Intervista a Jean Marc Dumonceau Pancreatite post-ercp

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1 MtE Meet the Expert Intervista a Jean Marc Dumonceau Pancreatite post-ercp a cura di Silvia Paggi Il Professor Jean-Marc Dumonceau ha studiato e iniziato la Sua carriera all Erasme Hospital presso l Università di Bruxelles in Belgio. Dopo 14 anni è stato chiamato a dirigere l unità di Endoscopia dell Ospedale Universitario di Ginevra in Svizzera. Nel 2013 si è trasferito a Buenos Aires (Argentina). è autore o co-autore di più di 150 articoli scientifici su riviste peer-reviewed e di più di 10 capitoli di testi scientifici. Il Professor Dumonceau è stato a capo della Commissione Linee Guida della Società Europea di Endoscopia Gastrointestinale (European Society of Gastrointestinal Endoscopy, ESGE). Quale definizione di pancreatite post-ercp (PEP) adotta nella sua pratica clinica? Nella mia pratica clinica, pongo diagnosi di pancreatite post-ercp in un paziente che presenta dolori addominali tali da richiedere il ricovero o la permanenza in ospedale e un incremento delle amilasi oltre 3 volte il limite superiore di norma nelle 24 ore dopo una ERCP. Nel caso di PEP in un paziente con pancreatite cronica sottostante, sappiamo che i livelli di amilasi non sono affidabili per la diagnosi, pertanto potrebbe essere necessario il ricorso a una metodica di imaging. A volte è utile escludere che si sviluppi una PEP nel giorno della procedura, ad esempio prima di dimettere i pazienti sottoposti a procedure ambulatoriali o per coloro che presentano dolori atipici poche ore dopo l ERCP. A tale scopo, io utilizzo il dosaggio della lipasi 2-6 ore dopo l ERCP: se è al di sotto di 4 volte il limite superiore della norma, la PEP può essere esclusa con un grado relativamente elevato di confidenza (valore predittivo negativo del 95%). Qual è l'incidenza riportata in letteratura? Ritiene che tale incidenza possa essere sotto stimata? L'incidenza è molto variabile da uno studio all'altro e dipende da numerosi fattori. Il dato comunemente accettato è del 3,5%, come pubblicato da Andriulli et al in una meta-analisi. Ho il sospetto che diversi fattori poco riconosciuti potrebbero spiegare alcune delle differenze riportate in letteratura. Ad esempio, gli studi prospettici potrebbero essere inficiati da un bias di selezione; inoltre va considerata la natura soggettiva del dolore addominale e della sua valutazione da parte del Medico che pone diagnosi di PEP. Questo potrebbe spiegare perché negli studi randomizzati controllati (RCT) che includevano i pazienti a basso rischio è riportata un incidenza di PEP che raggiunge il 10%. Quindi penso sia fondamentale che gli RCT che valutano misure di profilassi della PEP coinvolgano Medici in cieco rispetto al gruppo di assegnazione dei pazienti. Questa è la regola per gli RCT che valutano i farmaci, ma io non sono così sicuro che lo sia anche per gli RCT che considerano tecniche endoscopiche come lo stenting pancreatico profilattico. I fattori di rischio per la PEP sono ben noti, ma quale è il più importante secondo lei? Un precedente episodio di PEP è come un semaforo rosso per me. D'altra parte, lo sviluppo di una PEP moderata o grave dopo una ERCP poco o per nulla indicata è una delle peggiori situazioni in cui un endoscopista si possa mettere. Quindi, direi che l'esecuzione di una ERCP quando si nutrono dubbi circa la sua reale indicazione è un buon fattore prognostico di un esito generalmente nefasto. Questo potrebbe essere per esempio il caso di una giovane donna con litiasi coledocica diagnosticata ad una colangiorm, che viene ricoverata per eseguire la colecistectomia 3-4 settimane più tardi, in cui viene eseguita una ERCP il giorno prima della chirurgia, senza più riscontrare il calcolo. Questa è una situazione tipicamente rischiosa e soprattutto evitabile, effettuando una EUS immediatamente prima dell ERCP. U.O.C. Gastroenterologia Ospedale Valduce di Como 15

2 Crede che l incannulamento con filo guida riduca davvero l incidenza di PEP rispetto a quello dopo l iniezione di mezzo di contrasto? I dati in letteratura sono discordanti. Ho i miei dubbi su questo, soprattutto perché il primo studio che lo ha dimostrato (un RCT in Italia) ha utilizzato un filo guida in teflon per l incannulamento biliare. In realtà, c è già stato un cambiamento nella pratica di molti endoscopisti verso l incannulamento con filo guida, quindi questo argomento può non essere particolarmente rilevante. Nella mia pratica, io utilizzo l incannulamento con filo guida, ma se questa fallisce, eseguo una iniezione di 1-2 ml di mezzo di contrasto per identificare la parte distale del coledoco, acquisisco un immagine radiologica e quindi tento di nuovo con il filo guida. Se si eseguono più tentativi con il filo guida prima di iniettare il mezzo di contrasto, questo può provocare un iniezione sottomucosa che complica notevolmente la procedura. Contano i volumi di procedure sia del centro che dell endoscopista? Ci sono quattro grandi studi che non hanno trovato alcuna differenza nell'incidenza di PEP in base al volume del centro. Tuttavia, i centri a basso volume di solito trattano i pazienti a minor rischio di PEP, per cui questi risultati sono probabilmente affetti da bias. I centri di riferimento, per definizione, ricevono pazienti con precedenti fallimenti, o anche pazienti per i quali sarà richiesto uno stenting pancreatico profilattico, tanto che l ERCP non è stata neppure tentata in centri a basso volume che non hanno il materiale o le competenze per eseguirlo. Ci sono meno dati in letteratura sul ruolo del volume per endoscopi sta, ma credo che possa valere un discorso analogo. Quali sono le novità più importanti introdotte nelle linee guida aggiornate ESGE riguardo la PEP? La definizione di PEP include l'aggiornamento del 2012 della classificazione di Atlanta per porre diagnosi di PEP. Questa definizione ha aggiunto principalmente un criterio (l'imaging compatibile con pancreatite) ai due precedenti criteri di diagnosi, vale a dire il dolore e l aumento delle amilasi/lipasi. La presenza di due dei tre criteri della classificazione Atlanta permette di diagnosticare la PEP. è stata anche proposta una definizione di incannulamento difficile, principalmente nel tentativo di omogeneizzare RCT futuri concentrati su questo sottogruppo di pazienti (almeno uno fra: tentativi di incannulamento di durata > 5 minuti, > 5 tentativi, o 2 passaggi del filo guida nel pancreas). Si sono inoltre resi disponibili più dati a supporto della nostra raccomandazione di inserire uno stent pancreatico profilattico se viene utilizzata la tecnica dell incannulamento del dotto pancreatico su filo guida per facilitare l accesso alla via biliare. Se viene eseguita la dilatazione papillare con palloncino invece della sfinterotomia biliare, consigliamo di dilatare lo sfintere per più di 1 minuto. Stanno infatti emergendo dati secondo cui la dilatazione prolungata dello sfintere può eliminare l'aumento del rischio di PEP riportato in studi precedenti in cui era utilizzata questa metodica. Il problema sollevato da alcuni endoscopisti è che non vi è alcuna spiegazione fisiopatologica convincente che giustifichi il mancato aumento del rischio di PEP se la dilatazione dello sfintere è prolungata. Questo sembra ricordare lo scetticismo che ha accompagnato la profilassi con FANS rettali della PEP, ma solo il futuro ci porterà delle risposte. Lei usa routinariamente l indometacina rettale o il diclofenac per ridurre l'incidenza di PEP come raccomandato dalle linee guida aggiornate ESGE? Ritiene che in generale le misure di profilassi siano ancora sottoutilizzate nella pratica di routine? Pensa che questo possa esporre gli endoscopisti a problemi medico-legali? Io li utilizzo regolarmente. Ci sono diversi problemi con i FANS rettali che possono precludere il loro utilizzo da parte degli endoscopisti. In primo luogo, sono troppo economici, per cui nessuna casa farmaceutica sta applicando campagne forti di commercializzazione per questi prodotti. In secondo luogo, la via di somministrazione è scomoda: è molto più semplice chiedere all anestesista di iniettare per via endovenosa degli antiinfiammatori che somministrare FANS per via rettale. In terzo luogo, i FANS rettali non sono sulla lista di farmaci disponibili per le farmacie di molti ospedali, per cui è necessario spiegare al farmacista per quale motivo ne richiediamo l utilizzo. Nonostante questi potenziali problemi, abbiamo notato un aumento nel tasso di adozione di FANS rettali come profilassi routinaria della PEP. Nel 2009, abbiamo effettuato un sondaggio che ha dimostrato un tasso di adozione del 15%, principalmente a causa dello scetticismo degli endoscopisti sui dati pubblicati. Nel 2012, un altro sondaggio ha rilevato un tasso di adozione del 35%, ossia di un aumento del 100% in tre anni, e quest'anno, quando ho chiesto in modo informale durante i congressi ("alzate la mano se " durante la pre- 16

3 sentazione delle linee guida ESGE), le risposte positive variavano tra il 50% e l'80% per cui vi è senza dubbio un progressivo miglioramento in questo campo. Il mio consiglio è di implementare questa terapia come una routine per tutte le ERCP, ad esempio per i pazienti ospedalizzati può essere prescritta sistematicamente quando il paziente lascia il reparto per essere accompagnato in sala endoscopica. Infine sì, la PEP è l accusa più comune nelle cause di negligenza legate alla ERCP e penso che la mancata somministrazione di FANS rettali diventerà sempre più difficile da giustificare. Naturalmente noi non sviluppiamo le linee guida per fini medico-legali, ma semplicemente per facilitare il compito dei nostri colleghi che non possono analizzare e digerire tutte le informazioni che sono pubblicate nel nostro campo. Quando considera il posizionamento di uno stent pancreatico e quale tecnica utilizza? La profilassi con stenting pancreatico dovrebbe essere considerata, in aggiunta ai FANS, se il paziente o la procedura sono ad alto rischio di PEP. Per facilitare le decisioni, abbiamo proposto una definizione per definire questi casi, che presenta l'inconveniente di essere arbitraria, ma almeno è una guida facile da seguire. In accordo con questa definizione, l inserzione di stent pancreatico è indicata per procedure ad alto rischio (ampullectomia, disfunzione dello sfintere dell Oddi, sfinterotomia pancreatica, precut biliare, incannulamento della via biliare previo posizionamento di filo guida nel dotto pancreatico, sfinteroplastica biliare) o comunque in presenza di tre o più fattori di rischio, elencati nella tabella 1. meet the expert Tabella 1 Fattori di rischio indipendenti per pancreatite post-ercp (modificata da Ref. 1) aor (95% IC) Incidenza cumulativa di PEP in pazienti con e senza il fattore di rischio Fattori di rischio correlati al paziente Fattori di rischio certi Sospetta disfunzione dello sfintere di Oddi 1.91 ( ) 8.6% vs. 2.5% Sesso femminile 3.5 ( ) 4.0% vs. 2.1% Pregressa pancreatite 2.46 ( ) 6.7% vs. 3.8% Fattori di rischio probabili Pregressa pancreatite post-ercp 8.7 ( ) 30% vs. 3.5% Giovane età Range di OR: % vs. 2.6% Via biliari extraepatiche non dilatate 3.8% vs. 2.3% Assenza di pancreatite cronica 1.87 ( ) 4% vs.3.1% Normali valori di bilirubina 1.89 ( ) 4.15% vs. 1.3% Fattori di rischio correlate alla procedura Fattori di rischio certi Durata dei tentativi di incannulazione > 10 min 1.76 ( ) 3.8% vs. 10.8% > 1 passaggi con il filo guido pancreatico 2.77 ( ) 2.9% vs. 9.5% Iniezione del dotto pancreatico 2.2 ( ) 3.3% vs. 1.7% Fattori di rischio probabili Precut 2.3 ( ) 5.3% vs. 3.1% Sfinterotomia pancreatica 3.07 ( ) 2.6% vs. 2.3% Diltazione dello sfintere biliare con pallone 4.51 ( ) 9.3% vs. 2.6% Fallimento di bonifica della via biliare da calcoli 3.35 ( ) 1.7% vs. 1.6% Ecoendoscopia intraduttale (IDUS) 2.41 ( ) 8.37% vs. 2.76% 17

4 Cerco di inserire uno stent indipendentemente dall incannulamento o meno del dotto pancreatico; non mi do alcun termine preciso per questi tentativi, ma direi non più di 6-7 minuti. Alcuni esperti affermano che, se non si hanno le capacità di eseguire lo stenting pancreatico profilattico, non si dovrebbero affatto eseguire ERCP, poiché l indicazione allo stenting pancreatico profilattico può presentarsi in qualsiasi ERCP e non è prevedibile. Sarebbe come cominciare una polipectomia del colonretto senza avere delle clip a disposizione. Io utilizzo un filo guida con punta a J da per l incannulamento del dotto pancreatico principale e inserisco uno stent in plastica da 3 cm senza flaps sul versante pancreatico. Le pliche del duodeno sono importanti per prevenire la migrazione precoce o tardiva dello stent nel dotto pancreatico principale; la migrazione dello stent, soprattutto tardiva, può essere molto difficile da risolvere. La protezione dello sfintere pancreatico per 24 ore è tutto ciò che è necessario per evitare la PEP e l'assenza di flaps all interno del dotto favorisce l'eliminazione spontanea dello stent, che dovrebbe comunque essere controllata eseguendo una lastra dell addome una settimana dopo; per questo consiglio di non utilizzare cateteri nasobiliari radiotrasparenti tagliati a 3 cm, in quanto non sarebbero poi visibili sulle lastre. Se lo stent non è stato eliminato, cosa che si verifica nel 5% dei casi, deve essere rimosso con un ansa durante una semplice gastroscopia (senza necessità di andare in sala ERCP); questo è importante per evitare la PEP tardiva, che può verificarsi 3-4 settimane dopo l ERCP, quando lo stent arriva a determinare una ostruzione al flusso pancreatico. Lo stenting è comunque soltanto una opzione aggiuntiva ai FANS rettali. Nell era dei FANS e degli stent per la profilassi della PEP, c'è qualche ruolo per altri farmaci come somatostatina, octreotide ed inibitori della proteasi? Penso proprio di no; l'alternativa ai FANS in casi speciali può essere la nitroglicerina sublinguale, che è estremamente facile da gestire e più economica di altri farmaci. Ci sono dati discordanti circa la sua efficacia (3 RCT positivi e 3 negativi). Come per i FANS, sembra che la via di somministrazione sia importante (sublinguale e non transdermica). Al contrario, un altro farmaco potenzialmente efficace come un bolo di somatostatina presenta il limite di essere più costoso. L infusione aggressiva di fluidi è un'altra misura semplice proposta per ridurre il rischio di PEP. Qual è la sua opinione personale? Penso che l'efficacia dell infusione di grandi volumi di Ringer lattato dovrebbe essere confermata con degli RCT ben disegnati ed in cieco, prima che questa misura possa essere adottata di routine. Ci sono solo due studi fino ad oggi (uno dei quali ha valutato la combinazione di infusioni aggressive di cristalloidi e FANS intramuscolari) ed i loro risultati non sono conclusivi. Poiché sono disponibili altre misure validate, per ora non vedo la necessità di associare questa ulteriore terapia, almeno fino alla disponibilità di prove di efficacia più convincenti. In caso di incannulamento difficile cosa pensa del pre-cut? è a favore di questa manovra? Questa è soprattutto una questione di scuola: alcuni endoscopisti sono a favore di tentativi di incannulamento tradizionali, mentre ad altri viene insegnato a ricorrere precocemente al pre-cut, sono quindi molto abili in questa tecnica ed ottengono buoni risultati. In mani inesperte questo potrebbe essere disastroso. Personalmente, non ricorro precocemente al pre-cut, se non nei pazienti in cui la dilatazione della parte distale del dotto biliare determina un bulging nel duodeno. In altri casi, mi piace utilizzare la tecnica dell incannulamento con filo guida del pancreas, soprattutto se il filo guida è entrato più volte nel dotto pancreatico principale ed è quindi agevole inserire uno stent pancreatico profilattico. Questo dovrebbe essere fatto al termine della procedura in molti casi, come nei pazienti con coledocolitiasi, altrimenti il palloncino rimuoverà lo stent durante l'estrazione del calcoli. 18

5 Bibliografia essenziale 1. Dumonceau JM, Andriulli A, Elmunzer BJ et al. Prophylaxis of post- ERCP pancreatitis: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline - updated June Endoscopy 2014;46: Dumonceau JM, Andriulli A, Devière J et al. European Society of Gastrointestinal Endoscopy. European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline: prophylaxis of post-ercp pancreatitis. Endoscopy 2010; 42: Corrispondenza jean marc dumonceau Dept. of Gastroenterology University Hospital of Geneva Rue Gabrielle-Perret-Gentil, Genève (CH) jean-marc.dumonceau@hcuge.ch meet the expert 19