Regolazione del comportamento alimentare e correlati biochimici dell anoressia e bulimia nervosa

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1 Regolazione del comportamento alimentare e correlati biochimici dell anoressia e bulimia nervosa ELOISA CASTALDO, PASQUALE SCOGNAMIGLIO, PALMIERO MONTELEONE RIASSUNTO Dipartimento di Psichiatria, Università di Napoli SUN, Napoli L anoressia nervosa (AN) e la bulimia nervosa (BN) sono disturbi psichiatrici caratterizzati da alterazioni del comportamento alimentare e squilibrio dell omeostasi energetica. Modificazioni a carico dei neurotrasmettitori/neuromodulatori centrali e periferici, coinvolti nella regolazione dell assunzione di cibo e della spesa energetica, sono state ampiamente osservate in pazienti in fase acuta di malattia. Al momento, i dati della letteratura certamente suggeriscono un coinvolgimento di dette sostanze nella fisiopatologia dell AN e della BN, ma non consentono di stabilire se le alterazioni osservate siano indici di stato o di tratto. È stato proposto che alcune di dette alterazioni, anche se secondarie alla malnutrizione e/o agli aberranti comportamenti alimentari, una volta manifestatisi, possano contribuire al mantenimento di alcuni aspetti sintomatici del disturbo alimentare, influenzando il decorso e/o la prognosi del disturbo stesso. Studi futuri dovranno chiarire se le alterazioni neurondocrine osservate nell AN e nella BN siano, almeno in parte, geneticamente determinate e contribuiscano alla vulnerabilità biologica per detti disturbi. Parole chiave: anoressia nervosa, bulimia nervosa, peptidi, fame, sazietà, neurotrasmettitori, neurobiologia. SUMMARY Anorexia nervosa (AN) and bulimia nervosa (BN) are psychiatric disorders characterized by abnormal eating behaviours and imbalance of energy homeostasis. Changes of both central and peripheral neuroendocrine substances involved in the modulation of food intake and energy expenditure have been described in acutely ill patients with eating disorders. Literature data do suggest a dysregulation of neuroendocrine feeding regulators in both AN and BN but, at the moment, they do not allow to establish the state or traitdependent nature of those aberrations. It has been proposed, although not definitively proved, that neuroendocrine alterations, even when secondary to malnutrition and/or to aberrant eating behaviours, might contribute to the genesis and the maintenance of some symptomatic aspects of AN and BN, thus affecting the course and the prognosis of these disorders. Future studies should clarify whether neuroendocrine alterations are part of the genetically transmitted biological vulnerability to eating disorders. Key words: anorexia nervosa, bulimia nervosa, peptides, hunger, satiety, neurotransmitters, neurobiology. Indirizzo per la corrispondenza: Monteleone Palmiero, Dipartimento di Psichiatria, Università di Napoli SUN, Largo Madonna delle Grazie, Napoli, monteri@tin.it 21

2 INTRODUZIONE E. CASTALDO - P. SCOGNAMIGLIO P. MONTELEONE REGOLAZIONE DEL COMPORTAMENTO ALIMENTARE E CORRELATI BIOCHIMICI DELL I disturbi del comportamento alimentare (DCA), anoressia nervosa (AN) e bulimia nervosa (BN) sono attualmente considerati, dal punto di vista eziopatogenetico, disturbi multifattoriali, risultanti dalla complessa interazione di fattori biologici, psicologici/personologici e ambientali socio-culturali. Nell ambito dei fattori biologici, distinguiamo fattori genetici e biochimici. I primi comprendono la vasta gamma di varianti geniche che conferiscono ad un individuo la vulnerabilità specifica allo sviluppo di un DCA; i secondi sono rappresentati dai neurotrasmettitori, neuropeptidi e ormoni periferici coinvolti nella regolazione del comportamento alimentare. In questo articolo, descriveremo brevemente i meccanismi biologici di regolazione del comportamento alimentare e forniremo una revisione dei dati della letteratura scientifica concernenti la neurobiologia dell AN e della BN, focalizzando l attenzione sui fattori biochimici implicati nella regolazione del comportamento alimentare. REGOLAZIONE DEL COMPORTAMENTO ALIMENTARE La regolazione del comportamento alimentare e dell omeostasi energetica ha sede in alcuni nuclei discreti localizzati nell ipotalamo, collegati tra di loro da una rete di interconnessioni che trasportano segnali oressigeni o anoressizzanti. I principali componenti di questo sistema di regolazione dell appetito sono rappresentati dal nucleo arcuato dell ipotalamo (ARC), dal nucleo ventro-mediale (VMN), dall ipotalamo laterale (LH), dal nucleo dorso-mediale (DMN), dal nucleo paraventricolare (PVN), dall ipotalamo perifornicale e dal nucleo soprachiasmatico dell ipotalamo. Detto sistema ipotalamico è, a sua volta, connesso con siti extraipotalamici mesencefalici, localizzati nel nucleo dorsale del vago, nel nucleo del tratto solitario e nel nucleo brachiale 1-4 (figura 1). Il nucleo arcuato contiene neuroni che elaborano peptidi oressigeni, quali il neuropeptide Y (NPY), la dinorfina e gli altri oppioidi derivati dalla proopiomelanocortina (POMC), la proteina agouti-correlata (AgRP) e l acido gamma-amino-butirrico (GABA). Inoltre, sono stati localizzati al suo interno anche neuroni che sintetizzano peptidi anoressizzanti quali l ormone α- melanocito-stimolante (α-msh), e il cocaine-amphetamine regulated transcript (CART). Il nucleo ventro-mediale dell ipotalamo è stato classicamente identificato come il centro della sazietà, in quanto le sue lesioni inducono iperfagia e aumento di peso 5. Oggi si ritiene che rappresenti piuttosto una stazione di relais delle fibre oressigene e anoressizzanti del sistema di regolazione ipotalamico dal momento che non sono stati identificati, al suo interno, neuroni che producono peptidi coinvolti nella regolazione dell appetito. L ipotalamo laterale è stato, invece, identificato come centro della fame, in quanto le sue lesioni inducono afagia, adipsia e calo ponderale 6. Contiene due distinte popolazioni neuronali che sintetizzano peptidi oressigeni, 22

3 Fi g ura 1. Rappresentazione schematica del sistema di regolazione dell appetito. ARC = nucleo arcuato; DMN = nucleo dorso-mediale; LHA = area ipotalamica laterale; PVN = nucleo paraventricolare; SNC = nucleo soprachiasmatico; VMN = nucleo ventro-mediale. AGRP = proteina agouti-correlata; AVP = arginino-vasopressina; BDNF = fattore neurotrofico di derivazione cerebrale; CART = cocaine-amphetamine regulated transcript; CKK = colecistochinina; CRH = ormone rilasciante la corticotropina; GIP = peptide gastrointestinale; GLP = peptide glucagone-simile; MCH = melanocortina; NPY = neuropetide Y; OXY = ossitocina; POMC = pro-opiomelanocortina; PYY = peptide YY; TNFα = fattore di necrosi tumorale-a; TRH = tireotropina. quali l orexina (ORX) e l ormone concentrante la melanina (MCH). Il nucleo paraventricolare rappresenta un sito cruciale per il rilascio di segnali oressigeni. Al suo interno sono presenti neuroni che secernono una grande varietà di neuropeptidi, tra cui quelli che regolano l attività dell ipofisi anteriore, come l ormone rilasciante la corticotropina (CRH) e l ormone rilasciante la tireotropina (TRH) che hanno anche attività anoressizzante. L ipotalamo perifornicale sembra essere coinvolto nei circuiti oressigeni. Il nucleo soprachiasmatico è coinvolto nella regolazione circadiana dell appetito. Le sensazioni di fame e sazietà, che modulano la spinta al consumo di cibo, sono fenomeni accoppiati con i comportamenti di attività-vigilanza nell ambito del ciclo notte-giorno. Infatti, nell animale da esperimento, l espressione genica di segnali anoressizzanti è elevata tra le 7.00 e le del giorno, ma è notevolmente ridotta durante la fase di buio, quando l animale è attivo dal punto di vista motorio 7. Nell uomo, alterazioni del ritmo circadiano del comportamento alimentare sono tipicamente rappresentate dall iperfagia notturna 8. Questa complessa rete neuronale è responsabile del controllo a lungo termi- 23

4 E. CASTALDO - P. SCOGNAMIGLIO P. MONTELEONE REGOLAZIONE DEL COMPORTAMENTO ALIMENTARE E CORRELATI BIOCHIMICI DELL ne del bilancio energetico e ha lo scopo primario di garantire la stabilità del peso corporeo. A tal fine i neuroni ipotalamici ricevono una serie di informazioni dalla periferia attraverso numerose sostanze ad azione oressigena, quali, insulina e ghrelina, o anoressigena, quali leptina, obestatina, peptide YY (PYY) e colecistochinina (CCK), elaborate dal tessuto adiposo e/o dal tratto gastroenterico. Tali sostanze, insieme con neurotrasmettitori e neuropeptidi/neurormoni di origine centrale vanno a stimolare e/o inibire le due principali vie efferenti del sistema di regolazione ipotalamico, quella oressigena, costituita dal NPY/ARP, e quella anoressizzante rappresentata dai peptidi derivanti dal POMC, localizzate nel nucleo arcuato dell ipotalamo (figura 1). Oltre a detta regolazione a lungo termine dell omeostasi energetica, esiste anche una regolazione a breve termine che regola l assunzione quotidiana di cibo, il numero dei pasti e la durata degli stessi. Tale regolazione è modulata dall insieme dei segnali fisico-chimici che si generano nel tratto gastroenterico in coincidenza col consumo dei pasti. A parte i segnali di natura meccanica e/o chimica, connessi con il transito dei nutrienti nel tratto gastroenterico e trasmessi ai centri regolatori cerebrali da meccano- e chemo-cettori, tra i segnali periferici, un ruolo chiave è svolto da alcuni peptidi quali, ad esempio, la ghrelina ad azione stimolatoria sull appetito, i cui livelli ematici aumentano drasticamente immediatamente prima dell ingestione di cibo per poi calare dopo il consumo del pasto. Tra le sostanze secrete in risposta al consumo di cibo, che hanno la funzione di controllare le dimensioni dei pasti, ricordiamo il PYY, la CCK e il glucagone-like peptide. Tali peptidi sono elaborati dall intestino e dal pancreas e, attraverso l interazione con recettori specifici localizzati sulle terminazioni vagali del tratto gastroenterico, inviano segnali a nuclei nervosi mesencefalici, che, attraverso l integrazione con i centri ipotalamici, regolano l assunzione di cibo determinando la fine dei pasti e gli intervalli temporali tra un pasto e l altro. La regolazione a breve termine del comportamento alimentare avviene, dunque, a livello dei nuclei mesencefalici, quali il nucleo motore dorsale del vago e il nucleo del tratto solitario, che inviano fibre al nucleo parabrachiale, il quale, a sua volta, proietta al nucleo paraventricolare dell ipotalamo 9 (figura 1). I centri mesencefalici, implicati nella regolazione a breve termine del comportamento alimentare, e quelli ipotalamici, responsabili della regolazione a lungo termine di detto comportamento, interagiscono tra di loro, in maniera tale che quotidianamente si assuma quella quantità di cibo sufficiente a garantire la spesa energetica giornaliera e a mantenere un peso corporeo abbastanza stabile nel lungo periodo. FATTORI BIOCHIMICI Negli ultimi anni, numerosi sono stati gli studi volti ad indagare, nell AN e nella BN, il ruolo eziopatogenetico di quei neurotrasmettitori, neuropeptidi e ormoni periferici coinvolti nella regolazione del comportamento alimentare e dell omeostasi energetica. 24

5 Monoamine Tra i sistemi monoaminergici cerebrali, quello più ampiamente studiato e per il quale esistono evidenze convalidate di un coinvolgimento nella fisiopatologia dei DCA è il sistema serotoninergico. La serotonina (5-HT) è implicata, infatti, non solo nella modulazione del comportamento alimentare attraverso la stimolazione della sazietà, ma anche nella regolazione di talune dimensioni psicologiche, quali, depressione, ansia, aggressività, ossessività, impulsività che si ritrovano tipicamente alterate nelle pazienti con DCA. Le pazienti anoressiche in fase attiva di malattia presentano ridotti livelli liquorali di acido 5-idrossi-indolacetico (5-HIAA) 10, metabolita della 5-HT, ridotte risposte ormonali alle stimolazioni con agenti serotoninergici 11 e ridotto numero dei siti di legame della 3 [H]-imipramina sulle piastrine 12. Dopo il recupero del peso corporeo, esse esibiscono, invece, elevati livelli liquorali di 5-HIAA 10. Similmente, le pazienti bulimiche in fase attiva di malattia presentano bassi livelli liquorali di 5-HIAA 13, ridotte risposte ormonali alle stimolazioni serotoninergiche 14 e una riduzione del numero dei siti ipotalamici di trasportatore della 5-HT 15. Dopo la guarigione clinica, anche le pazienti bulimiche esibiscono elevati livelli liquorali di 5-HIAA 16. Le moderne tecniche di visualizzazione cerebrale hanno consentito di evidenziare una riduzione dei recettorii 5-HT 2A in alcune aree cerebrali di soggetti con AN o BN, dopo la guarigione clinica 17,18, e un aumento del numero dei recettori 5-HT 1A nelle sole pazienti con AN 19,20. Per la precisione, un aumento dei recettori 5-HT 1A nel giro cingolato e nelle regioni frontale e parietale è stato osservato in pazienti con AN del sottotipo binge purging dopo la guarigione clinica, ma non in pazienti con AN appartenenti al sottotipo restrittivo 20. In queste ultime, tuttavia, i recettori 5-HT 1A, pur non essendo aumentati di numero, sono risultati correlati positivamente con l evitamento del pericolo, tratto di personalità tipicamente alterato nell AN. Infine, a sostegno del coinvolgimento della neurotrasmissione serotoninergica nella patofisiologia dei DCA, vi è l osservazione clinica dell efficacia terapeutica degli inibitori selettivi della ricaptazione della 5-HT, soprattutto nelle pazienti bulimiche 21. Nel complesso, questi dati suggeriscono una riduzione della funzione serotoninergica durante la fase attiva di un DCA, verosimilmente secondaria alla denutrizione e/o agli aberranti comportamenti di compenso, ed un suo aumento dopo la guarigione clinica. È stato supposto che tale ipertono serotoninergico potrebbe rappresentare un tratto biologico di vulnerabilità a queste sindromi, che potrebbe appunto favorire la comparsa non solo dell alterato comportamento alimentare ma anche delle dimensioni psicopatologiche sottese da una trasmissione serotoninergica disregolata. Nell ambito delle monoamine, altra sostanza coinvolta nella regolazione del comportamento alimentare è la noradrenalina, che stimola l appetito e promuove l assunzione preferenziale di carboidrati. I dati in letteratura suggeriscono una sua ridotta funzionalità nella fase sintomatica dell AN e della BN e una sua normalizzazione dopo il recupero del peso corporeo e la scomparsa degli episodi di abbuffate/vomito

6 E. CASTALDO - P. SCOGNAMIGLIO P. MONTELEONE REGOLAZIONE DEL COMPORTAMENTO ALIMENTARE E CORRELATI BIOCHIMICI DELL Per quanto concerne, infine, la dopamina, che inibisce la fame e riduce il consumo di proteine, risultati discordanti sono stati forniti sia nell AN sia nella BN 22. Il dato più rilevante al riguardo è rappresentato dall evidenza di ridotte concentrazioni liquorali di acido omovanillico, metabolita centrale della dopamina, in anoressiche restrittive dopo la guarigione 23. I livelli plasmatici di acido omovanillico, invece, sono stati ritrovati significativamente aumentati in pazienti con AN in fase acuta 24 ; in particolare, tale aumento è risultato direttamente proporzionale alla gravità dei sintomi depressivi e si è normalizzato in seguito alla ripresa del peso corporeo e al tono dell umore. Infine, uno studio basato su tecniche di visualizzazione cerebrale 18 ha evidenziato in alcune aree cerebrali di pazienti con AN un aumento del numero dei recettori D2/D3, correlato con alcuni tratti di personalità, tra cui l evitamento del pericolo. Neurosteroidi I neurosteroidi, tra cui l allopregnanolone, il deidroepiandrosterone (DEA) e il deidroepiandrosterone-solfato (DEA-S), sono ormoni steroidei prodotti sia a livello surrenalico periferico e trasportati nel cervello, sia sintetizzati in situ nel sistema nervoso centrale (SNC). A livello del SNC, essi esercitano azione ansiolitica, antidepressiva ed anticonvulsivante e sono coinvolti nella differenziazione e sopravvivenza neuronale e nella modulazione delle funzioni cognitive e dell umore 25. Numerosi studi hanno evidenziato un ruolo di detti ormoni nella regolazione del comportamento alimentare. Infatti, se somministrati in topi sottoposti a digiuno prolungato, l allopregnanolone induce aumento dell assunzione di cibo, mentre il DEA e il DEA-S inducono riduzione dell introito alimentare 26,27. Dal momento che la secrezione surrenalica di neurosteroidi è modulata dal sistema CRH/ormone adrenocorticotropo (ACTH), che è stato ritrovato iperattivo nell AN, è lecito supporre alterazioni dei livelli circolanti di allopregnenolone, DEA e DEA-S nella fase acuta dell AN. Studi iniziali, effettuati in piccoli campioni di pazienti anoressiche sottopeso, hanno riscontrato una produzione ridotta di DEA e DEA-S 28,29. Tale riduzione, insieme con l aumento dei livelli di cortisolo, tipico delle pazienti anoressiche in fase acuta di malattia, rispecchia una condizione ormonale simile a quella della fase prepuberale dello sviluppo sessuale; pertanto, è stato ipotizzato che nelle pazienti anoressiche ci sia una regressione delle condizioni ormonali allo stadio prepuberale. Tale ipotesi, però, non è stata confermata da studi successivi 30,31, che hanno riscontrato, sia nelle pazienti con AN sottopeso sia in quelle con BN, livelli plasmatici aumentati di DEA, DEA-S e cortisolo. Una correlazione positiva è emersa, inoltre, tra neurosteroidi e funzioni cognitive, suggerendo che variazioni di dette sostanze influenzino le capacità cognitive nelle pazienti con DCA 31. Uno studio più recente 32, infine, non ha riscontrato differenze significative nei livelli plasmatici di cortisolo, DEA e DEA-S tra pazienti con AN di tipo restrittivo e controlli sani. Il gruppo delle pazienti, però, presentava un rapporto cortisolo/dea-s più basso rispetto ai soggetti sani, confermando la 26

7 precedente ipotesi di regressione dell asse ipotalamo-ipofisi-surrene a livelli di funzionamento prepuberale. I livelli di cortisolo, ma non quelli di DEA e DEA-S, sono risultati ancora ridotti nelle pazienti dopo 4 mesi dalla ripresa di peso. Poiché il DEA e il DEA-S tendono a ridurre, mentre il cortisolo tende ad aumentare l introito calorico quotidiano 33, gli autori hanno ipotizzato che la riduzione dei livelli di cortisolo abbia un ruolo chiave nella riduzione dell assunzione di cibo nelle pazienti con AN. La produzione di neurosteroidi è stata valutata dinamicamente tramite la misurazione delle variazioni dei livelli plasmatici di allopregnenolone e DEA, dopo la somministrazione di 1 mg di desametazone alle ore 8.00 del mattino in pazienti anoressiche sottopeso 34. Sebbene tali pazienti al mattino mostrassero livelli di cortisolo aumentati rispetto ai controlli sani e il desametazone sopprimesse la secrezione di cortisolo in modo non differente nei due gruppi, i livelli di DEA risultarono significativamente aumentati dopo 24 ore dalla somministrazione del desametazone. Ciò suggerisce che nell AN, l aumentata produzione di DEA periferico non sia legata soltanto all aumentata attività del sistema CRH/ACTH dal momento che, dopo la somministrazione di desametazone, il DEA circolante non si riduce ai valori dei controlli sani, come sarebbe atteso data la completa inibizione del sistema CRH/ACTH, testimoniata dalla completa soppressione del cortisolo. È probabile, quindi, che fattori diversi contribuiscano all aumentata produzione di DEA nell AN, ma la loro natura non è ancora chiara. Leptina La leptina (il cui nome deriva del greco leptos che vuol dire magro) è un ormone peptidico di 146 aminoacidi prodotto dalle cellule del tessuto adiposo periferico che, oltrepassando la barriera emato-encefalica e legandosi al suo recettore ipotalamico, informa il SNC della quantità di energia presente nell organismo sotto forma di grasso 35,36. Pertanto, le concentrazioni ematiche di questo ormone variano col variare della massa grassa 35. La leptina, inoltre, è in grado di segnalare anche le rapide variazioni negative del bilancio energetico; infatti, durante il digiuno, la leptina circolante diminuisce drasticamente, nonostante le variazioni del peso corporeo siano non significative 37. La leptina svolge un importante ruolo anche nella regolazione della funzione riproduttiva in relazione alle disponibilità energetiche dell organismo 38. In particolare, essa esplica un azione stimolatoria sull asse ipotalamoipofisi-gonadi, e, nelle situazioni di iponutrizione, la diminuzione delle sue concentrazioni ematiche conduce all inibizione dell attività riproduttiva, con conseguente amenorrea nelle donne. È stato ampiamente riportato che i livelli ematici e liquorali di leptina sono marcatamente ridotti nelle pazienti anoressiche sottopeso rispetto ai controlli sani 39,40. Tali variazioni, pur essendo secondarie alla malnutrizione e alla diminuzione dei depositi di grasso, possono contribuire alla genesi di alcune complicanze fisiche e manifestazioni comportamentali dell AN. L ipoleptinemia, in particolare, può contribuire all amenorrea, all ipotiroidismo, all ipercortisolismo, all osteopenia e all incremento di attività fisica tipici delle 27

8 E. CASTALDO - P. SCOGNAMIGLIO P. MONTELEONE REGOLAZIONE DEL COMPORTAMENTO ALIMENTARE E CORRELATI BIOCHIMICI DELL pazienti anoressiche È stato osservato, infatti, che una leptinemia al di sotto di 1,85 mg/l è frequentemente associata ad amenorrea e a ridotte concentrazioni di ormone luteotropo nelle donne con AN; a mano a mano che le pazienti recuperano peso e la leptinemia sale al di sopra di detto valore soglia si assiste generalmente alla ricomparsa delle mestruazioni e alla riattivazione dell asse ipotalamo-ipofisi-gonadi 45,46. Tuttavia, l osservazione clinica evidenzia che non sempre il recupero del peso corporeo si accompagna alla ricomparsa della ciclicità mestruale. Nelle pazienti anoressiche che, nonostante il ristabilimento di un normale peso corporeo, continuano ad essere amenorroiche, i livelli circolanti di leptina sono risultati inferiori alla norma 47. Poiché la leptina stimola l asse ipotalamo-ipofisi-tiroide e inibisce quello ipotalamo-ipofisi-surrene, l ipoleptinemia delle pazienti anoressiche può contribuire all ipotiroidismo e all ipercortisolismo, tipico dell AN acuta 48. Limitare la capacità riproduttiva, ridurre la termogenesi tiroidea e aumentare la secrezione degli steroidi surrenalici rientrano nell ambito di risposte adattive che garantiscono la sopravvivenza in condizioni di digiuno prolungato. Un aumento dell attività fisica è riportato nel 31%-80% delle pazienti con AN ed è stata riscontrata una correlazione inversa tra l introito calorico e l attività fisica durante la fase acuta di malattia È stato dimostrato che le concentrazioni di leptina sono inversamente proporzionali all attività fisica, ed è probabile che l ipoleptinemia rappresenti un fattore importante nel determinare l aumentata attività fisica in dette pazienti 44. Nell animale da esperimento, infatti, l iperattività fisica indotta dal digiuno (ritenuta, tra l altro, un modello sperimentale di AN) può essere bloccata dalla somministrazione di leptina 50. Infine, è stato posto in rilievo che l attività fisica è più bassa in pazienti severamente emaciate, con livelli di leptina quasi non determinabili, rispetto a pazienti con livelli di leptina un po più elevati 52. Ciò suggerisce che la relazione tra leptina ed attività fisica segua un tipico andamento ad U, per cui l effetto dell ipoleptinemia sull attività fisica potrebbe declinare quando le condizioni organiche diventano severamente compromesse. Le donne con BN mostrano concentrazioni plasmatiche di leptina in alcuni casi normali, in altri simili a quelle delle donne con AN, nonostante l assenza di significative variazioni del peso corporeo Ciò suggerisce che la leptina sia modulata non solo dalla quantità di tessuto adiposo, ma anche da fattori nutrizionali, poiché le pazienti bulimiche presentano un alterazione sia dei pattern di alimentazione (alternanza di digiuni e abbuffate) sia della quantità e della qualità dei nutrienti assunti. È stato dimostrato che le pazienti bulimiche con ipoleptinemia presentano una maggiore cronicità (espressa come durata del disturbo) e gravità (espressa come frequenza degli episodi di abbuffate/vomito) della malattia 54. È possibile, inoltre, che l iposecrezione cronica di leptina possa favorire il comportamento di abbuffata attraverso una riduzione della sensazione di sazietà. Infine, nelle pazienti bulimiche sintomatiche, è stata osservata un assenza della riduzione dei livelli circolanti di leptina in seguito a digiuno acuto, suggerendo un alterazione dei meccanismi di segnalazione delle variazioni acute del bilancio energetico 58. Le variazioni dei livelli circolanti di leptina nell AN e BN sono accompagnate da modificazioni compensatorie a carico del suo recettore. È noto, 28

9 infatti, che la leptina esercita i suoi effetti attraverso l interazione con specifici recettori di membrana, di cui esiste una forma solubile presente in circolo (OB-Re). In uno studio che ha misurato le concentrazioni ematiche di OB- Re in pazienti con AN e BN sono state messe in evidenza modificazioni dell OB-Re esattamente opposte a quelle della leptina, rappresentando verosimilmente l espressione di fenomeni di ipersensibilizzazione o desensibilizzazione recettoriale di tipo compensatorio 54. Le alterazioni a carico della leptina, osservate nella fase acuta dell AN, si risolvono con la ripresa del peso corporeo. Infatti, nelle pazienti anoressiche in fase di remissione, le concentrazioni di leptina nel plasma e nel fluido cerebrospinale sono state ritrovate normali Studi longitudinali hanno mostrato che, durante la fase di rialimentazione, i livelli di leptina aumentano progressivamente con la ripresa del peso corporeo e, in quei casi in cui si verifichi una ripresa di peso troppo rapida, i livelli di leptina si innalzano fino a raggiungere valori sproporzionatamente più alti rispetto ai controlli sani 59-61,63. È stato ipotizzato, pertanto, che l iperleptinemia, che si verifica in alcune pazienti nella fase di rialimentazione, sia uno dei fattori responsabili delle difficoltà nel mantenere uno stato di normopeso 64. Infatti, poiché i livelli circolanti del recettore solubile della leptina sono drasticamente aumentati nelle pazienti anoressiche sottopeso 54, un aumento troppo rapido della leptina circolante potrebbe condurre ad un potenziamento della riduzione dell appetito indotta dalla leptina, inficiando, quindi, il processo di guarigione ed aumentando il rischio di ricadute. Ghrelina La ghrelina è un ormone peptidico costituito da 28 aminoacidi, sintetizzato prevalentemente a livello dello stomaco e del duodeno 65. Sebbene sia stata identificata originariamente come induttore della secrezione dell ormone della crescita 65, essa rientra tra i fattori periferici implicati nella segnalazione al SNC delle variazioni a breve termine del bilancio energetico e svolge funzione oressigena. Sembra, infatti, che un aumento dei livelli circolanti di quest ormone si realizzi nei periodi immediatamente precedenti i pasti e favorisca l inizio del consumo di cibo 66,67. Al contrario, dopo l ingestione di cibo, i livelli circolanti di ghrelina si riducono drasticamente. È stato riportato che le concentrazioni plasmatiche di ghrelina sono più elevate nelle pazienti anoressiche sottopeso rispetto ai controlli sani 68,69. Tale incremento è più pronunciato nelle anoressiche del sottotipo binge purging rispetto a quelle del sottotipo restrittivo 69, anche se tale differenza non è stata confermata da tutti gli autori. Numerosi studi hanno valutato la risposta della ghrelina all ingestione di cibo. Alcuni autori hanno riportato che, nelle pazienti anoressiche sottopeso, la soppressione della secrezione di ghrelina indotta dall ingestione di cibo è quasi completamente assente o ridotta o ritardata ; altri, invece, hanno evidenziato che la produzione post-prandiale di ghrelina non sembra differire significativamente tra pazienti con AN e controlli sani 72. Tale discrepanza potrebbe essere spiegata dalle differenti caratteristiche dei pazienti presi in esame, dalla differente composizione 29

10 E. CASTALDO - P. SCOGNAMIGLIO P. MONTELEONE REGOLAZIONE DEL COMPORTAMENTO ALIMENTARE E CORRELATI BIOCHIMICI DELL calorica e nutrizionale dei pasti-test, dai differenti tempi di raccolta dei campioni ematici. Inoltre, tutti gli studi appena menzionati hanno misurato la concentrazione totale di ghrelina, senza tenere conto delle differenze tra ghrelina attiva (cioè la ghrelina acetilata) e ghrelina inattiva (ossia deacetilata). Tuttavia, anche quando questo aspetto è stato tenuto in considerazione, sono emersi risultati comunque contrastanti 73,74. Le aumentate concentrazioni di ghrelina, nelle pazienti anoressiche sottopeso, tendono a normalizzarsi con la ripresa di peso corporeo; più precisamente, la riduzione dei livelli di ghrelina sembra essere parallela al progressivo aumento di peso 75,76. Ciò supporta l ipotesi che l aumentata produzione di tale ormone, nell AN, sia un fenomeno secondario alle alterate condizioni organiche. Recentemente, uno studio ha riportato che, dopo 3-6 mesi di rialimentazione, i livelli di ghrelina si riducono progressivamente fino a valori anche più bassi rispetto ai controlli sani, sebbene l indice di massa corporea (IMC) sia ancora ridotto rispetto alla norma 76. In questo studio, inoltre, dopo 6 mesi di trattamento, le variazioni della grelina sono risultate negativamente correlate a quelle del peso corporeo; ciò suggerisce che tale ormone svolga il suo ruolo di peptide oressigeno nella condizione di sottopeso, ma non quando il peso corporeo raggiunge la normalità. Poiché la somministrazione intracerebroventricolare di ghrelina in ratti ovariectomizzati abolisce la frequenza dei picchi secretori di ormone luteinizzante 77 e poiché le donne con amenorrea da esercizio fisico presentano livelli di ghrelina più elevati di circa l 85% rispetto ai controlli 78, è stato ipotizzato che l incremento di ghrelina nell AN possa rappresentare anche un importante meccanismo per favorire la soppressione della funzione riproduttiva in uno stato di carenza energetica cronica. Nelle pazienti bulimiche, le concentrazioni plasmatiche mattutine di ghrelina sono state inizialmente riportate aumentate, soprattutto nelle pazienti con frequenti abbuffate e vomito 79,80. In questi studi, tuttavia, il numero dei soggetti indagati era relativamente basso e non è chiaro se le pazienti fossero o meno in trattamento farmacologico. Studi successivi coinvolgenti un numero decisamente più ampio di pazienti, tutte drug-free e molte drug-naive, non hanno evidenziato alcuna modificazione delle concentrazioni plasmatiche mattutine di detto ormone 81,82. Nonostante i livelli basali di ghrelina sembrino pertanto normali nella BN, la soppressione delle sue concentrazioni plasmatiche in risposta all assunzione di cibo è stata riportata decisamente ridotta in pazienti in fase acuta di malattia 83,84. Tale alterazione potrebbe avere un ruolo nella patogenesi delle abbuffate in quanto responsabile di una riduzione della sensazione di sazietà post-prandiale. Colecistochinina La CCK, prodotta sia perifericamente nell intestino sia nel SNC, è considerata uno stimolatore fisiologico della sazietà 85. Nelle pazienti anoressiche in fase acuta di malattia, è stato riportato un più rapido e più elevato incremento post-prandiale di CCK, posto in relazione 30

11 col rifiuto del cibo tipico di queste pazienti 86. Tale alterazione sembra normalizzarsi con la guarigione clinica 87. Nelle pazienti con BN, invece, sono stati ritrovati livelli ridotti di CCK nel liquor e nei linfociti periferici 88 ; è stato, inoltre, riscontrato un ridotto incremento di CCK dopo l assunzione di un pasto-test 89. Tale deficit, attraverso una riduzione della sensazione di sazietà, potrebbe favorire le abbuffate alimentari. Neuropeptide Y e peptide YY Il NPY si ritrova in elevate concentrazioni soprattutto a livello ipotalamico ed è il più potente stimolatore dell appetito, promuovendo, in particolar modo, l ingestione di carboidrati. Le pazienti anoressiche presentano elevati livelli liquorali di NPY, che si normalizzano dopo il ripristino e la stabilizzazione del peso corporeo 90. Elevate concentrazioni liquorali di NPY persistono, tuttavia, in quelle anoressiche che, pur avendo recuperato il peso corporeo, presentano ancora amenorrea 90. Sebbene l ipersecrezione di NPY possa rappresentare un meccanismo omeostatico di stimolazione della fame e riduzione della spesa energetica, secondario al digiuno cronico, è verosimile che essa contribuisca anche all ossessività per il cibo e per l introito calorico, tipica di queste pazienti, dal momento che il NPY interviene anche nella modulazione dell ossessività-compulsività. Nella BN, i livelli liquorali di questo peptide sono stati ritrovati normali, sia in fase acuta di malattia sia a distanza di vario tempo dalla guarigione clinica 91,92 ; i livelli plasmatici, invece, sono stati trovati aumentati 93. Strutturalmente correlato col NPY, è il PYY, sintetizzato e rilasciato dalle cellule della mucosa intestinale soprattutto dopo l ingestione di cibo 94. Esistono due forme di questo peptide, una di 36 aminoacidi (PYY 1-36 ) e un altra mancante dei primi due aminoacidi (PYY 3-36 ); è stato dimostrato che soprattutto i livelli circolanti di PYY 3-36 aumentano rapidamente in risposta all ingestione di cibo in relazione sia alla quantità di cibo ingerito sia alla natura dei macronutrienti contenuti nel cibo (i lipidi risultano i più potenti stimolatori della secrezione di questo peptide) 95. In particolare, dopo un periodo di digiuno, una singola somministrazione di PYY 3-36 riduce di un terzo l introito di cibo in volontari sani, sia obesi sia normopeso e, inoltre, riduce i livelli di ghrelina per le successive 24 ore 95. Appare evidente, quindi, che il PYY 3-36 agisce come segnale di sazietà inducendo la terminazione dei pasti, in parte anche attraverso l inibizione della secrezione di ghrelina. Gli studi effettuati sulla secrezione del PYY 3-36 in pazienti con DCA sono relativamente esigui. In pazienti con AN sottopeso, i livelli basali di PYY 3-36 sono risultati normali o aumentati 96-98, mentre la risposta all assunzione di cibo è risultata ritardata nel tempo o aumentata 96, 97. Infine, dopo una parziale ripresa del peso corporeo, la risposta all assunzione di cibo è stata riportata migliorata, anche se non completamente normalizzata 96. È stato recentemente dimostrato che, nelle pazienti con BN, i livelli plasmatici e liquorali preprandiali di PYY sono paragonabili a quelli dei controlli sani 90,99,

12 E. CASTALDO - P. SCOGNAMIGLIO P. MONTELEONE REGOLAZIONE DEL COMPORTAMENTO ALIMENTARE E CORRELATI BIOCHIMICI DELL Inoltre, la secrezione di PYY dopo l assunzione di un pasto-test o di un pasto ricco in grassi è significativamente ridotta nelle pazienti con BN in fase attiva di malattia 84,100. L assenza di tale risposta fisiologica potrebbe giocare un ruolo importante nel mantenimento del comportamento di abbuffata. Adiponectina L adiponectina, sintetizzata esclusivamente dagli adipociti, svolge un ruolo importante nella regolazione dell omeostasi glucidica e lipidica. Essa, infatti, incrementa l ossidazione degli acidi grassi nel muscolo e nel fegato e può regolare l accumulo del grasso senza influire significativamente sull assunzione di cibo; inoltre, è direttamente coinvolta nella regolazione della sensibilità all insulina 101. Studi iniziali hanno riportato nelle pazienti con AN sottopeso livelli circolanti di adiponectina normali, aumentati o ridotti Negli ultimi due anni, invece, tre studi indipendenti hanno riscontrato la presenza di aumentati livelli di adiponectina in pazienti con AN Inoltre, è stata confermata l esistenza di una correlazione inversa tra adiponectina, IMC e percentuale di massa grassa. Infatti, in pazienti con AN di tipo bulimico-purgativo e un meno grave stato di malnutrizione, è stato riscontrato un aumento più moderato dei livelli di adiponectina, rispetto a pazienti con AN di tipo restrittivo e un più grave quadro di malnutrizione 106. Inoltre, è stato osservato che, in un campione di pazienti con AN in fase di guarigione, gli aumentati livelli di adiponectina, presenti in fase acuta di malattia, si riducevano solo minimamente con la ripresa di peso corporeo, suggerendo che fattori diversi dalla percentuale di massa grassa dell organismo siano coinvolti nella disregolazione della produzione di tale sostanza nell AN 106. Il significato fisiologico dell aumentata produzione di adiponectina nell AN è ancora poco chiaro; essa potrebbe avere un ruolo eziopatogenetico o rappresentare, invece, un meccanismo di compenso all aumentata sensibilità all insulina, presente in pazienti con AN, a causa della correlazione negativa tra livelli di adiponectina ed insulina. In pazienti con BN, un solo studio ha riportato un aumento dei livelli circolanti di adiponectina ed una correlazione diretta tra detti valori e la frequenza di abbuffate/vomito 109 ; altri studi, invece, hanno riscontrato valori ora normali o ridotti 105,106. Tale discrepanza può essere spiegata dalle differenze nei campioni in esame e nei metodi d indagine. Resistina La resistina è un polipeptide di 114 aminoacidi, secreto dagli adipociti; esso costituisce un segnale di sazietà ed è un fattore di regolazione dell azione dell insulina, rappresentando un potenziale anello di congiunzione tra obesità e resistenza all insulina. In uno studio su pazienti con AN, i livelli plasmatici di resistina sono risultati simili a quelli dei controlli sani e delle pazienti con BN; inoltre, non sono risultati correlati all IMC o alla percentuale di massa grassa 106. Al contrario, 32

13 Dostalova et al. 108,110 hanno riscontrato livelli ridotti di resistina in pazienti con AN, suggerendo che tale riduzione sia legata al deficit numerico e funzionale dei monociti-macrofagici, essendo tale sostanza, nell uomo, secreta anche dai macrofagi del midollo osseo 111. Un aumento dei livelli di resistina è stato, invece, riscontrato nelle cellule del tessuto adiposo sottocutaneo di pazienti anoressiche sottopeso 110, ma il significato di tale discrepanza tra le alterazioni dei livelli di resistina nel plasma e nel tessuto adiposo è ancora poco chiara. Fattore neurotrofico di derivazione centrale Il fattore neurotrofico di derivazione cerebrale (BDNF) è un fattore trofico neuronale noto soprattutto per il suo ruolo nello sviluppo e nella sopravvivenza del sistema nervoso, ove modula la crescita e la differenziazione neuronale, la connettività sinaptica e la riparazione neuronale 112,113. Recenti ricerche indicano un ruolo di questa neurotrofina anche nella modulazione del comportamento alimentare. Gli animali con ridotta espressione del gene del BDNF, infatti, presentano aumento del consumo di cibo e vanno incontro ad una franca obesità 114. Ciò suggerisce che il BDNF possa agire come uno stimolatore della sazietà e della spesa energetica e che alterazioni della sua funzione o della sua espressione genica possano rappresentare fattori di vulnerabilità per lo sviluppo dei DCA 115,116. Una riduzione dei livelli ematici di BDNF è stata riportata in pazienti con AN e BN, molte delle quali in trattamento farmacologico 117. Tale dato è stato confermato da un recente studio, che ha misurato i livelli plasmatici di BDNF in un ampio gruppo di pazienti con AN e BN, tutte drug-free, ed ha osservato livelli circolanti di BDNF significativamente ridotti rispetto ai controlli sani; inoltre, tale riduzione del BDNF non era correlata con la presenza di una concomitante depressione 118. Poiché il BDNF esercita un effetto stimolatorio sulla sensazione di sazietà, la presenza di ridotti livelli nell AN e nella BN è stata interpretata come espressione di un fenomeno adattativo, teso a compensare lo scarso introito calorico, che consegue all anomalo comportamento alimentare di queste pazienti. Peptidi oppioidi I peptidi oppioidi, quali la dinorfina, la β-endorfina e le encefaline, aumentano l ingestione preferenziale di carboidrati, attraverso, un potenziamento della sensazione di gratificazione connessa col consumo di cibo. Le concentrazioni liquorali di β-endorfina sono state ritrovate ridotte nelle pazienti anoressiche durante la fase di calo ponderale, ma normali dopo il recupero del peso corporeo 119. Similmente, nella BN, le concentrazioni liquorali di β-endorfina sono state ritrovate ridotte e inversamente correlate con la concomitante sintomatologia depressiva 120. Le concentrazioni liquorali di dinorfina, invece, sono risultate normali 120, 121. I livelli plasmatici di β-endorfina sono stati riportati ridotti e correlati negativamente con la sintomatologia bulimica

14 E. CASTALDO - P. SCOGNAMIGLIO P. MONTELEONE REGOLAZIONE DEL COMPORTAMENTO ALIMENTARE E CORRELATI BIOCHIMICI DELL Endocannabinoidi Gli endocannabinoidi sono composti lipidici endogeni che agiscono attraverso l interazione con recettori specifici denominati CB 1 e CB 2 ; i principali componenti di questa famiglia sono l anandamide (AEA) e il 2-arachidonoilglicerolo (2-AG) 123. È stato dimostrato che i recettori CB 1, l AEA, il 2-AG e i loro precursori biosintetici sono espressi a livello del nucleo arcuato dell ipotalamo, deputato al controllo della sazietà 124. Inoltre, la somministrazione di AEA nei ratti determina iperfagia 125, mentre la delezione del gene del recettore CB 1 causa ipofagia 126. Attualmente, si ritiene che il sistema endocannabinoide controlli l assunzione di cibo a due livelli. Innanzitutto, gli endocannabinoidi aumentano il desiderio e il consumo di cibo tramite il circuito mesolimbico, implicato nei meccanismi di gratificazione. In secondo luogo, esso aumenta su richiesta l introito di cibo attraverso la stimolazione/inibizione a livello ipotalamico delle sostanze oressigene o anoressizzanti regolatrici dell appetito. Allo stato attuale, un unico studio ha indagato la produzione di endocannabinoidi nell ambito dei DCA, confrontando i livelli plasmatici di AEA e 2-AG di donne con AN e BN con quelli di controlli sani 127. È emerso, sorprendentemente, che le pazienti con AN presentano livelli plasmatici di AEA significativamente aumentati rispetto alle pazienti bulimiche e ai controlli sani. La spiegazione di tale alterazione risiede probabilmente nelle concomitanti alterazioni a carico della leptina. Infatti, la leptina esercita un azione inibitoria sui livelli di AEA 126, e, poiché la leptina plasmatica è drasticamente ridotta nelle pazienti anoressiche sottopeso, è possibile che gli aumentati livelli di AEA in queste pazienti siano secondari all ipoleptinemia e rappresentino una risposta adattativa tesa a contrastare la loro drastica restrizione alimentare. Inoltre, poiché gli endocannabinoidi svolgono un ruolo cruciale nei meccanismi cerebrali che regolano i processi di gratificazione, è possibile che l incremento dell AEA sia implicato nella mediazione degli aspetti gratificanti dell anomalo comportamento alimentare di queste pazienti. In particolare, nelle pazienti anoressiche, l AEA potrebbe mediare, almeno in parte, la dipendenza di queste pazienti dal digiuno, rendendole capaci di resistere alla cronica sensazione di fame generata dalla prolungata restrizione alimentare. Nelle pazienti bulimiche, infine, l assenza di alterazioni a carico della leptina potrebbe rendere conto dei loro normali livelli di AEA. CONCLUSIONI Dall analisi dei dati esposti emerge che le alterazioni biochimiche, riscontrate nel corso della fase attiva di un DCA, si normalizzano in gran parte dopo la guarigione clinica. Ciò suggerisce che esse sono secondarie alla malnutrizione/denutrizone e/o al calo ponderale e non sono la causa dell alterato comportamento alimentare. In ogni caso, anche se molte di dette alterazioni insorgono secondariamente alla denutrizione/malnutrizione, non è escluso che esse possano contribuire al mantenimento della sintomatologia ed 34

15 influenzare in tal modo l esito della malattia. Ad esempio, abbiamo sottolineato come la trasmissione serotoninergica sia deficitaria nel corso delle fasi sintomatiche dell AN e della BN e tale deficit, anche se secondariamente indotto dalla malnutrizione e dalla pratiche di compenso improprie, può contribuire non solo al mantenimento dell alterato comportamento alimentare ma anche alla genesi di manifestazioni depressive, ansiose, ossessive e aggressive. Inoltre, le modificazioni a carico dei peptidi periferici regolatori della fame e della sazietà, anche se dovute agli squilibri nutrizionali, una volta insorte, possono contribuire al mantenimento della disregolazione alimentare. Ad esempio, nella BN le disfunzioni a carico della CCK, della leptina, della ghrelina e del PYY possono contribuire alla genesi e/o al mantenimento delle abbuffate, mentre l ipoleptinemia e l aumento della ghrelina circolante, nell AN, possono contribuire all amenorrea e/o all iperattività fisica. Di qui la necessità di correggere queste disfunzioni nel corso del trattamento della AN e della BN. La persistenza, poi, di alcune di queste alterazioni ben al di là della guarigione della malattia pone, da un lato, l interrogativo del loro possibile ruolo patogenetico e, dall altro, suggerisce la possibile presenza di una persistente vulnerabilità alla malattia che, ovviamente, può esporre le pazienti alle ricadute. In conclusione, si può ritenere che l AN e la BN insorgano in seguito ad una complessa e ancora poco nota interazione tra fattori predisponenti (individuali e familiari) e fattori precipitanti (socio-culturali e familiari). Le modificazioni indotte dagli squilibri nutrizionali possono rinforzare e favorire il mantenimento dei comportamenti aberranti secondo un circolo vizioso che si automantiene. I modelli eziopatogenetici biologici, familiari e socio-culturali, singolarmente presi, difficilmente possono fornire una spiegazione esauriente dell origine dei DCA. È necessario, dunque, guardare all AN e alla BN senza convinzioni preconcette circa le loro cause e tenere conto di tutte i possibili fattori di rischio e di mantenimento di questi disturbi ai fini della pianificazione di interventi terapeutici integrati e della messa a punto di efficaci strategie di prevenzione. 35

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