Gianni Bona, Giulia Genoni

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1 MALNUTRIZIONE FETALE: QUALE IMPATTO PER LA SALUTE IN ETÀ EVOLUTIVA L'accrescimento staturale e gli interventi terapeutici Gianni Bona, Giulia Genoni Clinica Pediatrica di Novara Dipartimento di Scienze della Salute Università degli Studi del Piemonte Orientale A. Avogadro gianni.bona@maggioreosp.novara.it

2 SUMMARY L accrescimento staturale e gli interventi terapeutici AUXOLOGIA EZIOLOGIA QUADRO ORMONALE TERAPIA SICUREZZA TERAPEUTICA FUTURO DELLA TERAPIA CON GH TAKE-HOME MESSAGES

3 SUMMARY L accrescimento staturale e gli interventi terapeutici AUXOLOGIA EZIOLOGIA QUADRO ORMONALE TERAPIA SICUREZZA TERAPEUTICA FUTURO DELLA TERAPIA CON GH TAKE-HOME MESSAGES

4 AUXOLOGIA Definizione

5 AUXOLOGIA Definizione IntraUterin Growth Restriction (IUGR) Pattern di crescita intrauterino il feto non raggiunge il potenziale accrescitivo atteso a qualsiasi età gestazionale Small for Gestational Age (SGA) Neonato con peso e/o lunghezza alla nascita inferiori a 2 DS rispetto alla media per l età gestazionale

6 AUXOLOGIA Definizione Insulto precoce in gravidanza (<20 EG) Tipo I (simmetrici) Insulto tardivo in gravidanza (>20 EG) Tipo II (asimmetrici) Peso, Lunghezza e Circonferenza Cranica Solo Peso NO Catch up growth Catch up growth BASSA STATURA, IPOSOMIA RISCHIO DI INTOLLERANZA GLICIDICA E DM TIPO 2

7 AUXOLOGIA Definizione SGA-W SGA-L SGA-WL

8 AUXOLOGIA Problematiche Ridotta densità ossea Deficit staturale Sindrome metabolica Pubertà anticipata o precoce IUGR / SGA DM2 Disfunzioni tiroidee- Deficit intellettivo e di attenzione Ipercortisolismo Malattia cardiovascolare M.A.Veening et al. J Clin Endocrinol Metab C. Levy-Marchal & D. Jaquet. Pediatr Diabetes. 2004

9 AUXOLOGIA Outcome auxologico L 80-90% dei nati a termine e SGA recupera la statura e il peso (catch up growth) entro i primi 2 anni di vita L 80-90% dei nati pretermine e SGA recupera la statura e il peso, più lentamente dei nati a termine, con un catch up growth intorno ai 3-4 anni Il 10% dei nati SGA non presenta un normale catch up growth e mantiene una crescita e una statura definitiva inferiore di 2 DS rispetto alla media della popolazione P. Saenger et al. Endocrine Reviews. 2007

10 AUXOLOGIA Outcome auxologico La crescita è influenzata significativamente in maniera negativa dallo status sia di pretermine che di SGA 30 39% di tutti gli SGA pretermine mostrano un ritardo di crescita all età di 4 anni I.F.A. Bocca-Tjeertes et al. Neonatology. 2013

11 I pazienti SGA che non effettuano il catch up growth, mostrano una statura paragonabile a quella degli altri gruppi con bassa statura AUXOLOGIA Deficit staturale R. Pfäffle et al. Ther Adv Endocrinol Metab. 2013

12 SUMMARY L accrescimento staturale e gli interventi terapeutici AUXOLOGIA EZIOLOGIA QUADRO ORMONALE TERAPIA SICUREZZA TERAPEUTICA FUTURO DELLA TERAPIA CON GH TAKE-HOME MESSAGES

13 EZIOLOGIA Fattori genetici, materni e ambientali IUGR + fattori costituzionali IUGR MK Campbell et al. Pediatr Perinatal Epidemiol. 2012

14 EZIOLOGIA Fattori metabolici e ormonali Durante lo sviluppo intrauterino aumentato stress e ridotto apporto metabolico Alla nascita livelli ormonali circolanti paragonabili a quelli ritrovati in pazienti con malattie croniche: Normali o aumentati livelli di GH con bassi livelli di IGF-I e IGFBP3 P. Saenger et al. Endocrine Reviews. 2007

15 SUMMARY L accrescimento staturale e gli interventi terapeutici AUXOLOGIA EZIOLOGIA QUADRO ORMONALE TERAPIA SICUREZZA TERAPEUTICA FUTURO DELLA TERAPIA CON GH TAKE-HOME MESSAGES

16 Livelli ormonali nei primi anni di vita QUADRO ORMONALE Asse GH-IGF-I SGA CHE NON EFFETTUANO IL CATCH-UP GROWTH Normali livelli di GH IGF-I ridotto Ridotta secrezione spontanea notturna di GH Rari casi di GHD conclamato P. Saenger et al. Endocrine Reviews. 2007

17 QUADRO ORMONALE Il concetto di CONTINUUM Extreme GHD Adapted from M.O. Savage et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2010

18 QUADRO ORMONALE Asse GH-IGF-I Si configura un quadro di RESISTENZA PERIFERICA al GH Extreme GHD Questi bambini sono possibili candidati alla terapia con rhgh P. Saenger et al. Endocrine Reviews Y. Huang et al. Horm Res Paediatr. 2010

19 SUMMARY L accrescimento staturale e gli interventi terapeutici AUXOLOGIA EZIOLOGIA QUADRO ORMONALE TERAPIA SICUREZZA TERAPEUTICA FUTURO DELLA TERAPIA CON GH TAKE-HOME MESSAGES

20 TERAPIA Approvazioni FDA & EMA all uso di rhgh FDA (2001) - H SDS < -2.0 DS; - Peso < -2.0 DS; - Assenza di catch up growth a 2 aa; - Dosaggio: 0.48 mg/kg/sett EMA (2003) - H SDS < -2.5 DS; - Peso < -2.0 DS; - Assenza di catch up growth a 4 aa (indipendentemente dall età gestazionale); - Dosaggio: 0.22 mg/kg/sett

21 TERAPIA Indicazioni alla terapia con rhgh NOTA 39 AIFA Ormone della crescita La prescrizione a carico del SSN, su diagnosi e piano terapeutico di centri specializzati, Universitari o delle ASO, individuati dalle Regioni e dalle Province autonome di Trento e Bolzano, è limitata alle seguenti indicazioni: Età evolutiva - bassa statura da deficit di GH sindrome di Turner deficit staturale nell IRC - sindrome di Prader-Willi in prepuberi Bambini nati piccoli per l età gestazionale (SGA - Small for Gestational Age) con età uguale o superiore a 4 anni

22 TERAPIA Nota 39, criteri per accedere alla terapia 1. Peso alla nascita nei nati singoli 2 DS per EG basato sulle tabelle di Gagliardi e comunque 2500 gr; 2. Età al momento della proposta di somministrazione del GH 4 anni; 3. Statura 2.5 DS e velocità di crescita 50 centile Autorizzazione della Commissione Regionale preposta alla sorveglianza epidemiologica e al monitoraggio dell appropriatezza del trattamento con rhgh o, in sua assenza, della Commissione Nazionale dell ISS preposta al trattamento degli SGA

23 TERAPIA Nota 39, quali carte antropometriche? La nota 39 prevede l utilizzo delle tabelle di Gagliardi Gagliardi L, Macagno F, Pedrotti D, et al. Weight, length, and head circumference at birth of a North-eastern Italian population. Report of the ad hoc committee of the Italian Society of Neonatology. Riv Ital Pediatr 1999 MA

24 TERAPIA Come comportarsi prima e in corso di terapia Valutazione di tutte le altre possibili cause di bassa statura (deficit nutrizionali, malattia celiaca, insufficienza renale cronica, patologia tiroidea, deprivazione affettiva, farmaci, sindromi genetiche) Valutazione della funzionalità dell asse GH/IGF-I (dosaggi basali di IGF-I e IGFBP3, test di stimolo per il GH) Valutazione della glicemia basale, insulina, quadro lipidico ed età ossea IN CORSO P R I M A IGF-I (se dosaggio corretto i livelli raddoppiano rispetto ai valori pre-terapia); Funzionalità tiroidea, emoglobina glicata, glicemia, quadro lipidico, BMI, pressione arteriosa

25 La terapia con rhgh permette un INCREMENTO DELLA VELOCITÀ DI CRESCITA, riportandola al di sopra del 25 centile, inoltre, in media, la STATURA in 3 anni di trattamento, incrementa di 2 DS LA STATURA DEFINITIVA viene incrementata rispetto ai bambini non trattati di 7-12 cm I DOSAGGI utilizzati (0.48mg/kg/sett) sono DOPPI rispetto a quelli sostitutivi nei GHD Per ottenere un corretto catch up growth la terapia deve essere INIZIATA IL PRIMA POSSIBILE (differenza tra FDA e EMA) La fase di catch up growth richiede dosaggi maggiori P. Saenger et al. Endocrine Reviews. 2007

26 TERAPIA Goal terapeutico A. Maiorana & S. Cianfarani. Pediatrics NORMALIZZAZIONE DELLA STATURA ADULTA Pochi studi randomizzati controllati TRATTATI NON TRATTATI H media adulta: Incremento staturale: Statura finale corretta per target parenterale: -1.5 SDS -2.4 SDS p < SDS 0.25 SDS p < SDS SDS p < Differenza media in H finale tra SGA trattati e non 6 cm dopo 8 anni di terapia con rhgh

27 TERAPIA Dosaggio e modo di somministrazione La statura dei soggetti con DOSAGGIO più alto, è maggiore di 0.4 DS rispetto ai bambini trattati con dosaggio inferiore MA Questa differenza non è stata confermata da altri studi, dimostrando che tale differenza non esiste se il TRATTAMENTO viene INIZIATO A 2 ANNI Sospendendo la terapia prima del termine della crescita, questi soggetti rallentano la VC & Importanza del TRATTAMENTO CONTINUATIVO P. Saenger et al. Endocrine Reviews. 2007

28 TERAPIA Successo terapeutico, fattori predittivi SOTTO I 4 ANNI Una maggiore risposta al trattamento sia in SDS che in assoluto in centimetri J. Argente et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007

29 TERAPIA Successo terapeutico, fattori predittivi Età di inizio della terapia Numero di anni di terapia prima dello sviluppo puberale SDS altezza e peso a inizio terapia Target parentale Velocità di crescita prima della terapia Velocità di crescita durante il primo anno di terapia dose di GH utilizzata

30 SUMMARY L accrescimento staturale e gli interventi terapeutici AUXOLOGIA EZIOLOGIA QUADRO ORMONALE TERAPIA SICUREZZA TERAPEUTICA FUTURO DELLA TERAPIA CON GH TAKE-HOME MESSAGES

31 SICUREZZA TERAPEUTICA Metabolica Pressione Aumento della resistenza insulinica, dopo 10 anni di trattamento comparsa di ridotta tolleranza ai carboidrati nel 8% dei soggetti trattati. In nessuno dei pz comparsa di diabete e al termine del trattamento ricomparsa di una normale tolleranza glucidica Aumento della pressione sistolica, senza rischio di ipertensione in età adolescenziale Osso Neoplasie Incremento dell età ossea, in alcuni casi anche età ossea maggiore di 1 anno rispetto all età anagrafica Non sono presenti dati definitivi, come per tutte le altre applicazioni del GH

32 SICUREZZA TERAPEUTICA Problematiche Ridotta densità ossea Deficit staturale Sindrome metabolica Pubertà anticipata o precoce IUGR / SGA DM2 Disfunzioni tiroidee- Deficit intellettivo e di attenzione Ipercortisolismo Malattia cardiovascolare M.A.Veening et al. J Clin Endocrinol Metab C. Levy-Marchal & D. Jaquet. Pediatr Diabetes. 2004

33 26 SGA, 2-7 aa Gruppo A (n:13): GH 0.23 mg/kg/sett per 2 anni Gruppo B (n 13): GH 0.23 mg/kg/sett il 1 anno; 0.46 mg/kg/sett il 2 anno Durante il primo anno di terapia la HV è aumentata in tutti i pazienti (p< ) Nel secondo anno: il gruppo A ha mostrato una riduzione della HV ( p<0.015), il gruppo B ha mantenuto lo stesso ritmo di crescita The Risk of Diabetes Mellitus in Children Born Small for Gestational Age and Treated with Recombinant Growth Hormone Valutazione della concentrazione basale di insulina, glicemia e HbA1c a inizio terapia e durante il periodo di studio E.Bozzola et al, JPEM, 2005, 18: 63-67

34 The Risk of Diabetes Mellitus in Children Born Small for Gestational Age and Treated with Recombinant Growth Hormone I livelli di insulina, glucosio e HbA1c non hanno subito significative variazioni durante i due anni di terapia Si è riscontrato un lieve aumento dei valori di insulina, ma la sensibilità insulinica (indice di HOMA) è risultata nella norma E.Bozzola et al, JPEM, 2005, 18: 63-67

35 SICUREZZA TERAPEUTICA Sindrome metabolica (SM) e malattia coronarica Incidenza di SM del 2,3% nel gruppo SGA e del 4 nei nati AGA Negli SGA l insulinoresistenza correla NEGATIVAMENTE con il BMI alla nascita e POSITIVAMENTE con l incremento di BMI post-natale (CATCH-UP GROWTH) Il basso peso e il basso indice ponderale sia alla nascita che a un anno di vita erano associati a un aumentato rischio di malattia coronarica Il RAPIDO AUMENTO IN PESO DOPO L ANNO di vita AUMENTA il rischio coronarico in presenza di un basso indice ponderale alla nascita D.Jaquet et al. Diabetologia J.G. Eriksson et al. BMJ. 2001

36 SICUREZZA TERAPEUTICA Sicurezza metabolica del trattamento La terapia con rhgh si è dimostrata sicura da un punto di vista metabolico, nonostante una transitoria insulino-resistenza Tra i soggetti SGA, presentano un aumentato rischio metabolico i soggetti con uno spontaneo incremento staturale, ma soprattutto ponderale, entro i 2 anni di età La categoria di bambini SGA indirizzata al trattamento con GH, non presentando una fase di catch up growth spontaneo, presenta un minor rischio metabolico, per cui può essere trattata in sicurezza

37 SICUREZZA TERAPEUTICA Metabolica Pressione Aumento della resistenza insulinica, dopo 10 anni di trattamento comparsa di ridotta tolleranza ai carboidrati nel 8% dei soggetti trattati. In nessuno dei pz comparsa di diabete e al termine del trattamento ricomparsa di una normale tolleranza glucidica Aumento della pressione sistolica, senza rischio di ipertensione in età adolescenziale Osso Neoplasie Incremento dell età ossea, in alcuni casi anche età ossea maggiore di 1 anno rispetto all età anagrafica Non sono presenti dati definitivi, come per tutte le altre applicazioni del GH

38 SICUREZZA TERAPEUTICA Studio SAGhe: dati preliminari

39 SICUREZZA TERAPEUTICA Studio SAGhe: dati preliminari PUNTI DI FORZA Revisione equilibrata e corretta presentazione delle informazioni Quantità dei dati disponibili: diagnosi, dosaggi, tempi di esposizione, follow-up a lungo termine Accertamento della causa di morte nella maggior parte dei casi Uso di controlli interni ed esterni alla coorte LIMITI Studio osservazionale Mancanza di dati di efficacia Mancanza di dati relativi a: velocità di crescita pre-terapia, livelli di IGF-I prima e durante rhgh Accertamento della causa di morte mancante nel 22% dei casi Numero ridotto di eventi Età media al censimento <30 anni Numero di femmine troppo piccolo per valutare qualsiasi effetto S. Malozowski. J Clin Endocrinol Metab. 2012

40 SICUREZZA TERAPEUTICA Studio SAGhe: dati preliminari 71%: statura > 3 percentile INOLTRE 69%: risposta del GH ai test 7 mg/l 23%: risposta del GH ai test > 10 mg/l DOSAGGI UTILIZZATI MOLTO ELEVATI CONCLUDENDO 75% IGHD MANCANO DAI RELATIVI A: TEST UTILIZZATI E PRIMING I soggetti con bassa statura estrema e normale risposta ai test sono quelli che più frequentemente vanno incontro a morte prematura i pazienti GH resistenti non devono ricevere alti dosaggi di GH Se il paziente viene trattato in assenza del supporto dei dati clinici e di laboratorio (statura normale, normale risposta ai test) i rischi sono superiori ai benefici Sono necessari ulteriori studi S. Malozowski. J Clin Endocrinol Metab. 2012

41 SUMMARY L accrescimento staturale e gli interventi terapeutici AUXOLOGIA EZIOLOGIA QUADRO ORMONALE TERAPIA SICUREZZA TERAPEUTICA FUTURO DELLA TERAPIA CON GH TAKE-HOME MESSAGES

42 FUTURO DELLA TERAPIA CON GH Farmacogenomica & medicina personalizzata La farmacogenetica (impatto di un singolo gene) e la farmacogenomica (impatto di diversi geni, genoma) rappresentano lo studio di come un gene/genoma di una persona possa influenzare la sua risposta alla terapia con GH In futuro, l utilizzo di modelli predittivi specifici e personalizzati, potranno facilitare la decisione se una data terapia (rhgh, rhigf-i), in un singolo bambino, sia appropiata ed efficace o meno Nell ambito della terapia con GH, la farmacogenomica, potrebbe svolgere un ruolo maggiore nella risposta individuale al trattamento Endocr Dev. 2010

43 FUTURO DELLA TERAPIA CON GH Farmacogenomica & medicina personalizzata AIM: Analizzare l impatto di polimorfismi noti dei geni di IGF-I e IGFBP-3 sulla statura definitiva in pazienti affetti da IGHD severo, in terapia con rhgh METODI: Genotipizzazione di 178 pz IGF-I; 167 pz IGFBP-3; ctr CONCLUSIONI: - Genotipi differenti che coinvolgano geni dell asse GH/IGF-I possono associarsi a risposte variabili alle terapie con rhgh o rhigf-i; - I polimorfismi analizzati hanno un effetto a breve ma non a lungo termine (statura definitiva); - In futuro tali differenze genetiche dovranno essere considerate nella costruzione di modelli predittivi e per l ottimizzazione delle terapie Clin Endocrinol. 2012

44 FUTURO DELLA TERAPIA CON GH Farmacogenomica SIGNAL GHR TRANSMEMBRANE EXTRACELLULAR CYTOPLASMIC deletion exon 3 C. Dos Santos. Nat Genet. 2004

45 FUTURO DELLA TERAPIA CON GH Farmacogenomica Crescita fetale Pazienti nati SGA con microcefalia, peggioramento della crescita nel periodo postnatale, sordità neurosensoriale e ritardo psicomotorio di grado variabile Mancata risposta alla terapia con rhgh I. Netchine et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2011

46 FUTURO DELLA TERAPIA CON GH Farmacogenomica IGF-IR IGF-IR è solo uno dei molti geni coinvolti nella condizione di SGA La presentazione clinica di pazienti con resistenza ad IGF-I, dovuta a mutazioni di IGF-IR è indistinguibile rispetto a quella di pazienti con mutazioni del gene di IGF-I, nonostante l approccio terapeutico sia differente La risposta al trattamento con rhgh è variabile La crescita nel primo anno di terapia sembrerebbe migliore nei pazienti che presentano grandi aberrazioni cromosomiche J. Klammt. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2011

47 FUTURO DELLA TERAPIA CON GH Studi di espressione, pathway JAK/STAT

48 FUTURO DELLA TERAPIA CON GH Studi di espressione, pathway JAK/STAT IGF-I GHR JAK2 STAT5 Y. Huang et al. Horm Res Paediatr. 2010

49 ISS FUTURO DELLA TERAPIA CON GH Studi di espressione, pathway JAK/STAT 75% dei geni (63/84) sono down-regolati; 25% (21/84) sono up-regolati 73% dei geni (61/84) sono down-regolati; 27% (23/84) sono up-regolati Gene name Well Fold change P-value SGA G e n e n a m e W e ll F o l d c h a n g e P-value JAK2 D ,348 J AK 2 D STAT1 G ,170 S T A T 1 G STAT3 G ,053 S T A T 3 G STAT5a G ,114 S T A T 5 a G S T A T 5 b G STAT5b G GHR B ,540 IFNγ C CXCL9 A ,524 G H R B C X C L 9 A IFNγ C ,011 GBP1 B L. Trovato G.Bona. Pituitary. 2013

50 INFγ mrna (fold induction respect to control) Serum levels INFγ (pg/ml) IFNγ: espressione di mrna e livelli sierici in diversi gruppi FUTURO DELLA TERAPIA CON GH Studi di espressione, ruolo di INFγ * ** CTR ISS GHD SGA * ** * *p<0,05; **p<0,01 ** ISS SGA GHD CTR Abbiamo dimostrato un aumento di IFNγ sia come espressione quantitativa di mrna sia come livelli sierici in soggetti con ISS, GHD e SGA senza catch-up growth L. Trovato G.Bona. Pituitary. 2013

51 SUMMARY L accrescimento staturale e gli interventi terapeutici AUXOLOGIA EZIOLOGIA QUADRO ORMONALE TERAPIA SICUREZZA TERAPEUTICA FUTURO DELLA TERAPIA CON GH TAKE-HOME MESSAGES

52 TAKE-HOME MESSAGES Circa il 10% dei bambini nati SGA non presenta un normale catch up growth e mantiene una crescita e una statura definitiva ridotta rispetto alla media della popolazione Questi pazienti possono beneficiare della terapia con rhgh, attualmente somministrabile in base ai criteri FDA ed EMA, dopo approvazione da parte di una Commissione Regionale GH Nei pazienti SGA, trattati con rhgh si è ottenuto un aumento della velocità di crescita e una statura definitiva adeguata al soggetto e al proprio bersaglio genetico Nonostante questi pazienti presentino un aumentato rischio di SM, cardiovascolare e di DM2, la terapia con rhgh si è dimostrata sicura da un punto di vista metabolico

53 TAKE-HOME MESSAGES I primi dati dello studio SAGhE riportano un aumento della mortalità a lungo termine, soprattutto per tumori dell osso e malattie vascolari, nei pazienti trattati con rhgh I pazienti con resistenza al GH non devono ricevere alti dosaggi di rhgh in corso di terapia Nei bambini nati SGA sono state identificate diverse mutazioni a livello dell asse GH-IGF-I che potrebbero influenzare la risposta individuale al trattamento C è un importanza sempre maggiore della genetica, della farmacogenomica e degli studi di espressione che indirizzeranno in futuro le nostre scelte terapeutiche

54 Università del Piemonte Orientale, Centro Interuniversitario di Genomica in Endocrinologia Pediatrica (CIGEP) Novara CLINICA PEDIATRICA Simonetta Bellone Antonella Petri Flavia Prodam Silvia Savastio Alice Monzani Francesca De Rienzo Giulia Genoni Roberta Ricotti LABORATORIO DI PEDIATRIA Letizia Trovato Gillian Walker Stefania Moia Stefania Riccomagno Marta Roccio CATTEDRA DI GENETICA Patricia Momigliano Richiardi Mara Giordano Michela Godi Simona Mellone