia sclerodermica Il cuore, come dimostrato da studi bioptici, è frequentemente colpito nella sclerosi sistemica. Bisogna distinguere tra un interessamento primitivo del pericardio e/o miocardio e delle piccole arterie coronariche intramiocardiche da parte della connettivite ed uno secondario ad impegno vascolare e/o fibrotico polmonare, oppure secondario ad insufficienza renale. Una cardiopatia preclinica è presente in un alta percentuale di pazienti e può essere indicativa di un Raynaud locale. Da lungo tempo si è sospettato un Raynaud degli organi interni, e la maggior incidenza di crisi renali sclerodermiche nel periodo invernale ne è la prova. Il riscontro di necrosi a bande di contrazione all esame istologico di cuori di pazienti sclerodermici deceduti sta ad indicare un danno da riperfusione. Alla scintigrafia miocardica con Tc SESTAMIBI, dopo stimolo freddo o farmacologico, compaiono deficit perfusionali reversibili, ad indicare un fenomeno di Raynaud miocardico. La sostituzione del tessuto di conduzione e del miocardio da parte di tessuto fibroso porta ad aritmie e a disfunzioni ventricolari con alterazione della fase di rilasciamento ventricolare.

70 Un arteria intramiocardica mostra proliferazione intimale e conseguentemente restringimento del lume vascolare. Lesione caratteristica delle arterie intramiocardiche dei pazienti sclerodermici Fibrosi miocardica: aumento del collageno (blu) prevalentemente in sede perivascolare.

71 Esame obiettivo cardiaco Ispezione: ndr Palpazione: ndr Percussione: ndr Auscultazione: soffio sistolico in corrispondenza del focolaio di auscultazione della valvola tricuspide in caso di ipertensione arteriosa polmonare.

72 Indagini diagnostiche per evidenziare la cardiopatia sclerodermica ECG: spesso normale Holter ECG: permette di evidenziare alterazioni del ritmo cardiaco legate a fibrosi deltessuto di conduzione Ecocardiocolordoppler: versamento pericardico, disfunzione diastolica, alterazioni valvolari, misurazione indirette della pressione polmonare Doppler tissutale: contrattilità regionale Cateterismo cardiaco RM cardiaca

73 Finestra parasternale

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75 Ipertensione polmonare: cause Idiopatica Familiare Ipertensione polmonare associata a: Malattie del connettivo (Sclerosi Sistemica) Cardiopatie congenite Ipertensione portale HIV Anoressizzanti ed altre sostanze tossiche M. di Gaucher, Teleangectasia Ereditaria Emorragica Associata a significativa compromissione venosa o capillare Malattia Polmonare Veno-occlusiva, Emangiomatosi Capillare Polmonare Ipertensione polmonare persistente del neonato Ipertensione venosa polmonare Cardiopatie sinistre Valvulopatie sinistre Ipertensione polmonare associata a malattie dell apparato respiratorio e/o ipossiemia Broncopneumopatia cronica ostruttiva Interstiziopatie Sindrome dell apnea durante il sonno Esposizione cronica ad alte altitudini Fibrosi cistica Ipertensione polmonare secondaria a malattie tromboemboliche Tromboembolia prossimale delle arterie polmonari Ostruzione distale delle arterie polmonari (Embolia polmonare) Embolia polmonare non trombotica (parassiti, corpi estranei) Miscellanea Sarcoidosi, Istiocitosi X, linfangioleiomiomatosi, compressione dei vasi polmonari

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77 Restringimento arteria polmonare Dilatazione ventricolo destro

78 Ipertensione polmonare: sintomi Dispnea da sforzo Crisi sincopali o fatica durante sforzo fisico Dolore retrosternale

79 La misura diretta non è possibile ma ci sono alcuni esami diagnostici invasivi e non invasivi che ci consentono una corretta diagnosi

80 Ecocardiocolordoppler Insufficienza della valvola tricuspide Velocità di rigurgito attraverso la tricuspide

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83 Caterismo del cuore destro mpap>25 mmhg a riposo Pressione di incuneamento capillare <15 mmhg

84 Terapia dell ipertensione polmonare Calcio antagonisti Prostaciclina in infusione (Iloprost) Analoghi della prostaciclina somministrati per altre vie: - Iloprost (via inalatoria) - Treprostinil (via sottocutanea) - Beraprost (via orale) Antagonisti recettoriali dell'endotelina: - Bosentan - Sitaxentan - Ambrisentan Inibitori della fosfodiesterasi 5: - Sildenafil - (Tadalafil)

85 La malattia polmonare La malattia polmonare è universale nella SSc e rappresenta la causa principale di morte. Ipertensione polmonare: prevale nella forma limitata Fibrosi interstiziale: prevale nella forma diffusa.

86 Il termine interstiziali è in realtà fuorviante perché all interessamento interstiziale spesso si associa anche una diffusa alterazione dell architettura alveolare e delle vie aeree

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90 Fibrosi intimale di un arteria polmonare. La colorazione dell elastina (nera) mostra ispessimento dell intima di un arteria polmonare di piccolo calibro. C è poca fibrosi interstiziale in questa biopsia di un individuo con ipertensione polmonare e lcssc (CREST)

91 Quadro terminale è l Honeycombing (polmone a favo d api).

92 Sintomatologia della malattia polmonare Tosse: secca e raramente produttiva Dispnea: progressivamente ingravescente fino ad arrivare alla dispnea a riposo Sintomi legati all insufficienza respiratoria: nelle fasi finali

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94 Esame clinico

95 Indagini strumentali per evidenziare la fibrosi polmonare Rx torace standard: Negativa. Prove di funzionalità respiratoria: quadro spirometrico di tipo restrittivo. Capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO): riduzione della capicità del CO di diffondere attraverso l interstizio polmonare. TC del torace ad alta risoluzione (HRTC): Vetro smerigliato (ground glass) Fibrosi interstiziale Polmone ad alveare (honey combing) Brocolavaggio alveolare: presenza di cellule infiammatorie in caso di alveolite attiva Emogasanalisi arteriosa: normale o lieve ipossia

96 CARATTERISTICHE FUNZIONALI NELLA FIBROSI POLMONARE TLC (capacità polmonare totale) FRC (capacità funzionale residua) FEV1 FEV1/FVC RV (volume residuo) compliance polmonare frequenza respiratoria (respiro rapido e superficiale) lavoro respiratorio DLCO gradiente alveolo-arterioso per O2 (inizialemte dopo esercizio fisico) diminuito diminuito diminuito = o aumentato diminuito diminuita aumentata aumentato diminuito aumentato

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108 TERAPIA DELLA MALATTIA POLMONARE L alveolite con aspetto a vetro smerigliato alla HRTC e presenza di infiltrato infiammatorio al BAL necessita di terapia immunosoppressiva: Ciclofosfamide ev Steroidi per os N-acetilcisteina per os e/o ev

109 La patologia dell apparato digerente Il coinvolgimento dell apparato digerente è globale e molto frequente sia per alterazione della trasmissione neuromuscolare che per la perdita del tono della muscolatura liscia. -Lesioni stomatologiche: microstomia, microglossia, microchelia, xerostomia, fibrosi del frenulo linguale che può limitare i movimenti della lingua -Dismotilità esofagea: disfagia, pirosi retrosternale da reflusso gastroesofageo, eruttazione, nausea, vomito. L ipodinamia o adinamia coinvolge il terzo distale dell esofago e lo sfintere esofageo inferiore. L EGDS e la manometria esofagea documentano la presenza di onde peristaltiche ipotoniche e scoordinate. Il reflusso gastroesofageo non trattato determina esofagite fino ad arrivare alla metaplasia (esofago di Barrett) -Dismotilità intestinale: stipsi, forme pseudo-ostruttive croniche con dolore addominale e distensione. Diarrea e malnutrizione sono una conseguenza del malassorbimento per l abnorme fermentazione batterica dovuta al lentissimo transito -L atrofia della muscolatura liscia dell ileo e del colon provoca diverticoli ad ampio accesso

110 Terapia della malattia da reflusso gastroesofageo: Misure fisiche Norme dietetiche IPP Antiacidi per os Procinetici Terapia dei sintomi da dismotilità del colon (stipsi o diarrea) - Procinetici - Atibiotici topici - Fermenti lattici

111 La malattia renale Crisi renale: legata a manifestazioni renali di Raynaud. Si verifica nel 10% dei pazienti con forma diffusa e nell 1% di quelli con forma limitata. Fattori predittivi di una possibile insorgenza sono: forma diffusa, stadio iniziale di malattia, avanzamento rapido dell interessamento cutaneo, anemia di recente insorgenza, insufficienza cardiaca o versamento pericardico. La crisi renale sclerodermica si manifesta con rapido incremento dei valori pressori (il 10% delle crisi renali sono normotensive), aumento della creatininemia con insufficienza renale acuta, aumento dell attività reninica plasmatica,anemia emolitica microangiopatica, piastrinopenia, insufficienza cardiaca. Indipendentemente dalla crisi renale, anche nel rene sono presenti i segni della vasculopatia sclerodermica, ma un interessamento cronico grave del rene non è comune.

112 Arteria di un individuo con insufficienza renale secondaria a SSc. Il lume è ristretto per proliferazione intimale e si vede la duplicazione della lamina elastica. vaso vaso <-glomerulo Vasculopatia sclerodermica: restringimento del lume vasale in alto a destra e in basso a sinistra con duplicazione della lamina elastica. Un glomerulo mostra deposizione di fibrina. Emolisi in paziente con malattia renale sclerodermica

113 CRISI RENALE SCLERODERMICA - Alte dosi di ACE inibitore (Enalapril) - Prostaciclina ev - Furosemide per mantenere un adeguata diuresi - Dialisi - Trapianto

114 SINDROME SICCA Una sindrome sicca è presente in tutti i pazienti sclerodermici soprattutto con malattia diffusa: Xerostomia Xeroftalmia Secchezza vaginale

115 TERAPIA DELLA SINDROME SICCA Lubrificanti Terapia delle complicanze infettive