FERTILITA DOPO IL CANCRO

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1 FERTILITA DOPO IL CANCRO Mirco Castiglioni U.O. C. di Urologia II- Andrologia e Riproduzione Assistita A.O. San Paolo, Polo Universitario - Milano Milano, 3 ottobre 2009

2 INTRODUZIONE Il 5% delle neoplasie colpisce individui sotto i 35 anni d età. Con il miglioramento della diagnostica e della terapia in campo oncologico la sopravvivenza dei giovani affetti da tumore è significativamente migliorata negli anni recenti e progressivamente aumenta, tanto che oggi circa l 85% dei tumori del bambino e del giovane possono essere aggrediti con successo. Si stima che 1/900 soggetti tra 15 e 45 anni sia sopravvissuto ad un tumore.

3 TUMORI IN ETA PEDIATRICA E GIOVANILE I linfomi di Hodgkin e alcune forme di leucemia sono i tumori più frequenti del bambino e del giovane. I tumori germinali del testicolo (<1% dei tumori maschili) sono le neoplasie più frequenti del giovane maschio. Altre neoplasie che colpiscono i bambini e i giovani (tumori del SNC, sarcomi etc) sono generalmente più aggressive, tanto che le terapie attuali non garantiscono elevati indici di sopravvivenza a lungo termine.

4 Age Specific Incidence rates for childhood cancer all races, both sexes LLA Lym CNS LMA * * * * Age at Diagnosis [SEER, NCI]

5 Il cancro del testicolo è la più comune neoplasia maligna nei maschi di età fra 20 e 34 anni. Lifetime risk 0,3-1 % ( in alcune nazioni x 3-4 negli ultimi 50 anni ) Huyghe et al, 2003; van der Horst et al, L incidenza di tumori testicolari nei maschi infertili è più elevata che nella popolazione generale infertili 230/ fertili / (Kliesh, 1997; Botchan, 1997; Logarakis, 1998; Raman, 2005; Doria-Rose, 2005)

6 Negli ultimi 50 anni Comuni fattori eziologici? L incidenza dei tumori testicolari è aumentata Evidenze di un aumento parallelo dell infertilità maschile.

7 Statistical Information Team. 2007, Cancer Research UK: London

8 Massimiliano Timpano LE DISPERMIE INGRAVESCENTI IN ANDROLOGIA COSA CERCO? COSA FACCIO? Voghera, 20 settembre 2008 Anderson et al,

9 Negli ultimi anni è emerso uno stretto legame tra cancro testicolare, ipospadia, criptorchidismo e compromissione della spermatogenesi. E stata così coniata la Sindrome da Disgenesia Testicolare (TDS) Infertilità Ipospadia K testicolo criptorchi dismo Skakkebaek NE. Testicular dysgenesis syndrome: new epidemiological evidence. Int J Androl 2004; 27:

10 Ciò fa pensare che una gonade istologicamente compromessa favorisca la comparsa di tumori. Lambert & Fisch, 2007

11 Il tumore del testicolo può provocare alterazione della spermatogenesi? Effetto sistemico Effetti locali del tumore Rottura della barriera emato-testicolare ( ASA) Alterazione della struttura tubulare ( % ai tubuli sostituiti) Sbilancio ormonale Effetto psicologico (? )

12 Effetto sistemico Interleukine Tumor necrosis factors Il 70% di un un gruppo di 158 giovani adulti affetti da M. di Hodgkin è risultato dispermico ( 8% azoospermici) prima del trattamento. Rueffer, 2001

13 Effetti locali del tumore Alterazione della struttura tubulare La spermatogenesi risulta più alterata a 3 mm dal tumore ( Ho, 1992) La spermatogenesi è più alterata nei GCT rispetto ai tumori benigni ( Ho, 1994) Rottura della barriera emato-testicolare (ASA) Incidenza di ASA 18%-73% nei pazienti affetti da GCT ( Hobarth, 1994; Foster, 1991) Dato indiretto: la spermatogenesi spesso migliora dopo l orchiectomia ( Jacobsen, 2001; Huyghe, 2007)

14 Sbilancio ormonale Correlazione tra valori di β-hcg e diminuita spermatogenesi nel testicolo controlaterale al tumore I tumori testicolari sono spesso attivi β-hcg e AFP (Hayashi, 2001) Meccanismo paracrino-endocrino di stimolazione della produzione intratesticolare di E2 ad opera del β- HCG alterata spermatogenesi ( Morrish, 1990) Ridotta conta spermatica in pazienti affetti da NSGCT ed elevata AFP ( Hansen, 1989)

15 La terapia del tumore testicolare può provocare infertilità Watchful waiting ( followup stretto) RPLND Chemioterapia Radioterapia

16 Watchful waiting Opzione valida nei tumori in stadio I ( no trattamenti potenzialmente a rischio per infertilità) 50% dei pz. inizialmente oligo- o azoo- recuperano la normale concentrazione spermatica in 4-19 mesi ( Carrol, 1987) 20% ripresa di malattia terapia gonadotossica con rischio maggiore di infertilità rispetto ai pazienti sottoposti subito a RPNLD nerve sparing ( Herr, 1998)

17 RPNLD La rimozione chirurgica dei linfonodi retroperitoneali può provocare eiaculazione retrograda o aneiaculazione. La presenza e l estensione retroperitoneale della malattia può condizionare gli esiti chirurgici. La tecnica nerve sparing riduce al 5% la frequenza di aneiaculazione vs il 75% della tecnica non nerve sparing. ( Donohue, 1990)

18 Terapie antiblastiche e infertilità Chemioterapia Radioterapia

19 Chemioterapia Lo scopo fondamentale di qualsiasi protocollo chemioterapico è quello di cercare un equilibrio tra la maggior efficacia terapeutica e la minor possibilità di effetti collaterali. CMP Fluoroucil dump Cytarabine dcmp dtmp FH 2 FH 4 Methotrexate Etoposide Tenoposide Replication De Novo Synthesis Purines Salvage Pathway Dactinomycin Doxorubicin Daunomycin Idarubicin DNA Mercaptopurine Thioguanine Transcription Cyclophosphamide Ifosphamide Carboplatin Cisplatin Dacarbazine Translation Asparaginase RNA Protein tubulin Vincristine Vinblastine

20 CANCRO DEL TESTICOLO BEP ( Bleomicina, Etoposide, Cisplatino) Danno alla spermatogenesi dose-dipendente, ma assenza di fattori predittivi certi ( Petersen, 1994; Colpi, 2004; Gandini 2006) Le alterazioni seminali non sono necessariamente definitive, ma la predisposizione a disfunzione gonadica nei pazienti con K testicolare rende comunque elevato il rischio di sterilità permanente (solo il 20-50% recupera la spermatogenesi entro 2-3 anni) ( Bahadur, 2005; Gandini, 2006) Aumento aneuploidie negli spermatozoi dopo BEP con potenziale rischio teratogenico ( De Mas, 2006)

21 L introduzione del cisplatino nella pratica clinica ha permesso di ottenere dei notevoli progressi nella cura dei tumori testicolari, anche in casi con malattia disseminata. Ad oggi il cisplatino è l agente antineoplastico di base nei protocolli per le neoplasie testicolari. Gli effetti del cisplatino si esercitano per azione chimica sul DNA cellulare e sono dose-correlati.

22 Una esposizione a dosi cumulative di cisplatino non eccedenti i 400mg/m 2 (600mg/m 2 secondo altri Autori) (Pont, 1997) comporta di solito un danno reversibile sia della funzione spermatogenetica che della funzione endocrina testicolare. Vi è l evidenza clinica che due cicli con cisplatino non compromettano seriamente la funzione spermatogenetica e la fertilità maschile. (Bohlen, 2001)

23 Per la documentata spermiotossicità del cisplatino quasi tutti i pazienti sottoposti a protocolli che contemplano tale agente chemioterapico presentano azoospermia temporanea o permanente. Peraltro si verifica una azione sinergica tra spermiotossicità indotta dal farmaco e quella indotta dalla radioterapia in caso di trattamenti combinati. Il Carboplatino e l Oxaliplatino sono sostanze di derivazione dal platino con un minor effetto spermiotossico, ma sfortunatamente non esercitano la stessa efficacia terapeutica del cisplatino. (Lampe, 1997; McCaffrey & Bajorin, 1998)

24 Leucemie e linfomi Gli agenti alchilanti ed in particolare la ciclofosfamide sono estremamente dannosi per l epitelio germinale e riducono il potenziale di fertilità maschile del 50%, mentre non esercitano lo stesso effetto sulle gonadi femminili. (Levy, 1991) Elevati dosaggi di alchilanti sono in grado di indurre azoospermia per oltre tre anni in più del 60% dei casi. Una dose cumulativa >6gr/m 2 di ciclofosfamide induce un grave e spesso irreversibile danno della spermatogenesi. (Byrne, 1987; Schrader, 2001)

25 La procarbazina è un alchilante spesso utilizzato nelle neoplasie linfopoietiche. Danneggia la spermatogenesi drasticamente se somministrato a dosi >4gr/m 2. Il recupero successivo è sovente solo parziale. (Schrader, 2001) La procarbazina può essere la discriminante che condiziona l alta infertilità associata al trattamento dei linfomi non Hodgkin differentemente che per i linfomi di Hodgkin. (Bokemeyer, 1998; Howell & Shalet, 1998)

26 Anche se alcuni agenti risultano più spermiotossici di altri, in ogni caso il ruolo della sensibilità individuale al farmaco risulta decisivo. Perciò non sarà possibile a priori stabilire l entità del danno spermatogenetico di un individuo. (Naysmith, 1998)

27 Radioterapia Nel cancro del testicolo Adiuvante infradiaframmatica nei seminomi stadio I e 2a Nonostante la schermatura il testicolo superstite riceve una dose media di 44cGy ( cgy) In questi pazienti si osserva spesso un calo della conta spermatica nel 1 anno, ma vi è una graduale ripresa entro 2-3 anni ( Fossa, 1986; Budgell, 2001; Colpi, 2004)

28 Il calo della conta spermatica si manifesta 3-6 settimane dopo l esposizione all irradiazione ed il danno è DOSE-DIPENDENTE. L irradiazione testicolare diretta con dosi fino a 0.35 Gy induce di solito azoospermia reversibile. Dosi > 2Gy possono determinare azoospermia permanente. Gli spermatozoi non tollerano dosi > 6Gy. (Tana, 2001) Dosi > 15Gy inducono un danno delle cellule del Leydig, che diventa irreversibile con dosi > 20Gy. Per dosi < 1.5Gy, il recupero spermatogenetico si verifica nei termini di un anno nei casi più favorevoli ma può richiedere anche diversi anni.

29 Le cellule del Leydig possono subire danni più ingenti da una radioterapia esercitata in epoca pre-puberale piuttosto che postpuberale. (Blasco, 2001) Barth (1998) ha constatato una più elevata incidenza di danno severo sull epitelio germinale dopo radioterapia piuttosto che secondariamente a chemioterapia.

30 Radioterapia Nelle Leucemie e nei Linfomi Nei giovani pazienti leucemici sottoposti a irradiazione total body e chemioterapia seguiti da trapianto di midollo osseo, di solito non si evidenziano disordini ormonali, tuttavia la azoospermia è un rilievo praticamente costante. (Apperley, 1995) Sebbene l effetto degli agenti antineoplastici possa coinvolgere anche le cellule del Leydig (dose-correlato), queste risultano molto più resistenti agli insulti dei chemioterapici rispetto alle cellule germinali (Petersen, 1998)

31 La fertilità è un aspetto fondamentale della vita del giovane e richiede sia una idonea funzionalità gonadica che una regolare funzione sessuale. Ambedue queste componenti possono essere interessate in maniera più o meno incisiva dai trattamenti antineoplastici. Si calcola che circa il 20-25% dei giovani colpiti da linfoma o neoplasie testicolari saranno afflitti a lungo termine da disturbi sessuali. (Kuczyk, 2000)

32 NORMALE FISIOLOGIA E FERTILITA POTENZIALE La spermatogenesi dipende dalla capacità delle cellule staminali totipotenti di fornire la progenie di spermatociti in grado di diventare gameti maturi dopo la pubertà

33 Le ricerche eseguite sui roditori hanno mostrato che la radioterapia e la chemioterapia producono il loro effetto lesivo sulla differenziazione degli spermatogoni A (Meistrich, 1998)

34 Gli spermatogoni sono elementi diploidi che costituiscono un piccolo pool tra le cellule coinvolte nella spermatogenesi. Gli agenti citotossici e le radiazioni bloccano la spermatogenesi per killing delle cellule staminali. Gli elementi che sopravvivono allo stimolo nocifero, gli spermatogoni A, possono richiedere tempi più o meno lunghi perchè si differenzino e maturino in spermatozoi (il normale ciclo spermatogenetico è di 74 giorni).

35 Prima della pubertà non si sono ancora formati i gameti Lo spermarca ( produzione di spermatozoi) è un evento della prima e media pubertà, precede la capacità di eiaculare e si associa ad una adeguata produzione di gonadotropine. Grande variabilità nello stadio di maturazione degli spermatozoi tra 13 e 18 anni Nielsen, 1986

36 RISCHIO DI INFERTILITA DURANTE IL TRATTAMENTO Uno studio multicentrico condotto su sopravvissuti a 5 anni dopo riscontro di tumori solidi e M. di Hodgkin prima dell età di 20 anni dimostrò una incidenza di ridotta fertilità nel 15% dei soggetti (Byrne, 1987) Successivi studi hanno individuato le seguenti variabili responsabili dell infertilità : 1. Età e/o sviluppo puberale al momento della terapia 2. Tipo di terapia 3. Dose di terapia 4. Sede della terapia (Jaffe, 1988; Humpl, 1999)

37 PRESERVAZIONE DELLA FUNZIONE GONADICA DURANTE IL TRATTAMENTO Schermatura ( radioterapia) Manipolazione farmacologica o ormonale Autotrapianto/xenotrapianto Maturazione in vitro Trapianto di cellule staminali Crioconservazione di tessuto testicolare

38 In passato sono state testate diverse sostanze allo scopo di tutelare la fertilità dagli effetti deleteri della radioterapia e della chemioterapia : antiossidanti, GnRHanaloghi, FSH, steroidi. Un tentativo di protezione testicolare consiste nel rendere quiescente la funzione gonadica attraverso l interruzione dell asse ipotalamo-ipofisario-gonadico.

39 L associazione Medrossiprogesterone - Testosterone è stata ampiamente studiata nei roditori ma anche nell uomo per ottenere una protezione qualitativa e quantitativa della spermatogenesi. (Jegou & Velez de la Calle, 1993) Ciononostante, la manipolazione ormonale a scopo di protezione gonadica non si è rivelata efficace nella applicazione clinica. (Howard, 1991; Kreuser, 1993)

40 Recupero di spermatogoni A e loro conservazione extracorporea prima del trattamento antineoplastico ed impianto intratesticolare post-trattamento, con 2 possibilità future: 1. Trapianto di elementi germinali 2. Maturazione in vitro (Schlatt, 2000; Bahadur, 2000) Il trapianto di elementi germinali è già stato eseguito in modelli animali con l iniezione di preparati di cellule germinali nei tubuli seminiferi di animali resi infertili. (Nieman, 2006) Spermatociti umani sono stati fatti maturare in vitro a spermatidi con almeno 1 gravidanza riportata (Tesarik, 1999)

41 Daley GQ. Gametes from embryonic stem cells: a cup half empty or half full? Science. 2007;316(5823): La prospettiva di indurre la gametogenesi da cellule staminali embrionali per un successivo utilizzo clinico è ancora remota, ma potrebbe teoricamente eliminare l esigenza di preoccuparsi di preservare la fertilità prima della terapia ma anche eliminare la necessità del maschio sulla terra.

42 PRESERVAZIONE DELLA FERTILITA PRIMA DEL TRATTAMENTO Ad oggi l unica reale possibilità di preservare la fertilità del paziente oncologico è la CRIOCONSERVAZIONE DEI GAMETI: Liquido seminale da MSS Spermazoi da urine post MSS o vibrostimolazione TESE MicroTESE La crioconservazione degli agoaspirati testicolari è problematica per cui sono sconsigliati

43 CRIOCONSERVAZIONE La crioconservazione di tessuto testicolare è stata peraltro proposta nei casi di soggetti in epoca pre-puberale candidati alla chemio-radioterapia. La crioconservazione deve essere effettuata solo prima del trattamento antineoplastico per evitare l alto rischio di effetti mutageni sugli elementi germinali in ultimo stadio. (Meistrich, 1993) Nell uomo è stato evidenziata una frequenza 5 volte più elevata di aneuploidia spermatozoaria sotto l effetto della chemioterapia. Tale risultanza patologica non è più presente dopo 100 giorni dal termine del trattamento. (Robbins, 1997)

44 CRIOCONSERVAZIONE In Italia, ai sensi della legge 40/2004, è consentita la crioconservazione dei gameti previo consenso informato e scritto. La crioconservazione in Italia può essere solo omologa, l utilizzo di seme dal donatore non è più effettuabile nel nostro paese secondo quanto previsto dall art 4, comma 3, della legge 40/2004.

45 CRIOCONSERVAZIONE CENTRI PUBBLICI DI CRIOCONSERVAZIONE DEL SEME Ospedale Le Molinette,Torino Ospedale Mangiagalli, Milano Ospedale S.Paolo, Milano Università di Padova Ospedale S. Martino, Genova Ospedale Galliera, Genova Università di Firenze Università di Roma La Sapienza Università dell Aquila Ospedale S. Carlo, Potenza Università di Catania Ospedale Microcitemico, Cagliari ASSOCIAZIONI PRIVATE CECOS ALTRE Piemonte: 1 Liguria: 1 Lombardia: 4 Trentino: 1 Veneto: 6 Emilia R.: 1 Toscana: 2 Lazio: 3 Campania: 3 Puglia: 1 Sicilia: 1

46 PAZIENTI ONCOLOGICI BANCA DEL SEME U.O. C. di Urologia II- Andrologia e Riproduzione Assistita A.O. San Paolo, Polo Universitario - Milano ANNO N PAZIENTI ETA' MEDIA LINFOMI HODGKIN LINFOMI NON HODGKIN TUMORI TESTICOLARI LEUCEMIE ALTRO

47 CRIOCONSERVAZIONE Eppure ancor oggi solo una piccola percentuale (10%) di pazienti con neoplasia (testicolare e non) si rivolge ai centri di crioconservazione dei gameti: sicuramente la funzione riproduttiva passa in secondo piano a fronte del problema della malattia ma l informazione del paziente da parte del medico rimane spesso frammentaria. Inoltre i medici generalisti come tanti specialisti spesso non conoscono bene né i centri di riferimento per eseguire la crioconservazione né le modalità e le leggi in vigore. (Livi, 2007)

48 CRIOCONSERVAZIONE A ciò si aggiunge una precaria organizzazione tra le diverse strutture (centri di crioconservazione, centri di urologia, di andrologia, di oncologia etc) che non collima di solito con le necessità di crioconservazione urgente di alcuni assistiti. In altre parole MANCA ANCORA UNA ADEGUATA CULTURA DEL MEDICO CIRCA LA POSSIBILITA DI CRIOCONSERVAZIONE, CHE E UN ASPETTO DI PARTICOLARE RILEVANZA NELLA QUALITA DI VITA DELL INDIVIDUO. oggi non è sufficiente curare la patologia, ma bisogna tutelare la qualità di vita del paziente

49 CRIOCONSERVAZIONE Deve essere sottolineato che la crioconservazione dei gameti è una pratica sicura: Non esistono prove documentate di contaminazioni incrociate all interno della Banca del Seme (Centola 2002). Questo potenziale rischio, sebbene di piccola entita, non puo essere pero trascurato (Bielanski et al, 2003). E per questo che l American Association of Tissue Banks (AATB) richiede che tutte le cellule e tessuti destinati a crioconservazione vengano sottoposti a severi screening infettivologici.

50 CRIOCONSERVAZIONE In ITALIA le linee guida sulla crioconservazione e la Legge 40 del 2004 che regolamentano l applicazione delle tecniche di PMA prevedono che il paziente che crioconserva debba essere certamente negativo per: Epatite B (HBsAg) Epatite C (Ab anti HCV) HIV (Ab anti HIV) CITOMEGALOVIRUS (Ab anti CMV) I pazienti affetti da queste patologie devono seguire percorsi dedicati; i loro campioni biologici devono essere congelati in banche dedicate per le singole patologie.

51 CRIOCONSERVAZIONE AL DI LA DELLA METODOLOGIA CHE DEVE ESSERE RIGOROSA, E DI PARI IMPORTANZA LA TUTELA DELL ASPETTO RELAZIONALE NEI CONFRONTI DEL PAZIENTE CHE CRIOCONSERVA I PROPRI GAMETI PZ ONCOLOGICI colloquio pre-/post-crio personalizzato con andrologo e biologo per chiarimenti sulla tecnica di crioconservazione, possibilità di utilizzo,trasporto o distruzione del materiale crioconservato. PZ CHIRURGICI EX oncologici : colloquio preoperatorio obbligatorio colloquio post-crio personalizzato con andrologo e biologo per indicazioni circa le reali possibilità di utilizzo del materiale recuperato

52 CRIOCONSERVAZIONE Concludendo, come in altri settori dell ambito medico anche in quello della crioconservazione, dal momento in cui si sta verificando una diffusione notevole della procedura, vi è la tassativa esigenza di codifica di regole condivise da tutti, di una standardizzazione degli aspetti clinici, biologici, tecnici, medico-legali e bioetici. E questo per fronteggiare i casi complessi o di difficile gestione, al fine di seguire la via più giusta ed affidabile. Si rende necessaria inoltre una omogeneizzazione dei centri sul territorio nazionale ed un adeguamento regionale per garantire il servizio di crioconservazione nella modalità più efficiente e rapida.

53 ONCOFERTILITA DI SALVATAGGIO MICROTESE PAZIENTE AZOOSPERMICO IN ESITI DI TRATTAMENTO PER CANCRO

54 MicroTESE in azoospermici post CT o RT Le possibilità di recupero di spermatozoi mobili sono riportate fino al 45% con delivery rate del 22% ( relativo ai recuperi positivi) Assenza di parametri clinici ed istologici predittivi Non correlazione con il regime di CT o RT Potenziale rischio genetico Chan, 2001 ; Mesequer, 2003; Colpi, 2004

55 CONCRETE POSSIBILITA PROCREATIVE Oates (2002) riporta un tasso medio di fertilizzazione con ICSI del 65.2%. Tournaye (2000) riporta la possibilità di ottenere elementi per fecondazione con ICSI dal 40% dei pazienti con azoospermia indotta da chemioterapia. Damani (2002) ha ottenuto riscontri superiori al 65%. Quindi approssimativamente i 2/3 dei maschi resi azoospermici dai trattamenti antineoplastici costituiscono un piccolo sottogruppo nell ambito delle azoospermie non ostruttive suscettibile di potenziale fertilità attraverso la ICSI: in questo sottogruppo di pazienti si riportano tassi di gravidanza del 57% per ciclo. (Rosenlund, 1998)

56 In ogni caso, gli effetti della crioconservazione sugli spermatozoi recuperati sono paragonabili a quelli di altri individui. Non esiste una correlazione diretta tra stadio della malattia eteroplastica (tumori testicolari, linfomi) e qualità seminale.

57 La ICSI non si accompagna a più elevate incidenze di malformazioni neonatali maggiori (quelle cioè che si associano a insufficienze funzionali o che necessitano di correzione chirurgica) e non c è correlazione con la qualità o la provenienza degli elementi germinali utilizzati. (Tournaye, 2000; Bonduelle, 2002) 2.6 % (Silber, 1998) 3.4% (Bonduelle, 2002)

58 QUESTIONI ETICHE Ricorso ad opzioni ad alta tecnologia per la preservazione della fertilità Pazienti spesso giovani e non ancora in grado di decidere consapevolmente sulla propria salute riproduttiva o addirittura non ancora in grado di procreare. La masturbazione Pazienti vulnerabili possono prendere decisioni non consapevoli per compiacere i medici o i familiari Pazienti adolescenti con orientamento omosessuale non ancora dichiarato ai familiari Genitori o tutori chiamati a decidere (a volte in poche ore) con il rischio di interferire con le proprie convinzioni religiose e culturali strutturate con il vero interesse presente o futuro del minore. Il destino del materiale biologico crioconservato (distruzione)in caso di morte.

59 RUOLO DEL MEDICO Storicamente la maggior parte dei giovani pazienti affetti da cancro ha avuto scarse informazioni sulle problematiche riproduttive Non evidenza che le opzioni per preservare la fertilità compromettano il successo della terapia o la salute del giovane sopravvissuto al cancro A parte le neoplasie ereditarie non è stato dimostrato un aumentato rischio di anomalie genetiche, difetti congeniti o cancro nei figli di sopravvissuti al cancro Il medico ha il compito di fornire tutte queste informazioni ai familiari e ai pazienti assicurandoli sul valore potenziale della preservazione della fertilità Tutte le volte che sia possibile deve essere offerta ai pazienti la possibilità di crioconservare i propri gameti.

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