Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico )
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- Aurora Scotti
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1 Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico ) Materiale didattico riguardante argomenti selezionati delle lezioni del corso di Farmacologia e Farmacoterapia. Si raccomanda agli studenti (come più volte sottolineato durante le lezioni) di usare questo materiale solo come aiuto/guida alla preparazione del relativo esame di Farmacologia e Farmacoterapia. Si rammenta, infatti, che l US dei TESTI di Farmacologia consigliati (ad esclusiva scelta dello studente) è indispensabile per una corretta, utile e più facile preparazione della materia. Si precisa che il programma completo per la preparazione dell esame è sempre reperibile presso la segreteria della Sezione di Farmacologia. Gli studenti sono tenuti a svolgere tutti gli argomenti indicati nel programma anche se non compresi nel materiale didattico. Infine, si mettono in guardia gli studenti dall uso di fotocopie di materiale didattico (presunte stampe delle lezioni) ABUSIVAMENTE vendute presso le copisterie. Le figure utilizzate nelle lezioni sono quelle dei libri di testo consigliati o sono immagini copyright-free da siti web specializzati
2 DIURETICI Farmaci utilizzati per riportare alla norma il volume e la composizione dei fluidi corporei e risolvere (o evitare) la formazione di edemi Terapeuticamente utili in: Ipertensione Scompenso cardiaco acuto e cronico Insufficienza renale acuta e cronica Cirrosi Sindrome nefrosica Meccanismi: Aumento escrezione NaCl Riduzione volume plasmatico Riduzione gittata cardiaca Riduzione pressione arteriosa AZINE SUL NEFRNE Durante la terapia cronica si osserva anche riduzione della risposta contrattile delle resistenze periferiche Riduzione risposta contrattile dei vasi
3 STRUTTURA DEL NEFRNE
4 La composizione finale dell urina è dovuta a: Differente permeabilità ad H 2 e sali delle varie parti del nefrone Ipertonia della midollare rmoni (aldosterone e ADH)
5 MECCANISMI GENERALI DI TRASPRT INIC NELL EPITELI RENALE
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7 VASPRESSINA E ACQUAPRINA 2 Controllo riassorbimento di H 2 a livello del dotto collettore
8 Classificazione dei principali Diuretici Classificazione su base anatomica (sede d azione) 1. Inibitori dell Anidrasi Carbonica 2. Diuretici dell ansa 3. Diuretici smotici 4. Tiazidici 5. Risparmiatori di potassio
9 Siti dell azione dei diuretici nel nefrone Tiazidi Risparmiatori di potassio Diuretici dell ansa
10 Classificazione dei principali Diuretici Classificazione in base alla potenza 1. A DEBLE INTENSITA D AZINE - inibitori dell anidrasi carbonica: ACETAZLAMIDE - diuretici osmotici: MANNITL - GLICERINA - diuretici risparmiatori di Potassio: SPIRNLATTNE - TRIAMTERENE 2. A MEDIA INTENSITA D AZINE - diuretici tiazidici: IDRCLRTIAZIDE - CLRTALIDNE 3. AD ALTA INTENSITA D AZINE - diuretici dell ansa: FURSEMIDE - ACID ETACRINIC
11 Inibitori Anidrasi Carbonica Farmaco Struttura Potenza relativa Ass. orale t 1/2 Via di Eliminaz. H N Acetazolamide S o 1 Quasi totale 6-9 h R s NH 2 o N N o Cl Cl NH Diclorofenamide 2 30 ID ID ID S S NH 2 Metazolamide N N S N NH 2 S >1 <10 Quasi totale ~14 h 25%R, 75%M Abbreviazioni: R, escrezione renale farmaco immodificato; M, metabolismo; ID, dati insufficienti
12 Tubulo prossimale Spazio interstiziale HC - 3 TYPE IV Lumen Na + H + H 2 C 3 C 2 +H 2 CA A CA CA inhibitori H + H 2 C 3 CA C 2 +H 2 K + Na + HC - 3 CH ATP S K + Na + HC - 3 TYPE II Cl - S =Simporto A =Antiporto CH=canale ionico
13 Funzione dell enzima AC: Modulare riassorbimento di NaHC 3 tubulo prossimale Aumentare secrezione acida dotti collettori Inibitori AC : Potenti inibitori Ki acetazolamide = 10 nm DIURETICI DEBLI!! Aumentano escrezione di HC 3-, Cl - e fosfati (?) Limitata Natriuresi riassorbimento Na + e Cl - nell ansa di Henle MECCANISM AUTLIMITANTE Aumento escrezione HC 3- + ridotta secrezione acida Acidosi metabolica Filtrazione di HC - 3
14 Inibitori anidrasi carbonica Usi terapeutici: Edema da insufficienza cardiaca Trattamento del glaucoma (AC formazione di HC 3- umor acqueo) Adiuvanti nel trattamento dei disordini epilettici Paralisi periodica ipocalemica (effetto su canali ionici?) Effetti collaterali Reazioni cutanee, allergiche - Mielodepressione Sonnolenza e parestesie (dosi elevate) Acidosi metabolica Encefalopatie ( livelli ematici NH 4+ ) Calcoli ( fosfati di calcio nell urina alcalinizzata) Interferenze farmacologiche ( escrezione basi deboli)
15 Diuretici dell Ansa Furosemide Acido Etacrinico Cl H 2 N 2 S H N CH 2 CH Piretanide H 3 CH 2 C Cl C C CH 2 Cl CH 2 CH N Indacrinone Cl Cl H 2 N 2 S Bumetanide CH H 3 C CH 2 CH HN (CH 2 ) 3 CH 3 H 2 N 2 S CH
16 DIURETICI DELL ANSA Inibiscono il simporto Na + /K + /2Cl - (NKCC) legandosi al sito del Cl - Il segmento spesso ascendente dell ansa di Henle svolge un ruolo fondamentale nella composizione dell urina Riassorbimento pari al 25% Minore capacità assorbimento tratti successivi Gli inibitori NKCC sono diuretici DRASTICI
17 Tratto spesso ascendente Ansa di Henle E K 70mV Trasporto ionico 60mV Membrana basolaterale Diuretici ansa Na + Na + K + K + K + Na + K + ATPasi 2Cl - Zonula occludens K + K + Cl - Cl - Ca 2+ Mg 2+ + ve sangue 4-10 mv - ve
18 Diuretici dell Ansa Effetti farmacologici: Escrezione Na + e Cl - Escrezione Ca 2+ e Mg 2+ ( potenziale transepiteliale) Escrezione HC 3- e fosfati (furosemide inibisce AC) Escrezione di K + flusso ematico renale (PG mediato) feedback tubuloglomerulare e rilascio renina (mediato da PG e NaCl) capacitanza venosa ( pressione ventricolo sn) Usi terapeutici : Emergenze CHF, riducendo edema polmonare acuto Scompenso cardiaco cronico Ipertensione refrattaria e crisi ipertensive severe Edema da sindrome nefrosica, cirrosi o insufficienza renale Ipercalcemia e avvelenamento da alogeni
19 Diuretici dell Ansa Farmacocinetica: Assorbiti dal tratto gastrointestinale Eliminati per filtrazione ed escreti attivamente a livello tubulare Reazioni avverse e controindicazioni : Iponatremia, ipotensione, collasso, tromboembolie, encefalopatia epatica, ipocalemia (rischio aritmie cardiache!), ipomagnesia, ipocalcemia totossicità per inibizione trasportatore orecchio interno ed alterazione composizione ionica endolinfa (maggiore con Ac. Etacrinico). N.B. Cautela in associazione con Aminoglicosidi Iperuricemia e rischio di gotta (per competizione sul carrier ac. urico) Iperglicemia, alterazione profilo lipidico Rash cutanei, fotosensibilità, disturbi gastrointestinali Interazioni farmacologiche
20 Diuretici osmotici Farmaco struttura Assorbimento orale t 1/2 Via di eliminazione Glicerina H H Attiva per os h M H Isosorbide Attiva per os h R H H H Mannitolo scarso h* R H H H H H Urea scarso ID R H 2 N NH 2 *In casi di insufficienza renale, 6-36 h Abbreviazioni: R, escrezione renal farmaco immodificato; M, metabolismo; ID, dati insufficienti
21 Diuretici osmotici Filtrati a livello glomerulare e scarsamente riassorbiti a livello tubulare MECCANISM D AZINE Tubulo prossimale: riassorbimento H2 per effetto osmotico Diluizione Na+ e riassorbimento Ansa di Henle: Segmento accessorio discendente L effetto osmotico determina volume extracellulare, viscosità del sangue, rilascio renina, flusso ematico flusso ematico renale richiama Na +, Cl - ed urea ipertonia midollare, richiamo H 2 dal tubulo all interstizio Aumento escrezione di H 2, Na +, K +, Cl -, Mg 2+, Ca 2+, fosfati Diluizione [Na + ] Riassorbimento passivo e Na + /K + /2Cl -
22 Diuretici osmotici Usi terapeutici Mannitolo e.v. (breve emivita, ma escrezione renale che si prolunga in caso di insufficienza renale) Varie condizioni cliniche caratterizzate da ridotta filtrazione glomerulare (trauma fisico interventi chirurgici) Insufficienza renale acuta da necrosi tubulare (ischemia, nefrotossine, emoglobinuria, mioglobinuria) Neurochirurgia ( edema cerebrale) pressione endoculare prima di interventi di glaucoma Avvelenamenti Squilibrio da dialisi ( osmolarità liquidi extracellulari e H2 intracellulare Urea somministrazione parenterale, meno usata del Mannitolo perchè più tossica Isosorbide (t1/2 7-8 h) e glicerolo (breve emivita ) buon assorbimento per os ma principalmente utilizzati localmente per glaucoma acuto
23 Diuretici osmotici Effetti collaterali: Edema polmonare nei pazienti con insufficienza cardiaca e congestione polmonare Volume circolante Volume extracellulare H 2 intracellulare Iponatriemia i cui sintomi sono cefalea, nausea, vomito Aggravamento di emorragia cerebrale
24 Diuretici Tiazidici Escreti attivamente nel tubulo renale mediante carrier per acidi organici Inibiscono il simporto Na + /Cl - a livello del tubulo distale, dove si verificano le ultime correzioni del contenuto di sali dell ultrafiltrato Il simporto N+/Cl- ha 12 domini transmembrana ed è simile al simporto NKCC (omologia di circa il 50%)
25 STRUTTURA TIAZIDICA T 1/2 = h STRUTTURA NN-TIAZIDICA T 1/2 = 44 h T 1/2 = h
26 Diuretici Tiazidici Effetti farmacologici: Modesta efficacia: il 90% del filtrato è stato già riassorbito! Escrezione Na + e Cl - Escrezione HC 3- e fosfati (furosemide inibisce AC) Escrezione di K + Alterazioni escrezione di acido urico Escrezione di Ca 2+ (meccanismo? ) Usi terapeutici : Ipertensione (in associazione con altri farmaci) Trattamento di edema (cardiaco, epatico, renale, da glucocorticoidi) Calcolosi ed osteoporosi per effetto sulla ridotta escrezione di Ca 2+ Diabete renale ( volume H 2 e osmolalità del filtrato) Intossicazione da alogeni (Br - )
27 Tubulo distale Spazio interstiziale Lumen Na + Cl - Diuretici tiazidici S Cl - Cl - S K + K + K + K + ATP Na + Na + Ca 2+ CH Ca Ex CH Cl - Cl - Na + Ca 2+ S =Simporto A =Antiporto CH=canale ionico
28 Diuretici Tiazidici Effetti collaterali : Anomalie del bilancio idrico-salino Deplezione volume extracellulare, iponatremia, ipotensione, ipokaliemia (rischio di aritmie), ipercalcemia, iperuricemia, alcalosi metabolica Riduzione tolleranza al glucosio ( secrezione insulina e alterazioni metaboliche) Alterazione profilo lipidico: colesterolo-ldl, totale e trigliceridi Effetti (+ rari) SNC, G.I., ematici, cutanei, disfunzioni sessuali Numerose interazioni farmacologiche!
29 Diuretici Risparmiatori di Potassio Nella perdita di potassio un ruolo fondamentale è giocato da canali del sodio presenti nel tubulo distale e dotto collettore I diuretici risparmiatori di potassio bloccano ill canale del sodio voltaggio-indipendente (ENaC), dissipando il gradiente elettrico per la eliminazione del K + Amiloride T 1/2 = 21 h Triamterene T 1/2 = 21 h
30 Diuretici Risparmiatori di Potassio Perchè le altre classi di diuretici determinano perdita di K +? 2 meccanismo : 1 meccanismo : [Na+] lume assorbimento Potenziale transepiteliale (negativo verso il lume) assorbimento di Na+ rilascio di renina Ang II Aldosterone sintesi canali al sodio assorbimento Potenziale transepiteliale (negativo verso il lume) Escrezione K + Attivazione pompa protonica: Escrezione di H +
31 Diuretici Risparmiatori di Potassio Canale al sodio non-voltaggio dipendente (ENaC) Caratteristiche : 3 subunità: α, β e γ Espressione regolata da aldosterone, glucocorticoidi e dieta povera di sale Sensibile al blocco di amiloride e triamterene Causa di patologia per mutazione genetica subunità b: Sindrome di Liddle (pseudoiperaldosteronismo, ipertensione, perdita potassio, alcalosi)
32 Diuretici Risparmiatori di Potassio Usi terapeutici : In associazione con altri diuretici in ipertensione ed edema Sindrome di Liddle Fibrosi cistica: assorbimento Na + (aumentato dalla malattia), aumenta idratazione delle secrezioni respiratorie: miglioramento clearance mucociliare Effetti collaterali : Iperkaliemia (potenzialmente fatale) Megaloblastosi da deficienza di acido folico (rischio maggiore in pazienti cirrotici): triamterene acido folico Riduzione tolleranza al glucosio Fotosensibilità SNC (vertigini), G.I.(nausea, vomito), muscolo scheletrico (crampi) ematici, cutanei
33 ANTAGNISTI DELL ALDSTERNE Aldosterone determina: assorbimento di Na + sintesi canali ENaC espressione pompa Na + -K + -ATPasi produzione di ATP Aumentando il riassorbimento di Na + viene stimolata l eliminazione di potassio Gli antagonisti usati in terapia contrastano le azioni dell ormone, determinando effetti diuretici e risparmio di potassio
34 Principali processi di biotrasformazione dello spironolattone Per os 1 passaggio epatico Detioacetilazione (80% circa della dose) S C CH 3 T1/2 = 16.5 h Spironolattone* H H CH H H Canrenone* H - Estere coniugato Con acido glucuronico Canreonato* *Usati come farmaci. Non richiedono filtrazione o secrezione tubulare: per l azione farmacologica non devono arrivare nel tubulo
35 ANTAGNISTI DELL ALDSTERNE Effetti farmacologici: Simili ad amiloride e triamterene, ma dipendenti dai livelli aldosterone Usi terapeutici : In associazione con altri diuretici in ipertensione ed edema Iperaldosteronismo primario e secondario Effetti collaterali : Iperkaliemia (potenzialmente fatale) Disfunzioni sessuali (ginecomastia, irsutismo, alterazioni libido, irregolarità mestruali). Minori con Eplerenone: maggiore selettività!! SNC (sonnoleza, confusione, etc Discasie ematiche Tumori (?)
36 NUVI ANTAGNISTI DELL ALDSTERNE Eplerenone: maggiore selettività recettore aldosterone vs. recettore ormoni sessuali LCI699: inibitore 11-beta idrolasi, enzima finale nella sintesi di cortisolo
37 Farmacocinetica Biodisp (%) t ½ (h) Legame proteine Eliminazione Vd (l/kg) Dose orale (mg/die) Mannitolo renale - - Furosemide Ac. Etacrinico >95% >95% renale renale < Idroclorotiazide. Indapamide > >95% 70-80% renale metabolismo Amiloride Spironolactone > >40% ++ Renale metabolismo
38 Adverse effects of diuretic use Hypokalemia and Hyperkalemia Volume depletion and Hyponatremia Metabolic acidosis and alkalosis Hypocalcemia and Hypercalcemia Hypomagnesemia Hyperuricemia Carbohydrate intolerance Hyperlipidemia
39 Alcune cause di resistenza ai diuretci Diuretic induced Excess diuresis Forward heart failure Low cardiac input renin + Blood volume K + Mg Na + Renal blood flow - angiotensin + aldosterone Indo-methacin or NSAID therapy inhibits Na + K + Probenecid and Lithium inhibit normal excretion of thiazides and loop diuretics
Classificazione dei principali Diuretici
Classificazione dei principali Diuretici 1. Diuretici Osmotici 2. Inibitori dell Anidrasi Carbonica 3. Tiazidici 4. Diuretici dell ansa 5. Risparmiatori di potassio Tiazidi Agenti risparmiatori di potassio
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