DIPARTIMENTO DI BIOCHIMICA E FARMACOLOGIA MOLECOLARE

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1 DIPARTIMENTO DI BIOCHIMICA E FARMACOLOGIA MOLECOLARE PERSONALE Capo Dipartimento Mario SALMONA, Dr.Sci.Prep.Alim. Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine Capo Laboratorio Mario SALMONA, Dr.Sci.Prep.Alim. Unità di Patologia Umana in Organismi Modello Capo Unità Luisa DIOMEDE, Dr. Anal.Chim.Biol. Laboratorio di Biologia Molecolare Capo Laboratorio Enrico GARATTINI, Dr.Med.Chir. Unità di Farmacogenomica Capo Unità Maddalena FRATELLI, Dr.Sci.Biol. Unità di Struttura e Regolazione del Gene Capo Unità Mineko TERAO, Ph.D.Bioch. Laboratorio di Farmacodinamica e Farmacocinetica Capo Laboratorio Marco GOBBI, Dr.Farm. Laboratorio di Proteomica Traslazionale Capo Laboratorio Valentina BONETTO, Dr.CTF Laboratorio per lo Studio dei Sistemi Biologici Capo Laboratorio Gianfranco BAZZONI, Dr.Med.Chir. Laboratorio di Trasduzione del Segnale Capo Laboratorio Ester ZITO, Dr. CTF

2 CURRICULA VITAE Mario Salmona si è laureato in Scienze delle Preparazioni Alimentari nel 1971 presso l'università di Milano. Nel 1974 ha conseguito il diploma in Specialista in Ricerca Farmacologica presso l'istituto Mario Negri di Milano. Si occupa da oltre quindici anni dei meccanismi molecolari che sono alla base dell insorgenza e progressione delle malattie da prioni. E autore di più di 300 articoli pubblicati su riviste internazionali. Il numero totale di citazioni dei suoi lavori è di e il suo fattore h è di Post-doctoral fellow nel Laboratorio di Farmacologia Biochimica, Istituto Mario Negri 1975 e 1986 Visiting Scientist presso il Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israele Capo del Laboratorio di Enzimologia, Istituto Mario Negri Direttore della Scuola di Farmacologia, Istituto Mario Negri Capo del Dipartimento di Biochimica e Farmacologia Molecolare, Istituto Mario Negri Dal 2007 membro effettivo del panel europeo che sta implementando il progetto The European Advanced Translational Research Infrastructure in Medicine (EATRIS). Principali pubblicazioni Diomede L, Di Fede G, Romeo M, Bagnati R, Ghidoni R, Fiordaliso F, Salio M, Rossi A, Catania M, Paterlini A, Benussi L, Bastone A, Stravalaci M, Gobbi M, Tagliavini F, Salmona M. Expression of A2V-mutated Aβ in Caenorhabditis elegans results in oligomer formation and toxicity. Neurobiol Dis : Stoilova T, Colombo L, Forloni G, Tagliavini F, Salmona M. A new face for old antibiotics: tetracyclines in treatment of amyloidoses. J Med Chem : Sclip A, Arnaboldi A, Colombo I, Veglianese P, Colombo L, Messa M, Mancini S, Cimini S, Morelli F, Antoniou X, Welker E, Salmona M, Borsello T. Soluble Aβ oligomer-induced synaptopathy: c-jun N-terminal kinase's role. J Mol Cell Biol : Beeg M, Diomede L, Stravalaci M, Salmona M, Gobbi M. Novel approaches for studying amyloidogenic peptides/proteins. Curr Opin Pharmacol : Rossi G, Bastone A, Piccoli E, Morbin M, Mazzoleni G, Fugnanesi V, Beeg M, Del Favero E, Cantù L, Motta S, Salsano E, Pareyson D, Erbetta A, Elia AE, Del Sorbo F, Silani V, Morelli C, Salmona M, Tagliavini F. Different mutations at V363 MAPT codon are associated with atypical clinical phenotypes and show unusual structural and functional features. Neurobiol Aging : Bigini P, Previdi S, Casarin E, Silvestri D, Violatto MB, Facchin S, Sitia L, Rosato A, Zuccolotto G, Realdon N, Fiordaliso F, Salmona M, Morpurgo M. In vivo fate of avidin-nucleic Acid nanoassemblies as multifunctional diagnostic tools. ACS Nano : Gianfranco Bazzoni si è laureato con lode in Medicina e Chirurgia nel 1988 presso l Università degli Studi di Milano. Nel 1992, ha conseguito il diploma di Specializzazione in Ricerca Farmacologica presso l Istituto Mario Negri di Milano. Le aree di interesse comprendono la Biologia Cellulare e in particolare lo studio dell adesione e della migrazione delle cellule Borsista, Istituto Mario Negri Post-doctoral Fellow presso il Dana Farber Cancer Institute e Harvard Medical School, Boston, MA Ricercatore, Istituto Mario Negri Capo dell Unità di Adesione Cellulare, Istituto Mario Negri Dal 2004 a oggi Capo del Laboratorio per lo studio dei Sistemi Biologici, Istituto Mario Negri Dal 2004 Membro The American Physiological Society, Bethesda, MD. Principali pubblicazioni Paris L, Bazzoni G The protein interaction network of the epithelial junctional complex: a system-level analysis Mol Biol Cell : Paris L, Tonutti L, Vannini C, Bazzoni G. Structural organization of the tight junction. Biochim Biophys Acta : Huang H, Cruz F, Bazzoni G. Junctional adhesion molecule-a regulates cell migration and resistance to shear stress. J. Cell Physiol 2006; 209; Martinez-Estrada OM, Manzi L, Tonetti P, Dejana E, Bazzoni G. Opposite effects of Tumor Necrosis Factor and soluble fibronectin on Junctional Adhesion Molecule-A in endothelial cells. Am J Physiol (Lung Cell Mol Physiol) 2005; 288: L1081-L1088. Bazzoni G, Tonetti P, Manzi L, Cera MR, Balconi G, Dejana E. Expression of Junction Adhesion Molecule-A prevents spontaneous and random motility. J Cell Sci 2005; 118: Bazzoni G, Dejana E. Endothelial cell-to-cell junctions: molecular organization and role in vascular homeostasis. Physiol Rev 2004; 84(3): Valentina Bonetto si è laureata in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche all'università di Padova nel Ha conseguito il titolo di PhD in Biochimica Medica nel 1999 presso il Dipartimento di Biochimica e Biofisica Medica dell'istituto Karolinska, Stoccolma, Svezia. Le sue principali linee di ricerca sono: 1) Studio dei meccanismi patogenetici alla base della sclerosi laterale amiotrofica (SLA); 2) Identificazione di biomarcatori della SLA; 3) Analisi delle modifiche ossidative e delle alterazioni proteomiche nelle malattie neurodegenerative. Questi aspetti sono indagati con diversi approcci sperimentali, in vivo e in vitro, utilizzando tecnologie avanzate come la spettrometria di massa Ricercatore nel laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine dell Istituto Mario Negri anche Assistant Telethon Scientist all'istituto Telethon Dulbecco presso l Istituto Mario Negri Capo dell Unità di Biochimica Medica dell Istituto Mario Negri Dal 2009 ad oggi Capo del Laboratorio di Proteomica Traslazionale e Associate Telethon Scientist.

3 Principali pubblicazioni Basso M., Pozzi S., Tortarolo M., Fiordaliso F., Bisighini C., Pasetto L., Spaltro G., Lidonnici D., Gensano F., Battaglia E., Bendotti C., Bonetto V. ( 2013) Mutant Copper-Zinc Superoxide Dismutase (SOD1) induces protein secretion pathway alterations and exosome release in astrocytes: implications for disease spreading and motor neuron pathology in amyotrophic lateral sclerosis. J. Biol. Chem., 288: Nardo G, Pozzi S, Pignataro M, Lauranzano E, Spano G, Garbelli S, Mantovani S, Marinou K, Papetti L, Monteforte M, Torri V, Paris L, Bazzoni G, Lunetta C, Corbo M, Mora G, Bendotti C, Bonetto V. (2011) Amyotrophic lateral sclerosis multiprotein biomarkers in peripheral blood mononuclear cells. PLoS ONE, 6:e Basso M., Samengo G., Nardo G., Massignan T., D Alessandro G., Tartari S., Cantoni L., Marino M., Cheroni C., De Biasi S., Giordana M. T., Strong M.J., Estevez A.G., Salmona M., Bendotti C., Bonetto V. (2009) Characterization of detergent-insoluble proteins in ALS indicates a causal link between nitrative stress and aggregation in pathogenesis. PLoS ONE, 4:e8130. Nardo, G., Pozzi, S., Mantovani, S., Garbelli, S., Marinou, K., Basso, M., Mora, G., Bendotti, C., Bonetto, V. (2009) Nitroproteomics of peripheral blood mononuclear cells from patients and a rat model of ALS. Antioxid. Redox Signal., 11: Basso M., Massignan T., Samengo G., Cheroni C., De Biasi S., Salmona M., Bendotti C., Bonetto V. (2006) Insoluble mutant SOD1 is partly oligoubiquitinated in amyotrophic lateral sclerosis mice. J. Biol. Chem., 281: Casoni, F., Basso, M., Massignan, T., Gianazza, E., Cheroni, C., Salmona, M., Bendotti, C., Bonetto, V. (2005) Protein nitration in a mouse model of familial amyotrophic lateral sclerosis: Possible multifunctional role in the pathogenesis. J. Biol. Chem., 280: Enrico Garattini si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1982 presso l'università di Milano. Le aree di interesse comprendono la Biologia Cellulare e la Biologia Molecolare Borsista dell Istituto Mario Negri Borsista presso il Roche Institute of Molecular Biology, Dept. of Neurosciences, Nutley, New Jersey, USA Dirigente Ricercatore della Regione Lombardia e Capo dell Unità di Biologia Molecolare, Istituto Mario Negri Dal 1997 Capo del Laboratorio di Biologia Molecolare, Istituto Mario Negri Dal 2005 Direttore del Corso Ph.D., Istituto Mario Negri Dal 2011 Responsabile Attività Didattica, Istituto Mario Negri Principali pubblicazioni Paroni G, Fratelli M, Gardini G, Bassano C, Flora M, Zanetti A, Guarnaccia V, Ubezio P, Centritto F, Terao M, and Garattini E. Synergistic antitumor activity of lapatinib and retinoids on a novel subtype of breast cancer with co-amplification of ERBB2 and RARA. Oncogene 2012; 31: Gianni M, Peviani M, Bruck N, Rambaldi A, Borleri G, Terao M, Kurosaki M, Paroni G, Rochette-Egly C, and Garattini E. The MAPK p38α interacts with Ser-369 and inhibits RARα: suppression of the kinase enhances the therapeutic activity of retinoids in acute myeloid leukemia cells. Leukemia 2012; 26: Gianni M, Boldetti A, Guarnaccia V, Rambaldi A, Parrella E, Raska I Jr, Rochette-Egly C, Del Sal G, Rustighi A, Terao M, Garattini E Inhibition of the peptidyl-propyl-isomerase Pin1 enhances the responses of acute myeloid leukemia cells to retinoic acid via stabilization of RARα and PML-RARα. Cancer Res : Terao M, Kurosaki M, Barzago M M, Fratelli M, Bagnati R, Bastone A, Giudice C, Scanziani E, Mancuso A, Tiveron C, Garattini E. Role of the molybdo-flavoenzyme, aldehyde oxidase homolog 2, in the biosynthesis of retinoic acid: generation and characterization of a knockout mouse, Mol Cell Biol : Gianni M, Parrella E, Raska I Jr, Gaillard E, Nigro EA, Gaudon C, Garattini E, Rochette-Egly C. P38MAPK-dependent phosphorylation and degradation of SRC-3/AIB1 and RARalpha-mediated transcription. EMBO J. 2006; 25: Garattini E, Parrella E, Diomede L, Gianni M, Kalac Y, Merlini L, Simoni D, Zanier R, Ferrara F F, Chiarucci I, Carminati P, Terao M, Pisano C. ST1926, a novel and orally active retinoid-related molecule inducing apoptosis in myeloid leukemia cells: Modulation of intracellular calcium homeostasis. Blood 2004; 103: Marco Gobbi si è laureato in Farmacia presso l Università degli Studi di Milano nel Le principali aree di interesse riguardano: i) le proteine amiloidogeniche e l identificazione di nuove strategie terapeutiche per le corrispondenti patologie (ad esempio malattia di Alzheimer, malattie da prioni e amiloidosi periferiche); ii) sviluppo e applicazione di nuovi saggi analitici per lo studio di farmaci, droghe, proteine, nanoparticelle, anticorpi terapeutici e biomarcatori endogeni; iii) sviluppo e applicazione di nanotecnologie a scopo diagnostico e terapeutico. Tali studi riguardano sia aspetti farmacodinamici (interazioni molecolari, soprattutto con la Risonanza Plasmonica di Superficie) che aspetti farmacocinetici (con metodiche analitiche che includono la spettrometria di massa) Ricercatore nel Laboratorio di Neurofarmacologia e, poi, nel Laboratorio di Farmacologia Recettoriale responsabile dell Unità di Trasmissione Sinaptica, Istituto Mario Negri. Dal 2010 è responsabile del Laboratorio di Farmacodinamica e Farmacocinetica Co-autore in più di 130 pubblicazioni scientifiche su riviste internazionali soggette a peer-review. Primo o ultimo autore 60 di queste. Revisore per riviste scientifiche internazionali riguardanti Neuroscienze/Neurofarmacologia, Biochimica e Nanotecnologie. Principali pubblicazioni Canovi M, Lucchetti J, Stravalaci M, Valentino S, Bottazzi B, Salmona M, Bastone A, Gobbi M. A new surface plasmon resonance-based immunoassay for rapid, reproducible and sensitive quantification of pentraxin-3 in human plasma. Sensors 14: (2014). Beeg M, Diomede L, Stravalaci M, Salmona M and Gobbi M. Novel approaches for studying amyloidogenic peptides/proteins. Curr Opin Pharmacol. 13: (2013)

4 Canovi M, Lucchetti J, Stravalaci M, Re F, Moscatelli D, Bigini P, Salmona M, Gobbi M. Applications of surface plasmon resonance (SPR) for the characterization of nanoparticles developed for biomedical purposes. Sensors 12: (2012). Caccia S and Gobbi M. St. John's Wort components and the brain: Uptake, concentrations reached and the mechanisms underlying pharmacological effects. Curr Drug Metab 10(9): (2009). Gobbi M, Colombo L, Morbin M, Mazzoleni G, Accardo E, Vanoni M, Del Favero E, Cantù L, Kirschner DA, Manzoni C, Beeg M, Ceci P, Ubezio P, Forloni G, Tagliavini F and Salmona M. Gerstmann-Sträussler-Scheinker disease amyloid protein polymerizes according to the "dock-and-lock" model. J Biol Chem 281: (2006). Crespi D, Mennini T and Gobbi M. Carrier-dependent and Ca(2+)-dependent 5-HT and dopamine release induced by (+)-amphetamine, 3,4-methylendioxymethamphetamine, p-chloroamphetamine and (+)-fenfluramine. Br J Pharmacol 121: (1997). Ester Zito si è laureata in Chimica e Tecnologie Farmaceutiche nel 2001 presso l'università di Napoli. Nel 2007 ha conseguito il dottorato in Genetica Medica presso la Seconda Università di Napoli. Le principali aree di interesse riguardano lo studio delle alterazioni dell omeostasi redox del reticolo endoplasmatico quali cause patogenetiche di alcune miopatie congenite presso la NYU (New York University, USA) supportata da una EMBO Long Term Fellowship a Cambridge (UK) supportata da un IRG (International Reintagration Grant) Marie Curie Dal 2013 riveste il ruolo di Capo del Laboratorio di Trasduzione del Segnale presso l Istituto Mario Negri, supportata da un DTI (Dulbecco TELETHON Institute) career award. Principali pubblicazioni Marino M, Stoilova T, Giorgi C, Bachi A, Cattaneo A, Auricchio A, Pinton P, Zito E*. December SEPN1, an endoplasmic reticulum-localized selenoprotein linked to skeletal muscle pathology, counteracts hyperoxidation by means of redox-regulating SERCA2 pump activity. Hum. Mol. Genet Zito E, Hansen HG, Yeo GS, Fujii J, Ron D. Endoplasmic reticulum thiol oxidase deficiency leads to ascorbic acid depletion and noncanonical scurvy in mice. Mol Cell. 2012; 48: Zito E, Melo EP, Yang Y, Wahlander Å, Neubert TA, Ron D. Oxidative protein folding by an endoplasmic reticulum-localized peroxiredoxin. Mol Cell. 2010; 40: Zito E, Chin KT, Blais J, Harding HP, Ron D. ERO1-beta, a pancreas-specific disulfide oxidase, promotes insulin biogenesis and glucose homeostasis. J Cell Biol. 2010; 189:769 Zito E, Buono M, Pepe S, Settembre C, Annunziata I, Surace EM, Dierks T, Monti M, Cozzolino M, Pucci P, Ballabio A, Cosma MP. Sulfatase modifying factor 1 trafficking through the cells: from endoplasmic reticulum to the endoplasmic reticulum. EMBO J. 2007; 26: Zito E, Fraldi A, Pepe S, Annunziata I, Kobinger G, Di Natale P, Ballabio A, Cosma MP. Sulphatase activities are regulated by the interaction of sulphatase-modifying factor 1 with SUMF2. EMBO Rep. 2005; 6: Luisa Diomede si è laureata in Analisi Chimico-Biologica presso l Università Carlo Bo di Urbino nel Le principali aree di interesse riguardano: i) l uso di Caenorhabditis elegans come organismo modello per lo studio dei meccanismi biochimici e molecolari alla base delle malattie da misfolding proteico ii) lo sviluppo e la validazione di nuove strategie terapeutiche per queste patologie. E co-autrice di circa 60 pubblicazioni peer-reviewed suriviste internazionali Ricercatrice nel Laboratorio di Enzimologia e, poi, nel Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine Ricercatrice per Angelini SpA, Pomezia (Roma) Ricercatrice Senior nel Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine. Dal 2005 Membro del Comitato Qualità dell Istituto Mario Negri. Dal 2011 è Responsabile dell Unità di Patologie Umane in Organismi Modello. Co-autore in più di 60 pubblicazioni scientifiche su riviste internazionali soggette a peer-review. Revisore ad hoc per riviste scientifiche internazionali Principali pubblicazioni Diomede L, Cassata G, Fiordaliso F, Salio M, Ami D, Natalello A, Doglia SM, De Luigi A, Salmona M. Tetracycline and its analogues protect Caenorhabditis elegans from β amyloid-induced toxicity by targeting oligomers. Neurobiol Dis Nov;40(2): Diomede L, Soria C, Romeo M, Giorgetti S, Marchese L, Mangione PP, Porcari R, Zorzoli I, Salmona M, Bellotti V, Stoppini M. C. elegans expressing human β2-microglobulin: a novel model for studying the relationship between the molecular assembly and the toxic phenotype.plos One. 2012;7(12):e Stravalaci M, Bastone A, Beeg M, Cagnotto A, Colombo L, Di Fede G, Tagliavini F, Cantù L, Del Favero E, Mazzanti M, Chiesa R, Salmona M, Diomede L, Gobbi M. Specific recognition of biologically active amyloid-β oligomers by a new surface plasmon resonancebased immunoassay and an in vivo assay in Caenorhabditis elegans. J Biol Chem Aug 10;287(33): Di Fede G, Catania M, Morbin M, Giaccone G, Moro ML, Ghidoni R, Colombo L, Messa M, Cagnotto A, Romeo M, Stravalaci M, Diomede L, Gobbi M, Salmona M, Tagliavini F. Good gene, bad gene: new APP variant may be both. Prog Neurobiol Dec;99(3): Diomede L, Rigacci S, Romeo M, Stefani M, Salmona M. Oleuropein aglycone protects transgenic C. elegans strains expressing Aβ42 by reducing plaque load and motor deficit. PLoS One. 2013;8(3):e Diomede L, Di Fede G, Romeo M, Bagnati R, Ghidoni R, Fiordaliso F, Salio M, Rossi A, Catania M, Paterlini A, Benussi L, Bastone A, Stravalaci M, Gobbi M, Tagliavini F, Salmona M. Expression of A2V-mutated Aβ in Caenorhabditis elegans results in oligomer formation and toxicity. Neurobiol Dis Feb;62: Maddalena Fratelli si è laureata in Scienze Biologiche nel 1983 presso l Università di Pisa e diplomata nello stesso anno in Biologia presso la Scuola Normale Superiore di Pisa. Si è specializzata in Ricerca Farmacologica presso l Istituto Mario Negri nel Aree di interesse: 1. Sistemi genomici high-throughput per lo studio dei meccanismi

5 d azione dei farmaci e delle farmacoresistenze. 2. Regolazione redox della funzione proteica e dell espressione genica: profili di espressione genica delle risposte dipendenti dal glutatione allo stimolo ossidativo Postdoc presso il Medical Research Council, Neurobiology Unit, Cambridge, UK Dal 1995 Capo dell Unità di Mediatori biochimici dell infiammazione, Lab. di Neuroimmunologia, Istituto Mario Negri Dal 2005 Capo dell Unità di Farmacogenomica, Lab. di Biologia Molecolare, Istituto Mario Negri. Principali pubblicazioni Fratelli M, Fisher J N, Paroni G, Di Francesco A M, Pierri F, Pisano C, Godl K, Marx S, Tebbe A, Valli C, Gianni M, Stravalaci M, Gobbi M, Terao M, Garattini E. New insights into the molecular mechanisms underlying sensitivity/resistance to the atypical retinoid ST1926 in acute myeloid leukaemia cells: The role of histone H2A.Z, camp-dependent protein kinase A and the proteasome, Eur J Cancer 2012 Garattini E, Fratelli M, Terao M. The mammalian aldehyde oxidase gene family. Hum Genomics : Fratelli M, Goodwin LO, Orom UA, Lombardi S, Tonelli R, Mengozzi M, Ghezzi P. Gene expression profiling reveals a signaling role of glutathione in redox regulation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102: Brines M, Grasso G, Fiordaliso F, Sfacteria A, Ghezzi P, Fratelli M, Latini R, Xie QW, Smart J, Su-Rick CJ, Pobre E, Diaz D, Gomez D, Hand C, Coleman T, Cerami A. Erythropoietin mediates tissue protection through an erythropoietin and common beta-subunit heteroreceptor. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004; 101: Leist M, Ghezzi P, Grasso G, Bianchi R, Villa P, Fratelli M, Savino C, Bianchi M, Nielsen J, Gerwien J, Kallunki P, Larsen AK, Helboe L, Christensen S, Pedersen LO, Nielsen M, Torup L, Sager T, Sfacteria A, Erbayraktar S, Erbayraktar Z, Gokmen N, Yilmaz O, Cerami- Hand C, Xie QW, Coleman T, Cerami A, Brines M. Derivatives of erythropoietin that are tissue protective but not erythropoietic. Science. 2004; 305: Fratelli M, Demol H, Puype M, Casagrande S, Eberini I, Salmona M, Bonetto V, Mengozzi M, Duffieux F, Miclet E, Bachi A, Vandekerckhove J, Gianazza E, Ghezzi P. Identification by redox proteomics of glutathionylated proteins in oxidatively stressed human T lymphocytes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002; 99: Mineko Terao si è laureata in Farmacia nel 1978 presso la Kobe Women s College of Pharmacy del Giappone. Le aree di interesse comprendono la Biologia Cellulare e la Biologia Molecolare Ph.D. presso la Kyoto University, Giappone Research Fellow nel Department of Medical Chemistry, Kyoto University, Giappone Postdoctoral Associate presso Istitute for Cancer Research di Philadelphia, USA Visiting Scientist presso l Istituto Mario Negri Dal 1998 Capo dell Unità di Struttura e Regolazione del Gene, Istituto Mario Negri. Principali pubblicazioni Locatelli D, Terao M, Fratelli M, Zanetti A, Kurosaki M, Lupi M, Barzago M M, Uggetti A, Capra S, D'Errico P, Battaglia G S, Garattini E. Human axonal survival of motor neuron (a-smn) protein stimulates axon growth, cell motility, C-C motif ligand 2 (CCL2), and insulin-like growth factor-1 (IGF1) production. J Biol Chem : Terao M, Fratelli M, Kurosaki M, Zanetti A, Guarnaccia V, Paroni G, Tsykin A, Lupi M, Gianni M, Goodall G J, Garattini E. Induction of mir-21 by retinoic acid in estrogen receptor-positive breast carcinoma cells: biological correlates and molecular targets. J Biol Chem : Terao M, Kurosaki M, Barzago M M, Fratelli M, Bagnati R, Bastone A, Giudice C, Scanziani E, Mancuso A, Tiveron C, Garattini E Role of the molybdoflavoenzyme aldehyde oxidase homolog 2 in the biosynthesis of retinoic acid: generation and characterization of a knockout mouse. Mol Cell Biol : Terao M, Kurosaki M, Barzago MM, Varasano E, Boldetti A, Bastone A, Fratelli M, Garattini E. Avian and canine aldehyde oxidases. Novel insights into the biology and evolution of molybdo-flavoenzymes. J Biol Chem Jul 14;281(28): Garattini E, Parrella E, Diomede L, Gianni M, Kalac Y, Merlini L, Simoni D, Zanier R, Ferrara F F, Chiarucci I, Carminati P,Terao M, Pisano C. ST1926, a novel and orally active retinoid-related molecule inducing apoptosis in myeloid leukemia cells: Modulation of intracellular calcium homeostasis. Blood 2004; 103: Vila R, Kurosaki M, Barzago M M, Kolek M, Bastone A, Colombo L, Salmona M, Terao M, Garattini E. Regulation and biochemistry of mouse molybdo-flavoenzymes. The DBA/2 mouse is selectively deficient in the expression of aldehyde oxidase homologues 1 and 2 and represents a unique source for the purification and characterization of aldehyde oxidase. J Biol Chem 2004; 279: ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO Il Dipartimento di Biochimica e Farmacologia Molecolare è composto da sei laboratori con interessi scientifici e scopi di ricerca apparentemente eterogenei fra loro, ma accomunati dallo studio strutturale e funzionale di prodotti genici specifici e farmacologicamente rilevanti. A questo proposito, per l'identificazione di nuove proteine che potrebbero rappresentare dei bersagli per la terapia farmacologia, vengono utilizzate le classiche tecniche di biochimica e biologia molecolare. Le potenziali interazioni tra farmaci e proteine sono studiate anche a livello molecolare, utilizzando un'ampia varietà di approcci che vanno dagli studi condotti sugli animali a simulazioni computazionali. PRINCIPALI RISULTATI Sviluppo di protocolli per la sintesi chimica dei peptidi Aβ1-40/42.

6 Sintesi e caratterizzazione chimico-fisica di peptidi dedotti dalla sequenza della proteina prionica. Identificazione dei meccanismi molecolari responsabili della formazione di oligomeri solubili tossici. Caratterizzazione della cinetica di elongazione delle fibrille di β-amiloide attraverso Risonanza Plasmonica di Superficie (RPS). Caratterizzazione della capacità degli oligomeri di β-amiloide di legarsi alla proteina prionica. Differenze strutturali nelle forme genetiche della proteina prionica evidenziate da nuovi approcci di epitopescanning basati sulla Risonanza Plasmonica di Superficie. Ruolo delle mutazioni nella proteina tau nei meccanismi patogenetici alla base delle demenze frontotemporali. Effetto della mutazione A2V sulla formazione di oligomeri tossici di Aβ1-40/42, in vitro e in vivo. Sviluppo di nuovi ceppi transgenici di C. elegans che esprimono a livello neuronale Aβ1-40 umana nella forma wild-type e con mutazione A2V. Riconoscimento di oligomeri solubili tramite un nuovo immunoassay basato sulla RPS e conferma delle loro proprietà tossiche in un nuovo test su C. elegans. Accumulo di doxiciclina nel cervello di pazienti con la malattia di Creutzfeldt Jakob trattati cronicamente con il farmaco. Sviluppo di un modello in C. elegans per lo studio dei meccanismi di tossicità alla base della amiloidosi da catene leggere delle immunoglobuline. Identificazione delle tetracicline come potenziali agenti terapeutici per il trattamento delle amiloidosi centrali e periferiche. Determinazione dei livelli plasmatici di doxiciclina in pazienti emodializzati nei quali il farmaco è risultato efficace nel ridurre la disabilità articolare dovuta all amiloidosi da Beta2-microglobulina. Coinvolgimento di SEPN1, una proteina le cui mutazioni sono causa di alcune miopatie congenite, nell omeostasi redox del reticolo endoplasmatico. Ruolo dell acido ascorbico nel compensare alcuni difetti fenotipici delle miopatie congenite correlate alla carenza di SEPN1. Identificazione di un pannello di biomarcatori nelle cellule mononucleate del sangue periferico di pazienti SLA e di un modello murino della malattia. Identificazione di un nuovo meccanismo patogenetico di SLA che può contribuire alla diffusione da cellula a cellula della patologia e alla morte del motoneurone in un modello murino. Effetto del Riluzolo, un agente neuro protettivo, sulla ricaptazione del glutammato in colture cellulari che esprimono stabilmente i tre principali trasportatori del glutammato (GLT1, GLAST ed EAAC1). Identificazione e caratterizzazione di una nuova classe di retinoidi di sintesi con una marcata attività apoptotica sulla cellula neoplastica. Sviluppo pre-clinico in ambito di terapia della leucemia acuta mieloide. Identificazione di nuove combinazioni farmacologiche a base di retinoidi per il trattamento della leucemia acuta mieloide. Sviluppo di nuove strategie per la terapia stratificata del carcinoma della mammella, utilizzando combinazioni a base di acido retinoico. Clonaggio molecolare dei cdna e dei geni di quattro nuovi membri della famiglia delle molibdoflavoproteine di mammifero. Definizione di un nuovo cluster genico sul cromosoma 1 umano e sul cromosoma 2 murino. Sviluppo di animali knock-out per diverse molibdo-flavoproteine: AOX1, AOH1, AOH2, AOH3. Creazione di strumenti integrati per la razionalizzazione del processo di analisi di Microarray. Il C1-inibitore ricombinante interagisce con alta affinità con le Mannose Binding Lectins (MBL). Evidenza di un legame tra C3 a P-selettina nella formazione di trombi microvascolari. Conferma e caratterizzazione del binding di pentrassina-3 alla P-selettina, un nuovo meccanismo coinvolto nel reclutamento leucocitario ai siti di infiammazione. Sviluppo di un nuovo saggio immunologico basato sulla Risonanza Plasmonica di Superficie per una quantificazione rapida e riproducibile delle concentrazioni di pentrassina-3 nel plasma umano. Studi sulla distribuzione sub-cellulare delle nanoparticelle. Studi sulla distribuzione tissutale in vivo delle nanoparticelle. Sviluppo di protocolli basati sulla Risonanza Plasmonica di Superficie per valutare la formazione della corona proteica sulla superficie delle nanoparticelle. Sviluppo di protocolli basati sulla Risonanza Plasmonica di Superficie per valutare l interazione tra nanoparticelle e i loro potenziali target.

7 COLLABORAZIONI NAZIONALI Advanced Biology Center, Genova Fondazione Maugeri, Milano Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Neurologico "C. Besta", Milano Fondo Edo Tempia, Biella IFOM Fondazione Istituto FIRC di Oncologia Molecolare, Milano IRCCS Fondazione "Istituto C. Mondino", Laboratorio di Neurobiologia Sperimentale, Pavia IRCCS Multimedica, Polo Scientifico e Tecnologico, Milano Istituto di Biomedicina e Immunologia Molecolare CNR, Palermo Istituto di Chimica del Riconoscimento Molecolare, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Milano Istituto Clinico Humanitas, Milano Istituto di Neuroscienze C.N.R., Pisa Istituto G. Gaslini, Genova Istituto Nazionale dei Tumori, Milano Istituto Nazionale dei Tumori, Napoli Istituto Oncologico Europeo, Milano Istituto Regina Elena, Roma Istituto Toscano Tumori, Firenze Ospedale Maggiore Policlinico, Milano Ospedale Maggiore Policlinico. Istituto di Clinica Neurologica, Milano Ospedale Niguarda, Centro Clinico Nemo, Milano Ospedale S. Gerardo, Monza Ospedale S. Maria Nuova, Reggio Emilia Ospedale San Matteo, Pavia0 TIGEM, Telethon Institute of Genetics and Medicine, Napoli Università degli Studi di Ferrara, Dip. Medicina Sperimentale e Diagnostica, Ferrara Università degli Studi di Messina, Dip. Farmaco-Chimico, Messina Università degli Studi di Milano, Dip. Chimica Biochimica e Biotecnologie per la Medicina, Milano Università di Catania, Dip. Scienze Farmaceutiche, Catania Università di Genova, Dip. Scienze Farmaceutiche, Genova Università di Ferrara, Facoltà di Chimica, Ferrara Università di Firenze, Dip. Scienze Biochimiche, Firenze Università di Milano, Centro di Eccellenza per lo studio delle Malattie Neurodegenerative, Segrate Università di Milano Bicocca, Dip. Medicina Sperimentale, Monza Università di Padova, Dip. Scienze Biomediche, Padova Università di Pavia, Dip. Biochimica, Pavia Università di Torino, Dip. Chimica, Torino COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI The Alexander Silberman Institute of Life Sciences, The Hebrew University of Jerusalem, Gerusalemme, Israele Boston College, Boston, MA, USA Burke Medical Research Institute, White Plains, New York, USA Case Western Research University, Cleveland, OH, USA Dept. de Quimica-Fisica de Macromoleculas Biologicas, CSIC, Madrid, Spagna ETH, Zurigo, Svizzera Group of C. elegans New Investigators in Europe IBSN CNRS, Marseille, Francia Imperial College London, Gran Bretagna Indiana University, Indianapolis, USA Institut de Genetique et Biologie Moleculaire et Cellulaire, Strasbourg, Francia

8 Institute for Behavioral Genetics, University of Colorado, USA Institute Pasteur, Paris, Francia John Innes Centre, Norwich, Gran Bretagna Keio University, Tokyo, Giappone Max Planck Research Unit for Enzymology of Protein Folding, Halle, Germania Mayo Clinic College of Medicine, Jacksonville, FL, USA National Institute of Health, Bethesda, MD, USA Nippon University, Tokyo, Giappone Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel University College, Dublin, Irlanda Universidaed Nova, Lisbon, Portogallo Université Paris, Francia University of Cambridge, Gran Bretagna University of Cardiff, Gran Bretagna University of Glasgow, Gran Bretagna University of Gottingen, Germania University of London, Royal Veterinary College, Gran Bretagna University of Muenster, Germania Vanderbilt University, Nashville, USA Waring-Webb Institute, University of Colorado, Denver, USA Weizmann Institut, Rehovot, Israele Current Opinion in Pharmacology ( M. Gobbi) European Journal of Cancer (E. Garattini) BioMolecular Concepts (V. Bonetto) PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI ATTIVITA' DI REVISIONE Advanced Drug Delivery Reviews, American Journal Physiology, Antioxidants and Redox Signaling, BBA- Proteomics, Biochemical Journal, Biochemical Pharmacology, Biochimica Biophysica Acta, BioMolecular Concepts, Biosensors and Bioelectronics, BMC-Biochemistry, Brain Research, Cancer Research, Cell Death and Differentiation, Cell Research, Cellular and Molecular Life Sciences, Circulation, Drug Investigation, European Journal of Cancer, European Journal of Immunology, European Journal of Neuroscience, Expert Reviews Neurotherapeuthics, International Journal of Cancer, International Journal of Molecular Sciences, Journal of Alzheimer s Disease, Journal of Biological Chemistry, Journal of Biomedical Nanotechnology, Journal of Cell Biology, Journal of Cellular Biochemistry, Journal of Immunology, Journal of Investigative Dermatology, Journal of Lipid Mediators, Journal of Neurochemistry, Journal of Neuroimmunology, Journal of Translational Medicine, Life Sciences, Nanomedicine, Neuroscience, Neuroscience Letters, Neurobiology of Disease, Neurochemistry International, Pharmacological Research, Physiological Genomics, PLoS ONE, Prion, Proceedings of the National Academy of Sciences, Proteomics, Proteome Science, Sensors, Talanta. PRESENTAZIONI A CONGRESSI ED EVENTI Simposio: The 11 th Symposium of International Neurotrauma Society, Effect of mannose binding lectin pharmacological inhibition in controlled cortical impact brain injured mice, Marzo, Budapest, Ungheria Simposio: XIV th International Symposium on Amyloidosis - Amyloid: insoluble, but solvable, Investigating amyloidogenic light chain cardiotoxicity in Caenorhabditis elegans, Reactive oxygen species drive the toxicity of human amyloidogenic light chain proteins in Caenorhabditis elegans, Establishment of a C. elegans model to study amyloidogenesis of human beta2-microglobulin in vivo, A

9 phase II study of deoxycycline plus tauroursodeoxycholic acid in transthyretin amyloidosis, 27 Aprile 1 Maggio, Indianapolis, Indiana, USA Conferenza: The Essential Protein Engineering Summit (PEGS), Applications of Surface Plasmon Resonance for Studying Amyloidogenic Peptides/Proteins, 5-9 Maggio, Boston, USA Congresso: ERC-Congress 2014, Early activation of the kynurenine pathway predicts early death and long-term outcome in patients resuscitated from out-of-hospital cardiac arrest, Maggio, Bilbao, Spagna Conferenza: 7 th International Conference on Complement of Therapeutics, Inhibition of mannose binding lectin is protective in experimental traumatic brain injury, 6-11 Giugno, Olympia, Grecia Congresso: FENS, Cyclophilin A governs TDP-43 function and assembly in hnrnp complexes, 5-9 Luglio, Milano, Italia Congresso: SCI XXV Congresso Nazionale della Società Chimica Italiana, Thieno[3,2- d]pyrimidine as a scaffold 5-HT7 receptor ligands, New alkylpiperazines as 5-HT7R ligands, 7-12 Settembre, Rende, Cosenza, Italia Conferenza: V National AriSLA Conference, Fondazione Cariplo, Extracellular cyclophilin A as a possible therapeutic target for amyotrophic lateral sclerosis, 26 Settembre, Milano, Italia Conferenza: ScientificaMente ASC, Esempi sulla malattia di Alzheimer, 27 Novembre, Cislago, Varese, Italia Congresso: Brain Ischemia and Stroke - BIS14, A novel assay to predict mannose binding lectin deposition on the activated endothelium, a key pathogenic event in acute brain injury, Dicembre, Roma, Italia CONTRIBUTI E CONTRATTI Agenzia Italiana del Farmaco, Roma, Italia Associazione Italiana Ricerca sul Cancro (AIRC), Milano, Italia Banca Intesa SanPaolo Comunità Europea (EU), Bruxelles, Belgio Consiglio Nazionale delle Ricerche (CNR), Milano, Italia Dipartimento Politiche Antidroga, Presidenza del Consiglio dei Ministri Fondazione Don Gnocchi, Milano, Italia Fondazione Cariplo, Milano, Italia Fondazione Italiana di Ricerca per la Sclerosi Laterale Amiotrofica (AriSLA) Fondazione Mariani, Milano, Italia Fondazione Monzino, Milano, Italia Fondazione Weizmann-Pasteur-Negri, Milano-Parigi, Francia Indena S.p.A., Milano, Italia Istituto Nazionale Neurologico "C. Besta", Milano, Italia Ministero della Salute, Roma, Italia Ministero dell'istruzione, Università e Ricerca Scientifica (MIUR), Roma, Italia Perfetti-Van Melle, Lainate (Mi), Italia Telethon, Milano, Italia Centro Europea di Nanomedicina (CEN), Milano, Italia SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2014)

10 Bazzoni G, Marengoni A, Tettamanti M, Franchi C, Pasina L, Djade CD, Fortino I, Bortolotti A, Merlino L, Nobili A. The Drug Prescription Network: a system-level view of drug co-prescription in community-dwelling elderly people. Rejuvenation Res E-pub Marino M, Stoilova T, Giorgi C, Bachi A, Cattaneo A, Auricchio A, Pinton P, Zito E SEPN1, an endoplasmic reticulum-localized selenoprotein linked to skeletal muscle pathology, counteracts hyperoxidation by means of redox-regulating SERCA2 pump activity Hum Mol Genet 2014 E-pub Diomede L, Di Fede G, Romeo M, Bagnati R, Ghidoni R, Fiordaliso F, Salio M, Rossi A, Catania M, Paterlini A, Benussi L, Bastone A, Stravalaci M, Gobbi M, Tagliavini F, Salmona M Expression of A2V-mutated A in C. elegans results in oligomers formation and toxicity Neurobiol Dis : Markoutsa E, Papadia K, Giannou A, Spella M, Cagnotto A, Salmona M, Stathopoulos G T, Antimisiaris S G Mono and dually decorated nanoliposomes for brain targeting, in vitro and in vivo studies Pharm Res : Peviani M, Salvaneschi E, Bontempi L, Petese A, Manzo A, Rossi D, Salmona M, Collina S, Bigini P, Curti D Neuroprotective effects of the Sigma-1 receptor (S1R) agonist PRE-084, in a mouse model of motor neuron disease not linked to SOD1 mutation Neurobiol Dis : Tarragon E, Lopez D, Estrada C, Gonzalez-Cuello A, Ros C M, Lamberty Y, Pifferi F, Cella M, Canovi M, Guiso G, Gobbi M, Fernandez Villaba E, Blin O, Bordet R, Richardson J C, Herrero M T Memantine prevents reference and working memory impairment caused by sleep deprivation in both young and aged Octodon degus Neuropharmacology : Cimini S, Rizzardini M, Biella G, Cantoni L Hypoxia causes autophagic stress and derangement of metabolic adaptation in a cell model of amyotrophic lateral sclerosis J Neurochem : Rossi G, Bastone A, Piccoli E, Morbin M, Mazzoleni G, Fugnanesi V, Beeg M, Del Favero E, Cantu' L, Motta S, Salsano F, Pareyson D, Erbetta A, Elia A, Silani V, Morelli C, Salmona M, Tagliavini F Different mutations at V363 MAPT codon are associated with atypical clinical phenotypes and show unusual structural and functional features Neurobiol Aging : Bana L, Minniti S, Salvati E, Sesana S, Zambelli V, Cagnotto A, Orlando A, Cazzaniga E, Zwart R, Scheper W, Masserini M, Re F Liposomes bi-functionalized with phosphatidic acid and an ApoE-derived peptide affect A? aggregation features and cross the blood-brain-barrier: Implications for therapy of Alzheimer disease Nanomedicine : Diomede L, Rognoni P, Lavatelli F, Romeo M, Del Favero E, Cantu' L, Ghibaudi E, Di Fonzo A, Corbelli A, Fiordaliso F, Palladini G, Valentini V, Perfetti V, Salmona M, Merlini G A Caenorhabditis elegans-based assay recognizes immunoglobulin light chains causing heart amyloidosis Blood : Haik S, Marcon G, Mallet A, Tettamanti M, Welaratne A, Giaccone G, Azimi S, Pietrini V, Fabreguettes J R, Imperiale D, Cesaro P, Buffa C, Aucan C, Lucca U, Peckeu L, Suardi S, Tranchant C, Zerr I, Houillier C, Redaelli V, Vespignani H, Campanella A, Sellal F, Krasnianski A, Seilhean D, Heinemann U, Sedel F, Canovi M, Gobbi M, Di Fede G, Laplanche J L, Pocchiari M, Salmona M, Forloni G, Brandel J P, Tagliavini F Doxycycline in Creutzfeldt-Jakob disease: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial Lancet Neurol : Bigini P, Previdi S, Casarin E, Silvestri D, Violatto M, Facchin S, Sitia L, Rosato A, Zuccolotto G, Realdon N, Fiordaliso F, Salmona M, Morpurgo M In vivo fate of Avidin-Nucleic Acid Nanoassemblies as multifuctional diagnostic tools ACS Nano :

11 Ferrari Raffaele, Lupi M, Falcetta F, Bigini P, Paolella K, Fiordaliso F, Bisighini C, Salmona M, D'Incalci M, Morbidelli M, Moscatelli D, Ubezio P Integrated multiplatform method for in vitro quantitative assessment of cellular uptake for fluorescent polymer nanoparticles Nanotechnology : Messa M, Colombo L, Del Favero E, Cantu' L, Stoilova T, Cagnotto A, Rossi A, Morbin M, Di Fede G, Tagliavini F, Salmona M The peculiar role of the A2V mutation in Amyloid- (A)1-42 molecular assembly J Biol Chem : Piras S, Furfaro A L, Piccini A, Passalacqua M, Borghi R, Carminati E, Parodi A, Colombo L, Salmona M, Pronzato M A, Marinari U M, Tabaton M, Nitti M Monomeric A1-42 and RAGE: key players in neuronal differentiation Neurobiol Aging : Merlo S, Sironi E, Colombo L, Cardona F, Martorana A M, Salmona M, La Ferla B, Airoldi C Cis-glyco-fused benzopyran compounds as hit compounds for the development of therapeutic and diagnostic tools against neurodegenerative diseases Chempluschem : Schaffler M, Sousa F, Wenk A, Sitia L, Hirn S, Schleh C, Haberl N, Violatto M B, Canovi M, Andreozzi P, Salmona M, Bigini P, Kreyling W G, Krol S Blood protein coating of gold nanoparticles as potential tool for organi targeting Biomaterials : Garattini E, Bolis M, Garattini S K, Fratelli M, Centritto F, Paroni G, Giannì M, Zanetti A, Pagani A, Fisher J N, Zambelli A, Terao M Retinoids and breast cancer: from basic studies to the clinic and back again Cancer Treat Rev : Sileno S, D'Oria V, Stucchi R, Alessio M, Petrini S, Bonetto V, Maechler P, Bertuzzi F, Grasso V, Paolella K, Barbetti F, Massa O A possible role of transglutaminase 2 in the nucleus of INS-1E and of cells of human pancreatic islets J Proteomics : Canovi M, Lucchetti J, Stravalaci M, Valentino S, Bottazzi B, Salmona M, Bastone A, Gobbi M A new surface plasmon resonance-based immunoassay for rapid, reproducible and sensitive quantification of pentraxin- 3 in human plasma Sensors : Sironi E, Colombo L, Lompo A, Messa M, Bonanomi M, Regonesi M E, Salmona M, Airoldi C Natural compounds against neurodegenerative diseases: molecular characterization of the interaction of catechins from green tea with a?1-42, PrP and ataxin-3 oligomers Chemistry : Rokka J, Snellman A, Zona C, La Ferla B, Nicotra F, Salmona M, Forloni G, Haaparanta-Solin M, Rinne J O, Solin O Synthesis and evaluation of a 18F-curcumin derivate for b-amyloid plaque imaging Bioorg Med Chem : Lupi M, Colombo C, Frapolli R, Ferrari Raffaele, Sitia L, Dragoni L, Bello E, Licandro S A, Falcetta F, Ubezio P, Bigini P, Salmona M, D'Incalci M, Morbidelli M, Moscatelli D Biodistribution of PEGylated PCL-based nanoparticles in C57BL/6 mice bearing B16/F10 melanoma Nanotechnology : Sitia L, Paolella K, Romano M, Violatto M B, Ferrari Raffaele, Fumagalli S, Colombo L, Bello E, De Simoni M G, D'Incalci M, Morbidelli M, Erba E, Salmona M, Moscatelli D, Bigini P An integrated approach for the systematic evaluation of polymeric nanoparticles in healthy and diseased organisms J Nanopart Res : 2481

12 Snellman A, Rokka J, Lopez-Picon F R, Eskola O, Salmona M, Forloni G, Scheinin M, Solin O, Rinne J O, Haaparanta- Solin M In vivo PET imaging of beta-amyloid deposition in mouse models of Alzheimer's disease with a high specific activity PET imaging agent [18F]flutemetamol Eur J Nucl Med Mol Imaging : 37 Botto L, Cunati D, Coco S, Sesana S, Bulbarelli A, Biasini E, Colombo L, Negro A, Chiesa R, Masserini M, Palestini P Role of lipid rafts and GM1 in the segregation and processing of prion protein PLoS One : e98344 Davoli E, Sclip A, Cecchi M, Cimini S, Carrà A, Salmona M, Borsello T Determination of tissue levels of a neuroprotectant drug: The cell permeable JNK inhibitor peptide J Pharmacol Toxicol Methods : Fumagalli F, Russo I, Staszewsky L, Li Y, Letizia T, Masson S, Novelli D, Rocchetti M, Canovi M, Veglianese P, Gobbi M, Latini R, Zaza A, Ristagno G Ranolazine ameliorates postresuscitation electrical instability and myocardial dysfunction and improves survival with good neurological recovery in a rat model of cardiac arrest Heart Rhythm : Baderna D, Colombo A, Romeo M, Cambria F, Teoldi F, Lodi M, Diomede L, Benfenati E Soil quality in the Lomellina area using in vitro models and ecotoxicological assays Environ Res : Brindisi M, Butini S, Franceschini S, Brogi S, Trotta F, Ros S, Cagnotto A, Salmona M, Casagni A, Andreassi M, Saponara S, Gorelli B, Weikop P, Mikkelsen J D, Scheel-Kruger J, Sandager-Nielsen K, Novellino E, Campiani G, Gemma S Targeting dopamine D3 and serotonin 5-HT1A and 5-HT2A receptors for developing effective antipsychotics: synthesis, biological characterization, and behavioral studies J Med Chem : Genevini P, Papiani G, Ruggiano A, Cantoni L, Navone F, Borgese N Amyotrophic lateral sclerosis-linked mutant VAPB inclusions do not interfere with protein degradation pathways or intracellular transport in a cultured cell model PLoS One : e Diomede L, Rognoni P, Lavatelli F, Romeo M, Di Fonzo A, Foray C, Fiordaliso F, Palladini G, Valentini V, Perfetti V, Salmona M, Merlini G Investigating heart-specific toxicity of amyloidogenic immunoglobulin light chains: A lesson from C. elegans Worm : e Ristagno G, Latini R, Vaahersalo J, Masson S, Kurola J, Varpula T, Lucchetti J, Fracasso C, Guiso G, Montanelli M, Barlera S, Gobbi M, Tiainen M, Pettilä V, Skrifvars M B, FINNRESUSCI Investigators Early activation of the kynurenine pathway predicts early death and long-term outcome in patients resuscitated from out-of-hospital cardiac arrest J Am Heart Assoc : e Salerno L, Pittala' V, Modica M N, Siracusa M A, Intagliata S, Cagnotto A, Salmona M, Kurczab R, Bojarski A J, Romeo G Structure-activity relationships and molecular modeling studies of novel arylpiperazinylalkyl 2-benzoxazolones and 2- benzothiazolones as 5-HT7 and 5-HT1A receptor ligands Eur J Med Chem : Rocchetti Marcella, Sala L, Rizzetto R, Staszewsky L, Alemanni M, Zambelli V, Russo I, Barile L, Cornaghi L, Altomare C, Ronchi C, Mostacciuolo G, Lucchetti J, Gobbi M, Latini R, Zaza A Ranolazine prevents INaL enhancement and blunts myocardial remodelling in a model of pulmonary hypertension Cardiovasc Res : Sclip A, Tozzi A, Abaza A, Cardinetti D, Colombo L, Calabresi P, Salmona M, Welker E, Borsello T c-jun N-terminal kinase has a key role in Alzheimer disease synaptic dysfunction in vivo Cell Death Dis : e1019

13 Balducci C, Mancini S, Minniti S, La Vitola P, Zotti M, Sancini G, Mauri M, Cagnotto A, Colombo L, Fiordaliso F, Grigoli E, Salmona M, Snellman A, Haaparanta-Solin M, Forloni G, Masserini M, Re F Multifunctional Liposomes Reduce Brain?-Amyloid Burden and Ameliorate Memory Impairment in Alzheimer?s disease mouse models J Neurosci : ATTIVITA' DI RICERCA Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine Sviluppo di nuove strategie terapeutiche per la cura delle amiloidosi centrali e periferiche Lo sviluppo di una strategia terapeutica efficace per la prevenzione e la cura della malattia di Alzheimer e delle amiloidosi sistemiche è di primaria importanza in quanto non esiste attualmente una cura e la loro gravità, condiziona pesantemente la vita dei pazienti e dei loro familiari. La formazione di fibrille amiloidi e il loro deposito in tessuti specifici sono stati considerati per molto tempo la causa della malattia ma studi recenti indicano che le specie oligomeriche solubili sono i veri responsabili della tossicità. La cinetica di aggregazione della proteina, in conseguenza di un cambiamento conformazionale, e la comprensione dei determinanti genetici, biochimici e strutturali alla base di questa trasformazione sono molto importanti per la delucidazione del processo patogenetico e lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche. Per monitorare i cambiamenti conformazionali che precedono la formazione di fibrille, abbiamo disegnato e sviluppato diversi peptidi sintetici dedotti dalla sequenza primaria di alcune proteine amiloidogeniche umane, nella loro forma wild-type o mutata. Inoltre, stati utilizzati peptidi sintetici con diverse proprietà chimico-fisiche ed effetti biologici per chiarire i meccanismi biochimici e molecolari alla base della tossicità dei vari stati conformazionali delle proteine. In collaborazione con l Istituto Neurologico Carlo Besta di Milano è stata identificata una forma mutata di -amiloide (A2V) che ha un comportamento biologico sorprendente in quanto si lega alla -proteina normale e blocca la formazione di amiloide e lo sviluppo dalla malattia. Questa proprietà apre una nuova prospettiva terapeutica sia per le forme genetiche che per quelle sporadiche di malattia di Alzheimer, basata sull'uso di frammenti proteici contenenti questa mutazione o di composti peptido-mimetici. Abbiamo inoltre preparato diversi peptidi sintetici della forma mutata di -amiloide e abbiamo valutato il loro effetto sull aggregazione. Studi analoghi sono stati condotti utilizzando alcune proteine responsabili di amiloidosi sistemiche. In particolare, in collaborazione con il Centro per la cura delle Amiloidosi Sistemiche del S. Matteo di Pavia, sono stati condotti degli studi a livello molecolare per chiarire i meccanismi responsabili della cardiotossicità causata dalle catene leggere delle immunoglobuline. Il nematode Caenorhabditis elegans per lo studio dei meccanismi molecolari alla base dell aggregazione delle proteine amiloidogeniche La descrizione degli eventi molecolari che modulano il processo di amiloidogenesi in vivo è essenziale per il disegno di strategie terapeutiche efficaci. Per la comprensione di tali meccanismi nel nostro laboratorio viene utilizzato il Caenorhabditis elegans in quanto esso rappresenta un modello sperimentale che offre l opportunità unica di analizzare in vivo le funzioni genetiche e molecolari dei geni correlati alle malattie umane. Questo nematode offre il vantaggio di poter generare facilmente ceppi transgenici che esprimono geni umani, producendo fenotipi specifici, che permettono l identificazione di geni e/o proteine associate specificamente alla patologia. La caratterizzazione del fenotipo del transgene può essere correlata con il processo degenerativo, l espressione e l aggregazione proteica in forma oligomerica e fibrillare. Nel nostro laboratorio sono disponibili diversi ceppi transgenici che esprimono, in modo costitutivo o inducibile, vari frammenti della proteina -amiloide umana nei neuroni o nel muscolo. Abbiamo inoltre sviluppato nuovi ceppi transgenici che esprimono nei neuroni i peptidi mutati della -amiloide con sostituzione A-V o A-T in posizione 2, per poter valutare per la prima volta gli effetti di tali mutazioni. L espressione dei peptidi di -amiloide nei vermi provoca la comparsa di un fenotipo specifico, quale la paralisi progressiva del verme. Gli aggregati fibrillari che si depositano sono simili a quelli osservati nel cervello dei pazienti affetti da Alzheimer o nei muscoli dei pazienti affetti da Inclusion Body Myositis, la

14 forma sporadica di miopatia più comune. Questi modelli vengono utilizzati per lo studio della relazione tra la sequenza della proteina, la cinetica di formazione degli aggregati amiloidogenici e la tossicità. Inoltre, utilizzando un ceppo transgenico che produce solo la forma oligomerica della proteina, disponiamo di un buon modello predittivo per lo studio di potenziali farmaci che interagiscono in modo specifico con gli oligomeri. Lo studio della proteina tau rappresenta un altro importante filone di ricerca del nostro laboratorio. In particolare, negli ultimi anni abbiamo potuto valutare come alcune mutazioni a carico di tau possano influenzare la patogenesi delle demenze frontotemporali, un gruppo eterogeneo di malattie neurodegenerative che fa parte della più grande famiglia delle cosiddette tauopatie. Stiamo attualmente sviluppando vermi transgenici che esprimono diverse isoforme di proteina tau. Abbiamo inoltre dimostrato che i meccanismi molecolari osservati in questi ceppi transgenici esprimenti proteine responsabili delle amiloidosi centrali sono comuni a quelli che si verificano quando c è espressione e deposito di proteine che causano amiloidosi periferiche, come nel caso delle catene leggere delle immunoglobuline e della 2-microglobulina. Questi modelli, su cui è possibile applicare un approccio multidisciplinare integrato, genomico e molecolare, costituiscono la base per l analisi in vivo delle funzioni molecolari dei geni correlati alle amiloidosi umane e lo sviluppo e la validazione di cure innovative. L uso delle nanoparticelle per la diagnosi e la terapia farmacologica L efficacia terapeutica di molecole con promettente attività farmacologica è limitato a volte da problemi correlati alla loro scarsa biodisponibilità, ad una rapida clearance, alla difficoltà di attraversare le barriere biologiche e, non ultimo dall insorgenza di effetti collaterali significativi. Per superare, almeno parzialmente, questo scoglio, l uso di nanoparticelle (NP) in grado di interagire selettivamente con strutture sub-cellulari specifiche rappresenta un approccio innovativo. La comprensione del comportamento delle NP nei sistemi biologici a crescente livello di complessità (fluidi biologici, cellule, animali sani e patologici) è il presupposto iniziale. Nell ambito di un progetto finanziato dall Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC 5x1000) abbiamo generato una piattaforma integrata per valutare le potenzialità di NP polimeriche. In collaborazione con il Dipartimento di Oncologia e con il Politecnico di Milano abbiamo valutato la distribuzione sub-cellulare e tissutale di NP biocompatibili, utilizzando modelli cellulari e animali di tumore al seno (triple negative breast cancer). I dati ottenuti hanno contribuito a definire i parametri chimico-fisici più adeguati per lo sviluppo di NP con un tropismo tessuto-specifico. In collaborazione con la Dr.ssa M. Morpurgo dell Università degli Studi di Padova è stata sviluppata e caratterizzata una innovativa NP biocompatibile denominata Avidin-Nucleic Acid Nanoassemblies (ANANAS). Essa è formata da due proteine espresse nell uovo assemblate attraverso uno scheletro formato da acidi nucleici. Il vantaggio di queste NP è quella di essere completamente biocompatibile, degradabile e di essere dotata di residui chimici facilmente accessibili per formare dei legami con le molecole di interesse terapeutico. Studi condotti in fluidi biologici, in cellule e in vivo hanno confermato la capacità delle ANANAS di veicolare molecole utili per la diagnosi e la terapia in molte aree di ricerca. L utilizzo delle NP a fini diagnostici è stato valutato mediante la tecnica denominata preclinical imaging che consiste nell integrazione dell imaging non invasivo con l istopatologia e immunoistologia. La biodistribuzione di cellule staminali contenenti NP funzionalizzate con agenti di contrasto fluorescenti o superparamagnetici è stata valutata mediante tecniche di risonanza magnetica per immagini e tomografia molecolare a fluorescenza. Con queste tecniche è stata valutata la distribuzione tissutale in topi transgenici utilizzati come modello di sclerosi laterale amiotrofica (SLA), di cellule mesenchimali muscolari e amniotiche umane contenenti NP di Feridex o NP polimeriche contenenti un fluoroforo. Recentemente abbiamo sviluppato un nuovo tipo di analisi con NP duali che contengono contemporaneamente una componente paramagnetica ed un fluoroforo. Questa tecnica, se consolidata, potrebbe fornire una metodica di indagine facilmente traslabile alla pratica clinica. Laboratorio di Biologia Molecolare Struttura e funzione dei molibdo-enzimi I molibdo-enzimi sono proteine che richiedono un cofattore molibdo-pterinico (cofattore molibdenico) per la loro attività catalitica. Fino a pochi anni fa si riteneva che la famiglia fosse costituita da tre soli membri: la sulfito ossidasi, l aldeide ossidasi e la xantina ossido reduttasi. Nel corso degli ultimi dieci anni di ricerca il nostro laboratorio ha determinato la struttura dei geni codificanti diversi molibdo-enzimi nei roditori e nell uomo. In particolare si è dimostrato che, nei roditori, esistono quattro aldeidi ossidasi diverse (Aox1,

15 Aox3, Aox4 e Aox3l1) caratterizzate da notevole similarità strutturale e funzionale. Il substrato fisiologico e la funzione omeostatica di queste proteine sono ancora sconosciuti, anche se è noto che le aldeidi ossidasi sono in grado di ossidare aldeidi alifatiche ed aromatiche nei rispettivi acidi carbossilici e di idrossilare diversi tipi di anelli aromatici n-eterociclici. Le quattro diverse aldeidi ossidasi di ratto e topo sono il prodotto di altrettanti geni posizionati a poca distanza uno dall altro sullo stesso cromosoma e originatisi attraverso un processo di duplicazione genica asincrona. I nostri studi mirati alla determinazione del processo evolutivo dei geni codificanti le aldeidi ossidasi hanno permesso di stabilire che la storia di questi geni è fatta di fenomeni di duplicazione e di soppressione. Tale processo evolutivo ha portato hanno portato i diversi genomi dei vertebrati ad avere un numero di aldeidi ossidasi variabile da uno a quattro. In particolare, l uomo è caratterizzato dalla presenza di un singolo gene attivo (AOX1) e di due pseudo geni inattivi localizzati sul cromosoma 2. Da un paio di anni siamo impegnati nella definizione della funzione delle diverse aldeidi ossidasi di topo con l obiettivo di stabilire le ragioni alla base della disparità nel numero di tali enzimi tra uomo e roditori. A questo scopo abbiamo generato due animali knock-out, uno per il geni AOX4, l altro per il gene AOX3l1. L animale knock-out per il gene AOX4 è stato caratterizzato fenotipicamente, dimostrando alterazioni minime a livello dello strato epidermico. Il topo knock-out presenta infatti ipertrofia dell epidermide associata a particolare fragilità dello strato corneo. A livello biochimico abbiamo osservato deficienza nella capacità di sintetizzare acido retinoico in situ nei due organi nei quali l enzima AOX4 è presente in quantità apprezzabili (pelle e ghiandola di Harder). L osservazione è in linea con l idea che AOX4 possa avere un ruolo nel metabolismo della retinaldeide ad acido retinoico, il metabolita attivo della vitamina A. Abbiamo inoltre nuovi dati che indicano un ruolo di AOX4 per il controllo dell omeostasi del tessuto adiposo. La cosa è di particolare importanza anche per l uomo, in quanto sembra che AOX1 possa avere un effetto similare per ciò che concerne la sintesi e la deposizione lipidica. Stiamo effettuando studi di tipo similare sul topo knock-out per AOX3l1. I retinoidi nel trattamento e nella chemio-prevenzione della leucemia mieloide e del carcinoma mammario Da anni il nostro laboratorio è impegnato a definire il potenziale dei derivati naturali e sintetici dell acido retinoico, il metabolita attivo della vitamina A. Questi composti comunemente definiti retinoidi sono caratterizzati da effetti cito-differenziativi, anti-proliferativi e apoptotici, effetti che nel loro insieme sono alla base dell azione terapeutica di questi composti nell ambito della leucemia mieloide e del carcinoma della mammella. I retinoidi sono agenti terapeutici molto attivi ma dotati di effetti collaterali importanti soprattutto nell ambito di un loro utilizzo di lunga durata. L utilizzo clinico ottimale dei retinoidi richiede una migliore conoscenza dei meccanismi d azione alla base degli effetti anti-neoplastici esercitati da questo tipo di composti. Una conoscenza approfondita in questo senso è fondamentale per il disegno di nuove strategie di trattamento a base di retinoidi caratterizzate da aumento dell indice terapeutico di questi composti. Da anni siamo interessati alla definizione dei meccanismi molecolari che regolano l attività dei recettori nucleari per l acido retinoico con l dea che questo possa portare all identificazione di bersagli da modularsi modulati in maniera specifica con agenti farmacologici. Riteniamo infatti che questo possa portare allo sviluppo di combinazioni razionali tra retinoidi ed altri agenti farmacologicamente attivi da utilizzarsi nel trattamento di diversi tipi di tumori. Tale approccio ha recentemente portato all identificazione della prolil-isomerasi, Pin1, quale regolatore negativo dell attività del recettore RARα per l acido retinoico. Inibitori farmacologici di Pin1 si sono di mostrati particolarmente efficaci nel sensibilizzare la cellula leucemica agli effetti anti-neoplastici dei retinoidi. Tali risultati aprono la possibilità di sviluppare combinazioni a base di inibitori di Pin-1 e retinoidi nel trattamento della leucemia acuta mieloide. Seguendo lo stesso tipo di logica, abbiamo recentemente dimostrato che l inibizione del microrna mir-21 nel carcinoma della mammella positivo per il recettore degli estrogeni possa essere di grande importanza per potenziare l attività anti-proliferativa dei retinoidi in questo particolare tipo di tumore. Abbiamo infine osservato che un sottogruppo particolare di carcinoma della mammella HER2/neu-positivi possa giovarsi del trattamento a base di retinoidi e di associazioni tra retinoidi ed inibitori dell attività tirosina-chinasica del recettore HER2/Neu. Stiamo attualmente conducendo una serie di studi mirati a definire i determinanti cellulari e molecolari alla base della sensibilità/resistenza ai retinoidi osservabile nel carcinoma della mammella, utilizzando un approccio in grado di integrare le metodologie di genomica high-throughput con la farmacologia molecolare dei retinoidi. A questo scopo, stiamo definendo il profilo di risposta ai retinoidi di un pannello do oltre 40 linee cellulari di carcinoma della mammella caratterizzate per la loro espressione genica di base, per le variazioni di copy number genico (CNV) e per la presenza di polimorfismi genici. Nella stessa ottica, abbiamo messo a punto una metodica in vitro per l incubazione a breve termine con

16 retinoidi di preparazioni istologiche provenienti da campioni chirurgici di pazienti affette da carcinoma mammario. Laboratorio di Farmacodinamica e Farmacocinetica Malattie da misfolding proteico Uno dei principali settori d interesse del laboratorio riguarda le malattie causate da un alterato ripiegamento ( misfolding ) di particolari peptidi o proteine. Il misfolding proteico determina la perdita della funzione fisiologica della proteina (loss-of-function) e, spesso, l acquisizione di proprietà tossiche (gain-of-function). In particolare, se la catena polipeptidica non si ripiega correttamente nella struttura proteica nativa (generalmente globulare), può esporre residui che ne aumentano la propensione all aggregazione, generando oligomeri tossici e le strutture multimeriche fibrillari che costituiscono i depositi amiloidi caratteristici di queste malattie. Tipici esempi di malattie da misfolding proteico, studiate nel laboratorio, sono: la malattia di Alzheimer, caratterizzata dall aggregazione di peptidi di aminoacidi (Aβ1-40 e Aβ1-42, presenti nelle placche amiloidi presenti nel cervello dei pazienti Alzheimer); le encefalopatie spongiformi dovute al misfolding e all aggregazione della proteina prionica (PrP) e le amiloidosi periferiche che coinvolgono la transtiretina e la β2-microglobulina. Gli studi di questi ultimi anni evidenziano un ruolo patogenetico del misfolding proteico e della conseguente formazione di aggregati proteici tossici in un numero sempre crescente di malattie, suggerendo meccanismi molecolari comuni. Una migliore comprensione di questi meccanismi è fondamentale per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche. In questo settore, l attività del laboratorio è rivolta principalmente alla caratterizzazione dell aggregazione di diverse proteine amiloidogeniche, in diverse condizioni sperimentali, e alla possibilità di intervenire farmacologicamente per impedire la formazione degli aggregati tossici. Per questi studi si utilizzano differenti metodiche, in silico (con simulazioni computazionali), in vitro (approcci chimico-fisici e biochimici), e in vivo, in particolare nel nematode C. elegans, in collaborazione con la D.ssa Diomede (laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine ). Una delle principali metodiche utilizzate nel nostro laboratorio è la Risonanza Plasmonica di Superficie (RPS), una sofisticata tecnologia per l analisi, in vitro, delle interazioni tra macromolecole. In questi ultimi anni abbiamo sviluppato protocolli di RPS per studiare la cinetica di polimerizzazione di fibrille amiloidi di PrP o Aβ, e per la cattura specifica delle specie oligomeriche tossiche. Queste metodiche ci hanno permesso di studiare l effetto di mutazioni, di testare molecole con potenziali effetti anti-aggreganti o di identificare potenziali interattori dei diversi stati di aggregazione, confermando, ad esempio, l interazione tra PrP e oligomeri di Aβ1-42. La RPS è stata anche utilizzata per studiare l interazione di nanoparticelle, opportunamente funzionalizzate, con aggregati di Aβ. L identificazione di nanoparticelle che possano veicolare farmaci e/o mezzi di contrasto al sito di interesse (in questo caso gli aggregati di Aβ) può offrire nuove opportunità diagnostiche e terapeutiche. In altri progetti, il laboratorio applica metodiche analitiche, tra cui la cromatografia liquida abbinata alla spettrometria di massa, per la determinazione quantitativa dei farmaci nei campioni biologici (ad esempio plasma o tessuto cerebrale). Ad esempio, collaboriamo al progetto PHARMACOG (IMI), che vede coinvolti diversi laboratori a livello europeo e che si propone di identificare e validare strumenti preclinici per una più affidabile identificazione di molecole attive per la malattia di Alzheimer. In particolare, siamo responsabili delle analisi dei livelli plasmatici di donepezil e memantina sia nell uomo che in nuovi modelli animali, nei quali sono stati valutati, in parallelo, gli effetti farmacologici. Abbiamo infine collaborato a studi clinici, coordinati da ricercatori dell Istituto Besta di Milano (dott. F. Tagliavini) e dell Ospedale SanMatteo di Pavia (prof. P. Merlini), che si propongono di valutare gli effetti del trattamento con doxiciclina in pazienti con la malattia di Creuzfeldt-Jacob (malattia da prioni) o con amiloidosi periferiche (dialisi-correlata o da transtiretina). Il nostro laboratorio è responsabile della misurazione dei livelli plasmatici di doxiciclina in questi pazienti, e quindi della caratterizzazione del profilo farmacocinetico. Nanotecnologie L applicazione delle nanotecnologie in campo biomedico rappresenta sicuramente un settore di grande interesse e in notevole espansione. Le possibilità offerte dalle nanoparticelle di immagazzinare e proteggere un farmaco o un mezzo di contrasto, di veicolarlo al sito bersaglio (grazie ad opportune funzionalizzazioni della loro superficie) e di rilasciarlo in modo controllato, permettono nuove opportunità terapeutiche e diagnostiche. Il laboratorio partecipa, contribuendo con diverse competenze, a progetti di ricerca che

17 riguardano la progettazione e la caratterizzazione di nuove nanoparticelle per uso biomedico. L utilizzo della tecnologia RPS ci permette di poter verificare l effettiva interazione della nanoparticella con il suo presunto recettore biologico, identificando con un veloce test in vitro le nanoparticelle più promettenti. Abbiamo inoltre sviluppato nuovi approcci di RPS per studiare la formazione della cosiddetta corona, cioè dello strato proteico che si forma sulla superficie delle nanoparticelle quando entrano in contatto con fluidi biologici (ad esempio il sangue) e che ne possono alterarne completamente le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche. E noto che la formazione della corona proteica dipende dalle caratteristiche chimicofisiche delle nano particelle e, anche in questo caso, la possibilità di controllare questo aspetto con un veloce test in vitro può essere di grande utilità. Infine, le nostre competenze analitiche sono applicate allo studio delle cinetiche di rilascio dei farmaci dalle nanoparticelle e/o all analisi del profilo farmacocinetico dei farmaci, veicolati dalle nanoparticelle, dopo trattamento in vivo. Interazioni Molecolari La disponibilità della Risonanza Plasmonica di Superficie (RPS), una tecnologia specificatamente sviluppata per studiare nei dettagli le interazioni tra molecole, ha permesso di contribuire in maniera rilevante in differenti progetti condotti in collaborazione con altri laboratori. Uno di questi, particolarmente significativo, condotto con il Laboratorio di Infiammazione e malattie del sistema nervoso (D.ssa M.G. De Simoni) e con il Dipartimento di Chimica Organica e Industriale dell Università di Milano (Prof. A. Bernardi), riguarda il ruolo di della proteina Mannose Binding Lectin (MBL) nei danni indotti da ischemia cerebrale e la possibilità di avere significativi effetti anti-ischemici con inibitori di MBL. Gli studi attualmente in corso prevedono la sintesi di nuovi ligandi, la valutazione della loro interazione con MBL in vitro, tramite i nostri studi con RPS, e la validazione dei possibili effetti antiischemici con esperimenti in vivo. Il nostro laboratorio è anche coinvolto in alcuni progetti, in collaborazione sia con il Negri Bergamo (in particolare dott.ssa Morigi e dott.ssa Noris) che con l Istituto Clinico Humanitas, che riguardano la caratterizzazione di interazioni proteiche importanti nei fenomeni di risposta immunitaria e attivazione del complemento. Sviluppo e applicazione di metodi analitici innovativi Nell ambito di un progetto multicentrico dal titolo SEPSIS - Sistema Miniaturizzato per la Diagnostica Molecolare E Proteomica della Sepsi, basato sulla Risonanza Plasmonica di Superficie, nel 2014 abbiamo sviluppato e validato una metodica innovativa, basata appunto sulla RPS, per la determinazione dei livelli plasmatici di pentraxin-3, una proteina prodotta velocemente in seguito ad infiammazione e quindi utile a scopi diagnostici e prognostici. Nell ambito di un progetto condotto con il Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare dell Istituto (Dott. Ristagno/Latini) e con il Department of Anesthesiology and Intensive Care Medicine dell Università di Helsinky, abbiamo sviluppato, validato ed utilizzato le metodiche in HPLC-MS per misurare i livelli plasmatici dei diversi metaboliti della cosiddetta via delle chinurenine. L analisi del plasma di 245 pazienti con arresto cardiaco ha permesso di evidenziare che l attivazione precoce di questa via metabolica correla con la severità dello shock post-arresto, ed ha un valore predittivo per quanto riguarda la mortalità precoce e le conseguenze a lungo termine. Infine, nel 2014 è iniziato un progetto con il Dipartimento delle Politiche Antidroga della Presidenza del Consiglio dei Ministri che si propone di investigare il profilo farmacocinetico e farmacologico, la penetrazione del sistema nervoso centrale e la potenzialità d abuso di Nuove Sostanze Psicoattive, nuove droghe sintetiche immesse sul mercato principalmente via Internet, potenzialmente dannose per la salute. Nell ambito di questo progetto, condotto in collaborazione con il laboratorio di Psicofarmacologia Sperimentale (Dott. Cervo), ci occupiamo dello sviluppo e validazione dei metodi analitici in HPLC-MS, e del loro utilizzo per la caratterizzazione di tali sostanze per quanto riguarda profilo farmacocinetico nel sangue e passaggio della barriera emato-encefalica. Laboratorio di Proteomica Traslazionale Identificazione di proteine biomarcatori della SLA nei linfomonociti di pazienti Un biomarcatore è una molecola indicatore dello stato patologico o fisiologico di un organismo. Un biomarcatore di malattia è potenzialmente uno strumento molto importante in clinica in quanto può aiutare a

18 diagnosticare precocemente una malattia, a monitorarne la progressione, e a valutare l efficacia di trattamenti sperimentali. Inoltre, le proteine, i biomarcatori per eccellenza, possono fungere da indicatori dei meccanismi molecolari che causano la malattia e quindi aiutare la ricerca di base nello sviluppo di approcci terapeutici nuovi e più efficaci. La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa che colpisce i motoneuroni, le cellule nervose che impartiscono ai muscoli il comando di movimento. In generale, si assiste alla perdita progressiva delle funzioni motorie, fino alla paralisi dei muscoli respiratori e alla morte. La SLA è una malattia difficile da diagnosticare. Oggi non esiste alcun test o procedura che fornisca una diagnosi definitiva di SLA. La diagnosi viene formulata attraverso un attento esame clinico e ripetuto nel tempo da parte di un neurologo esperto ed una serie di esami diagnostici per escludere altre malattie. Per la SLA, oltre a non esserci ad oggi una cura risolutiva, non esistono neppure dei biomarcatori validati, cioè verificati su ampie popolazioni di pazienti e di soggetti di controllo. La ricerca dei biomarcatori per le malattie neurodegenerative come la SLA si è concentrata principalmente nell indagine del liquido cerebrospinale (CSF). Il CSF, il fluido che lambisce il sistema nervoso centrale e ne riflette i cambiamenti, è considerato il campione di riferimento per la ricerca dei biomarcatori delle malattie neurologiche. Purtroppo, nonostante i progressi tecnologici nell ambito dell analisi delle proteine (le tecniche di proteomica), l analisi del CSF rimane molto complessa. Inoltre, il prelievo del CSF è altamente invasivo e difficilmente attuabile in studi di validazione su larga scala ed in studi longitudinali. In collaborazione con il Laboratorio di Neurobiologia Molecolare e il Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica dell Istituto Mario Negri di Milano e con la Fondazione Salvatore Maugeri, IRCCS, di Milano e il Centro clinico NEMO di Milano, abbiamo condotto una serie di studi mirati ad identificare biomarcatori della SLA. La novità sta nel fatto che i biomarcatori sono stati ricercati nelle cellule mononucleate del sangue (PBMC), sostanzialmente linfociti e monociti, facilmente isolabili da sangue periferico e più semplici da analizzare con metodologie proteomiche rispetto al CSF. Il razionale per questa analisi è che la SLA non è più considerata una malattia cellautonomous, cioè non colpisce esclusivamente i motoneuroni. Infatti sono state riscontrate alterazioni sistemiche anche nelle cellule PBMC. Quindi è stato fatto uno studio di proteomica differenziale, cioè è stato paragonato l insieme delle proteine espresse dalle cellule PBMC di pazienti SLA con quello di individui sani e pazienti affetti da malattie con sintomi simili alla SLA. Sono state individuate delle proteine che riescono a distinguere efficacemente i pazienti SLA dai casi controllo [per esempio chloride intracellular channel protein 1 (CLIC1), heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A2/B1 (ROA2), tyrosine nitrated actin, interleukin-1 receptor-associated kinase 4 (IRAK4), cyclophilin A (CypA), etc.) e che sono correlate con la progressione della malattia (CypA, protein disulfide isomerase A3 e TDP-43). Queste proteine sono state poi misurate in un modello animale di SLA e alcune di queste risultano essere alterate nello stesso modo che nell uomo (CypA, CLIC1, tyrosine nitrated actin, glutathione S-transferase omega-1, far upstream elementbinding protein 1), già prima dell esordio dei sintomi. Questo fa ben sperare che la valutazione di tali biomarcatori possa essere sfruttata per diagnosticare precocemente la malattia anche nell uomo. Inoltre, il parallelo uomo-modello animale permetterà di studiare in profondità queste proteine che potrebbero essere coinvolte nei meccanismi molecolari che causano la SLA, ancora sconosciuti. Anche in questo caso siamo di fronte a dei candidati biomarcatori che aspettano una validazione su un ampia popolazione di pazienti SLA e casi controllo. La validazione sarà agevolata da un reperimento più facile dei campioni biologici, sangue piuttosto che CSF, e dal procedimento analitico molto meno complesso di quello utilizzato nella fase di identificazione. Il Laboratorio di Proteomica Traslazionale ha ora in programma uno studio di validazione di questi biomarcatori. Alterazioni nella secrezione proteica e rilascio di esosomi da astrociti derivanti da un modello murino di SLA: Implicazioni per la diffusione da cellula a cellula della patologia e la morte del motoneurone I meccanismi che portano alla vulnerabilità selettiva dei motoneuroni nella SLA non sono ancora noti. L'interazione tra motoneuroni e astrociti sembra essere cruciale per l insorgenza della malattia. Gli astrociti, le cellule gliali più abbondanti del sistema nervoso centrale, sono responsabili di importanti funzioni protettive per i motoneuroni, come il rilascio di fattori trofici. Tuttavia, gli astrociti possono anche adottare un stato di attivazione che sembra contribuire al processo patogenetico della SLA. Abbiamo confrontato il proteoma di astrociti di topi che sovraesprimono G93A SOD1, il miglior modello murino di SLA, con quello di topi che sovraesprimono wild-type WT SOD1. L'obiettivo era quello di individuare le cascate molecolari alterate a seguito dell'espressione della proteina mutata. Abbiamo dimostrato che la sovraespressione di G93A SOD1 in colture primarie di astrociti è associata a diminuzione dei livelli di proteine coinvolte nelle vie di secrezione proteica. Questo è collegato ad una riduzione generale delle proteine secrete totali, ma

19 anche ad un aumento specifico in un certo numero di proteine nei media cellulari, come SOD1 mutata e valosing-containing protein ( VCP ) / p97. Poiché c'è anche un aumento del rilascio di esosomi si può dedurre che gli astrociti che esprimono SOD1 mutata attivino vie di secrezione proteica non convenzionali, probabilmente come meccanismo di protezione. Questo può contribuire a limitare la formazione di aggregati intracellulari e contrastare la tossicità di SOD1 mutata. Abbiamo anche visto che gli esosomi astrocitari riescono a trasferire in modo efficiente SOD1 mutata all interno dei neuroni spinali e inducono morte selettiva del motoneurone. Possiamo concludere che l'espressione di SOD1 mutata ha un impatto sostanziale sulle vie di secrezione proteica degli astrociti, contribuendo così alla diffusione da cellula a cellula della patologia e alla morte del motoneurone. Laboratorio per lo Studio dei Sistemi Biologici Analisi sistemica delle interazioni proteiche nel complesso delle giunzioni intercellulari Le giunzioni intercellulari, che formano il cosiddetto complesso giunzionale apicale, mediano l adesione fra cellule contigue e rappresentano dunque la base cellulare della coesione dei tessuti, come (ad esempio) il rivestimento epiteliale dell intestino. Al fine di acquisire una comprensione sistemica del complesso giunzionale apicale, abbiamo studiato (mediante metodiche d analisi delle reti o network analysis ) tutte le interazioni tra proteine che sono state descritte a livello delle giunzioni di cellule epiteliali umane. Sebbene veri e propri hubs (vale a dire proteine molto rare ma con un numero molto alto d interazioni con altre proteine) fossero assenti dal network giunzionale, le proteine con maggior numero d interazioni erano proteine molto importanti perché prodotte da geni essenziali per la sopravvivenza. Inoltre, all interno del network giunzionale, abbiamo potuto osservare moduli (vale a dire gruppi di proteine molto densamente connesse tra loro). L analisi dei moduli ha infine messo in luce principi organizzativi generali del complesso giunzionale. Questo progetto ci ha permesso di convalidare l utilità della network analysis per lo studio degli elementi e delle funzioni della cellula. Laboratorio di Trasduzione del Segnale Caratterizzazione della funzione di SEPN1, una proteina redox coinvolta in alcune forme di miopatie congenite Molti studi hanno evidenziato che un alterazione dell equilibrio ossido-riduttivo (redox) incide sul processo di ripiegamento proteico e che tale alterazione nel reticolo endoplasmatico (ER) si ripercuote sull omeostasi del calcio che governa la fisiologia muscolare. Tuttavia, le difficoltà nella manipolazioni in vivo dello stato redox hanno impedito fino ad ora lo studio dei pathway molecolari che collegano l omeostasi redox della cellula con la fisiologia muscolare. Recentemente abbiamo caratterizzato gli enzimi che sovraintendono all omeostasi redox nell ER. I nostri dati preliminari indicano che SEPN1, una proteina la cui funzione è ignota e che se mutata causa delle miopatie congenite, gioca un ruolo importante nel mantenimento dell equilibrio redox. Intendiamo quindi manipolare geneticamente SEPN1 per individuare le proteine sensibili alle variazioni redox e connesse con la fisiologia muscolare e sfruttare le conoscenze acquisite per curare le miopatie connesse a SEPN1. Questo progetto mira ad individuare i pathway sensibili alle variazioni dell ambiente redox e che sono connessi con la fisiologia muscolare attraverso delle manipolazioni genetiche di SEPN1. L obiettivo finale è di riuscire a manipolare farmacologicamente il meccanismo d azione di SEPN1 in modo da curare le miopatie congenite di cui SEPN1 è responsabile e le patologie muscolari dovute ad un alterazioni dell ambiente redox. La funzione di SEPN1 è ignota. Tuttavia, lo studio della sequenza proteica di SEPN1 ha identificato un dominio omologo al sito attivo delle Tioredoxine Reduttasi. Quest ultime sono enzimi il cui meccanismo catalitico è noto e con una chiara attività redox. Intendiamo sfruttare l omologia tra SEPN1 e le Tioredoxine Reduttasi per creare dei mutanti genetici di SEPN1 che permettano l individuazione delle proteine interattrici sensibili all ambiente redox attraverso tecniche quantitative di spettrometria di massa. L uso di specifici sensori ci permetterà di valutare come gli interattori di SEPN1 sensibili all ambiente redox influiscano sull omeostasi del calcio e sulla fitness muscolare e le conoscenze funzionali acquisite saranno utili ad individuare in un "high throughput screening" delle piccole molecole che modulino la funzione di SEPN1.

20 Infine valuteremo l impiego di acido ascorbico per bloccare la progressione delle miopatie connesse a SEPN1 in modelli murini ad hoc.

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