La sindrome dell'intestino irritabile (SII), o sindrome

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1 con il patrocinio di edizione di L a r i v i s t a p e r l a g g i o r n a m e n t o c o n t i n u o d e l f a r m a c i s t a In caso di mancato recapito inviare a CMP VERONA per restituzione mittente previo pagamento resi. Corso 3 GRAZIE A UN CONTRIBUTO EDUCAZIONALE Sindrome dell'intestino irritabile: aggiornamento sulla terapia e sull'impiego dei probiotici Revisione scientifica:prof. Albero Lanzini, Professore associato di Gastroenterologia Università di Brescia. Direttore Unità dipartimentale di Gastroenterologia. Spedali Civili di Brescia. Autore: Dr. Rosemary R. Berardi, PharmD, FCCP, FASHP, FaPhA Professore in Farmacia, University of Michigan College of Pharmacy. Specialista di Farmacia Clinica, patologie epatiche e gastrointestinali University of Michigan Health System Ann Arbour (MI), USA La sindrome (SII), o sindrome del colon irritabile (SCI) è una comune disfunzione, a carattere cronico e ricorrente, del tratto gastrointestinale, caratterizzata da una costellazione di sintomi che comprendono dolore e/o fastidio addominale associati ad alterazioni della funzione peristaltica (diarrea, stipsi o associazione di entrambe) 1,4. Per disfunzio- segue a pag. 2 Corso 4 La farmacoterapia per il calo ponderale Revisione scientifica: Prof. Enzo Nisoli, Professore Associato di Farmacologia, Dipartimento di Farmacologia, Chemioterapia e Tossicologia Medica, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università degli Studi di Milano. Autore: Dr. Sarah Miller, PharmD docente presso la University of Montana Skaggs School of Pharmacy Missoula, Montana (USA). Secondo l'organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) l'obesità rappresenta uno dei principali problemi di salute pubblica nel mondo. Ci troviamo infatti di fronte a una vera e propria epidemia, che si sta diffondendo in molti Paesi e che può causare, in assenza di interventi mirati, problemi sanitari molto gravi. A partire dagli anni Ottanta, la prevalenza dell'obesità è segue a pag. 17 Nucleus Medical fegato colon esofago stomaco EIservier, Inc.-Netterimages.com stomaco nastro regolabile intestino tenue pelle retto ano parte sottocutanea (serbatoio) muscolo retto addominale Figura 1 Immagine di apparato digestivo Figura 1 Bendaggio gastrico regolabile laparoscopico COMITATO SCIENTIFICO Prof. Gaetano Bignardi Prof. Ubaldo Conte Prof. Umberto Maria Marinari ANNO 5 NUMERO 2 BIMESTRALE MARZO/APRILE 2008

2 OBIETTIVI: al termine di questa monografia di aggiornamento il farmacista dovrebbe essere in grado di: definire epidemiologia, eziologia, presentazione clinica e diagnosi della SII; valutare le strategie di terapia sintomatica delle principali manifestazioni della SII (dolore e fastidio addominale, diarrea e stipsi), ovvero le terapie a base di antispastici, antidepressivi, antidiarroici, fibre dietetiche, lassativi osmotici nonchè le potenzialità terapeutiche degli antagonisti dei recettori 5-HT 3, degli agonisti dei recettori 5-HT 4 e degli attivatori dei canali del cloro; discutere i benefici di probiotici e antibiotici nel trattamento dei pazienti con SII e specificare l'evidenza a favore del loro utilizzo; illustrare il ruolo del farmacista nell'ottimizzare gli esiti terapeutici associati al trattamento della SII, ivi comprese le strategie volte all'educazione, all'orientamento e al monitoraggio del paziente con SII, nonché nel consigliare sulla necessità di ottenere un parere medico. SCOPO DELL ATTIVITÀ: offrire una panoramica in materia di epidemiologia, eziologia, presentazione clinica e diagnosi della sindrome dell'intestino irritabile (SII), fornendo ai partecipanti dati aggiornati in merito alla gestione della patologia, ivi compresi i regimi farmaceutici e l'impiego dei probiotici. Key Point La sindrome è una disfunzione, a carattere cronico e ricorrente, del tratto gastrointestinale, caratterizzata da una costellazione di sintomi che comprendono dolore e/o fastidio addominale associati ad alterazioni della funzione peristaltica (diarrea, stipsi o associazione di entrambe). ne gastrointestinale si intende tutta una serie di disturbi a carico del tratto gastrointestinale, caratterizzati da fastidio addominale cronico non riconducibile a una causa strutturale o biochimica tale da giustificare i sintomi e per i quali, dunque, non è facile stabilire una terapia efficace 1,2. Le disfunzioni gastrointestinali vengono identificate solo in base alla sintomatologia, che compromette la qualità di vita del paziente e alla quale possono concorrere fattori fisiologici e psicologici (vedi Figura 2). I soggetti con disfunzioni quali la SII 2 Keywords Sindrome epidemiologia, sindrome incidenza, sindrome e qualità di vita. Key Point La sindrome è uno dei disturbi più noti al Medico di Medicina Generale e uno dei motivi più frequenti per cui l'individuo decide di rivolgersi a un gastroenterologo. tentano spesso la strada dell'autoterapia, oppure si rivolgono al medico. Nonostante la vasta gamma di informazioni disponibili a medico e paziente, riguardo a questa categoria di disturbi, molti medici continuano a non riconoscere come tale la disfunzione e tendono ad assumere un atteggiamento negativo nei confronti del paziente; altri medici, viceversa, intraprendono tutta una serie di inutili sforzi diagnostici nel tentativo di identificare una reale patologia. I criteri diagnostici per la disfunzione gastrointestinale sono stati recentemente rivisti e aggiornati, parallelamente alle raccomandazioni terapeutiche 1. Ciò ha permesso alla diagnosi di SII di evolvere da diagnosi d'esclusione a diagnosi positiva fondata su criteri standard di natura esclusivamente clinica. La presente monografia vuole essere un aggiornamento sulla gestione clinica della SII e sull'uso dei probiotici, e non pretende in alcun modo di esaurire l'argomento; il lettore viene, al contrario, invitato a consultare ulteriori pubblicazioni che trattino in maniera più approfondita il tema della terapia farmacologica e dei probiotici in rapporto alla SII 3,5,8. Epidemiologia, qualità della vita e impatto economico La SII è uno dei disturbi più noti al Medico di Medicina Generale e uno dei motivi più frequenti per cui il paziente decide di rivolgersi a un gastroenterologo 4. I risultati degli studi sulla prevalenza della SII vanno interpretati con cautela poichè la maggior parte dei pazienti opta per l'autoterapia e per i farmaci da banco e non si rivolge al medico, per cui le statistiche di prevalenza basate sulle diagnosi ambulatoriali rappresentano necessariamente una sottostima. Inoltre, la prevalenza della SII varia notevolmente a seconda dei criteri adottati per la diagnosi, con stime che vanno dal 3% al 25%; per i paesi occidentali e gli USA la percentuale riportata dalla maggior parte degli studi si attesta intorno al 10% 4,9. Il rapporto femmine-maschi è di circa 2:1 9, alcuni studi registrano una maggior prevalenza nei soggetti al di sotto dei 45 anni,

3 ma le differenze d'età appaiono tutto sommato minime 9. Negli USA, l'incidenza complessiva della SII clinicamente diagnosticata si calcola in 196 casi su individui-anno 9. Sino al 45% dei soggetti con SII presenta anche sintomi congrui con quelli di altre disfunzioni gastrointestinali a carattere non ulcerativo, quali dispepsia funzionale e riflusso gastroesofageo non erosivo, e nel 20% circa dei casi la diagnosi di SII non viene confermata dal gastroenterologo 10. Il sovrapporsi dei sintomi e una diagnosi imprecisa possono risultare in inutili interventi chirurgici sull'addome 1,11. La SII compromette la qualità di vita del paziente e comporta costi sanitari elevati 12,13. La maggior parte di coloro che soffrono di questo disturbo lamenta, nonostante una terapia adeguata, la presenza dei sintomi per oltre 5 anni e una conseguente compromissione della qualità di vita (difficoltà a svolgere le attività quotidiane, gestire il disturbo, dormire), e si assenta con maggior frequenza dal lavoro 12,13. Non sorprende, pertanto, che i costi complessivi per l'assistenza ai pazienti con SII (visite ambulatoriali, ricoveri, esami di laboratorio, radiologia, prescrizione di farmaci) siano superiori del 51% a quelli dei soggetti senza SII, né che i suddetti costi aumentino in misura proporzionale al grado di dolore e fastidio addominali 13. Figura 2. Rapporto tra fattori fisiologici e psicosociali, sindrome ed esiti clinici 3,4,14 fattori genetici stato psicologico fattori di stress disadattamento sostegno sociale (SNC) asse cervello-intestino (SNE) ipersensibilità viscerale dismotilità infiammazione infezioni alterazioni della flora batterica SINDROME DELL'INTESTINO IRRITABILE sintomi (dolore o fastidio addominale, diarrea, stipsi o alternanza delle due) mutamento delle abitudini visite mediche farmaci difficoltà a svolgere le normali attività quotidiane, ridotta qualità di vita fattori ambientali SNC = sistema nervoso centrale; SNE = sistema nervoso enterico 3 Keywords Sindrome eziologia, serotonina, asse cervellointestino, ipersensibilità viscerale, flora batterica intestinale, disturbi psicosociali. Patogenesi, eziologia e fattori di rischio La patogenesi della SII, al pari di quella di altre disfunzioni gastrointestinali, è complessa e in continua evoluzione, il che limita la comprensione del meccanismo da cui i sintomi traggono origine. L'eziologia è di tipo multifattoriale: predisposizione genetica e fattori ambientali (quali intolleranza a determinati cibi o infezioni gastrointestinali acute) concorrono con fattori fisiologici e psicosociali (alterazioni della motilità colonica, ipersensibilità viscerale, infiammazione, infezione, alterazione della flora batterica) all'insorgere di disfunzioni a carico dell'asse cervello-intestino 3,4,14 (vedi Figura 2) una complessa serie di eventi correlati che coinvolgono lume intestinale, mucosa, sistema nervoso enterico (SNE) e sistema nervoso centrale (SNC), determinando alterazioni a carico della sensibilità, della motilità e della funzione immunitaria. La serotonina, localizzata principalmente all'interno del tratto gastrointestinale, è un importante neurotrasmettitore del SNE e dell'asse cervello-intestino, e svolge un ruolo di primo piano nella modulazione della motilità gastointestinale 3. L'evidenza mostra che, nei soggetti con SII, un deficit di serotonina è associato alla stipsi, mentre un eccesso della stessa sostanza si accompagna a diarrea 15. È ragionevole ipotizzare, quindi, che i soggetti in cui la SII provoca stipsi presentino anomalie nel rilascio della serotonina mentre, in chi soffre di diarrea, l'origine del problema risieda in un difetto a carico del reuptake della serotonina una volta che questa è stata rilasciata 15. Gli agonisti dei recettori della 5-idrossitriptamina 4 (5-HT 4 ) accelerano il transito intestinale, mentre gli antagonisti dei recettori della 5-HT 3 lo ritardano. L'alterazione della motilità gastrointestinale è riconosciuta già da tempo come uno dei fattori responsabili dei sintomi della SII, ma la specificità delle anomalie è tuttora oscura. Anche il fenomeno dell'ipersensibilità viscerale (una percezione eccessiva o alterata degli eventi viscerali) appare diffuso tra i soggetti con SII, tanto da aver dato origine al concetto di disfunzione gastrointestinale da ipervigilanza 14. Diversamente dal passato, tut-

4 Tabella 1 - Criteri diagnostici per la sindrome 1 Criteri diagnostici Roma III Almeno 3 giorni di dolore o fastidio (una sensazione di disagio non dolorosa) addominale ricorrente per almeno 3 giorni al mese nel corso degli ultimi 3 mesi Comparsa dei sintomi precedenti di almeno 6 mesi Associazione di almeno 2 dei seguenti fattori: - alterazione nella frequenza di evacuazione delle feci e/o - alterazione nella forma (aspetto) delle feci e/o - attenuazione dei sintomi all'evacuazione delle feci Sintomi aggiuntivi (non facenti parte dei criteri diagnostici Roma III) Sforzo durante l'evacuazione Stimolo impellente Sensazione di evacuazione incompleta Presenza di muco nelle feci tavia, oggi si tende ad attribuire all'infiammazione e alle infezioni del tratto gastrointestinale un potenziale ruolo di primo piano nell'eziologia della SII 14. Prove concrete del legame tra SII e infiammazione non mancano e sono di natura epidemiologica e morfologica, ma le anomalie immunopatologiche non appaiono associate né all'insorgere, né alla durata del disturbo 14. Il rischio di sviluppare la SII potrebbe essere correlato a sottili variazioni qualitative o quantitative della flora batterica intestinale di natura post-infettiva, dovute cioè a un'infezione gastrointestinale pregressa, quale gastroenterite, contaminazione batterica intestinale o alterazioni della risposta immunitaria intestinale 4,14,16,17. È stata stabilita inoltre una diretta correlazione tra attivazione immunitaria, bassi livelli d'infiammazione della mucosa colonica e intensità del dolore addominale 4,14. An- DOLORE ADDOMINALE antispastico antidepressivo (a basso dosaggio) probiotico?* 4 che i disturbi psicosociali quali ansia, depressione, attacchi di panico, disadattamento, disturbi del sonno e stress sono associati alla SII 14 ma, sebbene giochino un ruolo nell'esacerbazione dei sintomi, resta ancora da chiarire la reale natura del legame tra questi e la sindrome dell'intestino irritabile. D'altro canto, considerata la diffusione di molte di queste problematiche tra la popolazione generale, può anche darsi che sia stata attribuita loro un'importanza eccessiva 14. È dimostrato invece che alla SII sono spesso associati gli abusi subiti nell'infanzia 14. Sebbene i soggetti con SII riportino spesso un aggravarsi dei sintomi in seguito all'assunzione di determinati cibi o bevande, solo in una piccola percentuale di pazienti si riscontrano comprovate allergie alimentari 14. La dieta d'esclusione non risulta efficace nel ridurre in misura sostanziale la sintomatologia 14. Presentazione clinica e diagnosi Segni e sintomi La SII è caratterizzata da dolore o fastidio addominale, a carattere cronico o intermittente, associato ad alterazioni della consistenza delle feci e/o della frequenza di evacuazione. Per anni quella della sindrome del colon irritabile è stata una diagnosi d'esclusione ; solo sul finire degli anni '70 sono stati elaborati una serie di criteri su base Figura 3. Gestione della sindrome 3,5-8,18,19 assenza di fattori d'allarme sintomo predominante STIPSI fibra lassativo osmotico Tegaserod (a fini d'indagine) Lubiprostone? probiotico?* Sintomi associati alla SII DIARREA antidiarroico Alosetron (uso limitato) probiotico?* presenza di fattori d'allarme età 50 anni febbre, brividi, involontario calo ponderale storia familiare di malignità gastrointestinale diarrea intensa e refrattaria a qualunque terapia dolore addominale intenso o continuo sanguinamento del tratto gastrointestinale inferiore sintomi notturni reperti fisici massa addominale, anomalie cutanee, linfadenopatia, artrite Ulteriori esami diagnostici mirati a specifici fattori d'allarme esami del sangue standard endoscopia imaging addominale o colonico analisi delle feci (tracce di sangue occulto, presenza di parassiti o uova) test del respiro all'idrogeno test degli anticorpi antiendomisio (sprue celiaca) *I probiotici possono essere presi in considerazione per il trattamento del dolore addominale, della stipsi e della diarrea SIIcorrelati in qualunque momento del decorso sintomatico del disturbo.? Livello d evidenza in rapporto alla SII incerto

5 Keywords Sindrome segni e sintomi, criteri diagnostici Roma III, sindrome con predominanza di stipsi, sindrome con predominanza di diarrea, sindrome ad alvo alterno. durre diarrea, gonfiore e flatulenza. Il counseling, la rassicurazione, l'educazione del paziente e un giudizioso ricorso ai farmaci, uniti ad una costante attenzione al paziente, concorrono di norma ad una attenuazione della sintomatologia che tuttavia ha andamento ricorrente. In alcuni pazienti selezionati afflitti da SII la terapia cognitivo-comportamentale, la psicoterapia e l'ipnoterapia possono apportare benefici 1,20,22. La psicoterapia, in particolare, può risultare efficace nei soggetti che non rispondono alla farmacoterapia sintomo-mirata. La risposta al biofeedback e alle terapie finasintomatica, che hanno permesso di definire con maggior precisione il disturbo e, di conseguenza, di identificarlo con maggior facilità 46. Tale insieme di definizioni costituiscono oggi i cosiddetti Criteri Diagnostici Roma (ved. Tabella 1), messi a punto 47 e rivisti 48 da un comitato multinazionale di esperti che ha delineato quadri sintomatici, caratteristiche cliniche e criteri diagnostici di 24 diverse disfunzioni gastrointestinali. Questi criteri diagnostici basati sui sintomi (Manning, Roma, Roma I, Roma II) allo scopo di standardizzare la diagnosi 18,19, si sono aggiunti recentemente i criteri Roma III, una serie ampliata di criteri per la diagnosi delle disfunzioni gastrointestinali, in cui è compresa anche la SII (Tabella 1) 1. Nella Tabella 1 sono riportati anche i sintomi integrativi della SII non inclusi nei criteri Roma III. Il gonfiore addominale è un disturbo diffuso e fastidioso che provoca forte disagio a molti soggetti con SII. Tra i pazienti con predominanza di pattern d'evacuazione alterata si distinguono le sotto-tipologie SII con predominanza di stipsi, SII con predominanza di diarrea e SII ad alvo alterno 1. Segni fisici di differenziazione non ce ne sono, ma può essere presente dolorabilità addominale localizzata. Se il paziente risponde ai criteri diagnostici basati sui sintomi e in assenza di caratteristiche d'allarme, la diagnosi di SII è altamente attendibile. In linea generale, tra le caratteristiche d'allarme figurano un nuovo insorgere dei sintomi nei pazienti anziani, sintomi addominali progressivi o persistenti che non diminuiscono d'intensità, calo ponderale, segni di sanguinamento del tratto gastrointestinale inferiore, anemia, massa addominale o una storia familiare di tumore al colon, di patologia infiammatoria intestinale o di celiachia (vedi Figura 3). Diagnosi L'identificazione della SII in quanto tale continua a rappresentare un problema, perché da molti medici il disturbo viene ancora diagnosticato solo per esclusione, anche se nel frattempo sono state emanate delle direttive allo scopo di consentire la diagnosi di SII senza bisogno di ricorrere ad esami complessi e onerosi. Gli elementi da prendere in considerazione sono l'età del paziente, la durata e la gravità dei sintomi, l'eventuale presenza di segni 5 d'allarme, una storia familiare di disfunzioni gastrointestinali e i fattori psicosociali 18,19. In genere, una diagnosi attendibile può essere stilata attraverso un'accurata anamnesi, l'esame fisico del paziente e un uso limitato delle analisi di laboratorio e dell'endoscopia, a seconda del singolo caso. Nei soggetti oltre i 50 anni d'età che presentino esordio clinico, nei soggetti con sintomi d'allarme o che non rispondono ad un'adeguata terapia farmacologica, o qualora si verifichi un peggioramento o un mutamento delle caratteristiche cliniche, si raccomanda una valutazione diagnostica più approfondita. Obiettivi terapeutici Il trattamento della SII mira ad alleviare i sintomi predominanti della sindrome (dolore e fastidio addominale, diarrea e/o stipsi) e a modificare i fattori che li esacerbano. Che il trattamento dei singoli sintomi abbia successo è un'ottima cosa, ma lo scopo finale dovrebbe essere quello di migliorare il complesso dei sintomi, vale a dire le alterazioni nell'evacuazione e nella consistenza delle feci, il gonfiore e il fastidio addominale. Poiché in alcuni pazienti i sintomi possono persistere per anni, l'obiettivo è di migliorare il benessere e la qualità di vita del paziente. Tra le strategie terapeutiche figurano le misure non farmacologiche, i trattamenti sintomo-mirati e gli interventi rivolti alla flora intestinale. Keywords Psicoterapia, ipnoterapia, biofeedback, terapia cognitivocomportamentale, astensione da cibi scatenanti, counseling. Misure non farmacologiche Per alcuni pazienti è utile evitare il consumo di determinati cibi che fungono da fattore scatenante per i sintomi. L'astensione dal lattosio sortisce benefici solo nei soggetti con carenza di lattasi. Un minor consumo di dolcificanti, fruttosio e bibite gassate (o di altri cibi e bevande che stimolano la produzione di gas intestinale) può contribuire a ri-

6 Tabella 2 - Strategie basate sui sintomi per il trattamento della sindrome (raccomandazioni secondo grado)* 5,29 Dolore addominale antispastici (B) antidepressivi triciclici (B) Stipsi fibre dietetiche (B) lassativi osmotici (A) agonisti recettoriali 5-HT 4 (A) (es. tegaserod) attivatori dei canali del cloro (?) (es. lubiprostone) Diarrea antidiarroici (B) antagonisti recettoriali 5-HT 3 (A) (es. alosetron) *Raccomandazioni della Task Force dell'american College of Gastroenterology sulle disfunzioni gastrointestinali o sulla stipsi cronica Raccomandazioni secondo grado: A = massimo livello di evidenza; B = evidenza di qualità intermedia; C = studi osservazionali;? = livello d'evidenza in rapporto alla SII incerto lizzate a ridurre lo stress e promuovere il rilassamento varia da soggetto a soggetto, ma spesso questo tipo di terapia fa registrare un non trascurabile miglioramento della qualità di vita. Trattamenti sintomatici I trattamenti sintomatici hanno lo scopo di alleviare i sintomi più fastidiosi della SII (dolore addominale, diarrea, costipazione) e si dividono principalmente in due gruppi: 1) le farmacoterapie classiche che puntano ad alleviare un sintomo specifico; 2) i farmaci che modificano i meccanismi fisiopatologici sottostanti al disturbo. Le terapie sintomatiche tradizionali sono ampiamente utilizzate e sono spesso efficaci nel gestire un sintomo specifico (per esempio, il dolore addominale), ma i farmaci di più recente introduzione, mirati essenzialmente alla serotonina, risultano in grado, attraverso la modifica della fisiopatologia sottostante, di alleviare la globalità dei sintomi associati alla SII. Molti soggetti con SII non sono soddisfatti della farmacoterapia cui vengono sottoposti perché non allevia efficacemente i sintomi e comporta effetti indesiderati; una volta sospeso il trattamento inoltre i sintomi tendono a ricomparire 23. I primi trial clinici erano funestati da design e blinding inadeguato, campioni di dimensioni insufficienti ed endpoint vaghi o indefiniti, e hanno pertanto prodotto risultati inattendibili o contraddittori. La sezione che segue illustra efficacia e tollerabilità dei farmaci impiegati contro i sintomi della SII. 6 Keywords Farmaci antispastici, dicicloverina, scopolamina, farmaci antidepressivi, antidepressivi triciclici, amitriptilina, desipramina, imipramina, nortriptilina, inibitori selettivi del reuptake della serotonina, paroxetina. Dolore addominale Antispastici: gli antispastici quali, ad esempio, mebeverina, propantelina, dicicloverina (disponibile in Italia solo in associazione) e scopolamina trovano largo impiego nel trattamento del dolore e del fastidio addominale associati alla SII 5,7. Questi farmaci riducono l'attività della muscolatura liscia addominale e, di conseguenza, il dolore secondario a spasmi della suddetta muscolatura. Secondo quanto rilevato da tre dei quattro trial a controllo placebo (due sulla dicicloverina e due sulla scopolamina), gli antispastici non possiedono maggior efficacia del placebo nell'alleviare il dolore addominale o gli altri sintomi della SII 7. Gli studi sono stati classificati di qualità intermedia (vedi Tabella 2 di pag. 6) perché erano di breve durata, includevano un numero ridotto di pazienti e non adottavano criteri diagnostici standard 5,7. Alcuni medici non prescrivono gli antispastici contro il dolore e il fastidio addominale da SII perché l'evidenza a favore del loro impiego è insufficiente; se un paziente assume un antispasmodico e lo ritiene efficace, tuttavia, il medico tende a non sospendere il farmaco. Gli antispastici quali dicicloverina e scopolamina possiedono proprietà anticolinergiche associate ad un aumento dose-correlato degli effetti collaterali quali xerostomia, stipsi, ritenzione urinaria e visione sfocata, e nei pazienti con SII a predominanza di stipsi andrebbero usati con particolare prudenza, o non prescritti affatto. Antidepressivi: gli antidepressivi vengono utilizzati nei soggetti con SII in cui i sintomi primari sono dolore e fastidio addominale, oltre che nei pazienti con SII e sintomi psichiatrici, specie se esacerbati dallo stress 5,7,24,25. Gli antidepressivi triciclici (quali amitriptilina, desipramina, imipramina e nortriptilina) sono stati ampiamente studiati in rapporto al trattamento delle sindromi dolorose viscerali multiple quale è la SII 5,7,24,25. Se assunti in modo continuativo e a basso dosaggio, per via degli effetti sul sistema nervoso centrale, essi risultano più efficaci del placebo nel tenere sotto controllo il dolore e il fastidio addominale, nonché l'insieme dei sintomi nei soggetti con SII a predominanza di diarrea 5,7,25. Queste conclusioni sono state tratte da svariati studi e tre meta-analisi di trial in doppio cieco controllolati con placebo mirati a valutare l'efficacia degli antidepressivi triciclici nel trattamento del dolore e del fastidio addominale da SII 7,25. Un vasto trial randomizzato controllato con placebo, ben disegnato, ha messo a confronto l'efficacia della desipramina e quella del placebo. Dai risultati, basati su un'analisi per protocollo in cui erano inclusi solo i pazienti che avevano completato la terapia, è emerso un vantaggio sta-

7 tisticamente significativo a favore della desipramina 20. Dalla successiva rianalisi intent-to-treat, (sistema di analisi statistica che, nella valutazione di un farmaco, considera tutti i pazienti trattati, comprendendo anche quelli che hanno interrotto un trattamento per, ad esempio, effetti collaterali e non solo quelli che hanno concluso lo studio) tuttavia (che includeva anche i pazienti drop-out, ossia i pazienti che abbandonano la cura farmacologica), non è emersa alcuna differenza statistica tra desipramina e placebo. Con tutta probabilità questo risultato è dovuto al 28% di pazienti trattati con desipramina che non avevano completato il trial per via degli effetti collaterali anticolinergici del farmaco. I risultati più favorevoli si registrano, dunque, nei soggetti con SII-D e sintomi persistenti da moderati a gravi che riescono a tollerare gli effetti collaterali associati al farmaco. Gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) alterano la motilità del tratto gastrointestinale ma non sembrano tenere sotto controllo l'ipersensibilità viscerale 24. Un trial randomizzato con placebo di controllo sulla paroxetina (da 10 a 40 mg/die) condotto su 81 pazienti con SII ha registrato un aumento del senso di benessere generale, ma nessun miglioramento dei sintomi dolore e gonfiore addominale rispetto al placebo 26. Gli SSRI sono utili come antidepressivi e generalmente meglio tollerati degli antidepressivi triciclici, ma l'evidenza a favore del loro utilizzo contro il dolore addominale da SII è quanto mai limitata 24,25. Nell'analizzare i risultati di tutti i trial su farmaci utilizzati nella SII va tenuto presente come la risposta al placebo vari notevolmente (da 33% a 88%) nei pazienti con SII, e come questo fenomeno abbia delle conseguenze. In particolare rende difficile valutare il beneficio di certi farmaci poiché questo dipende dalla risposta al placebo che, a sua volta, dipende dalle aspettative del paziente e del medico prescrittore. Questa osservazione rende conto delle difficoltà intrinseche a studi che valutino l'efficacia dei farmaci in questa patologia. Keywords Farmaci antidiarroici, loperamide, alosetron, antagonisti dei recettori 5-HT 3. Diarrea Antidiarroici: gli antidiarroici vengono utilizzati per ridurre il transito intestinale nei soggetti con SII a predominanza di diarrea. Da tre trial randomizzati controllati con placebo è risultato che la loperamide, assunta in dosi di 2-12 mg/die per tre-cinque settimane, migliora la consistenza delle feci e riduce la frequenza dell'evacuazione, ma in nessuno dei tre studi è stato registrato un miglioramento del dolore e della di- CASO CLINICO Una trentenne lamenta dolore addominale, gonfiore addominale e occasionale diarrea diurna, che insorge quasi sempre in concomitanza con i pasti. I sintomi, che hanno cominciato a manifestarsi un anno fa, sono intermittenti ma sembrano peggiorare, secondo la paziente, nei momenti di "stress", oltre che in seguito all'assunzione di determinati cibi e bevande. Il soggetto, che non nasconde una certa apprensione, fa uso di antiacidi e simeticone (dimeticone) per alleviare il dolore e il gonfiore addominale (ma con scarso beneficio) e assume loperamide OTC successivamente ad ogni attacco di diarrea. Dopo l'evacuazione delle feci i sintomi tendono a recedere. Valutazione: le domande da porre - Con quale frequenza, intensità e durata si manifestano dolore addominale, gonfiore addominale e diarrea? Cosa aggrava e allevia i sintomi? Quali potrebbero essere i fattori di rischio ad essi associati? Alla paziente è per qualche motivo sconsigliata l'autoterapia? - Il soggetto soffre di altri disturbi? Ha una storia familiare di patologie tumorali gastrointestinali? Lamenta febbre, brividi, calo ponderale indesiderato, sintomi notturni, presenza di sangue nelle feci? - Quali farmaci da banco ha provato, e quali sono risultati efficaci nel tenere sotto controllo i sintomi? Assume farmaci complementari o alternativi e, se sì, quali? Ha apportato modifiche alla propria alimentazione e al proprio stile di vita e, se sì, quali si sono rivelate efficaci? Suggerimenti, raccomandazioni e iniziative: 1) La paziente dovrebbe tenere un diario dei cibi e delle bevande assunti, in modo da identificare gli alimenti sospettati di aggravare i sintomi e astenersi dal loro consumo, per vedere se i sintomi migliorano; 2) la paziente dovrebbe tenere sotto controllo i fattori di stress attraverso esercizio fisico, yoga o tecniche di rilassamento (per esempio, il massaggio), o con l'aiuto di uno psicoterapeuta; 3) la paziente dovrebbe sospendere l'assunzione di antiacidi e simeticone, perché non sono efficaci nell'alleviare dolore e gonfiore addominale; 4) la paziente potrebbe provare la loperamide minuti prima dei pasti per prevenire la diarrea postprandiale; 5) la paziente potrebbe provare l'assunzione di probiotici come il Bifidobacterium, o il Lactobacillus, che può essere utile contro dolore addominale, gonfiore addominale e diarrea; 6) il farmacista dovrebbe fornire informazioni in merito ai motivi per cui consiglia l'uso di probiotici, nonché le opportune istruzioni per l'uso e indicazioni su come e quando stabilirne l'efficacia; 7) il farmacista dovrebbe rassicurare la paziente, spiegandole che i suoi sintomi sono curabili; 8) il farmacista dovrebbe raccomandare alla paziente di rivolgersi al medico se la terapia non migliora o aggrava i sintomi, o se ne compaiono di nuovi. 7

8 stensione addominale, né dei sintomi globali 5,7. Va detto, tuttavia, che gli studi in oggetto sono stati condotti su campioni piccoli, erano di breve durata (inferiore alle cinque settimane) e non adottavano i criteri diagnostici standard per la SII (vedi Tabella 2 di pag. 6) 5,7. Gli antidiarroici sono ritenuti sicuri e da nessuno dei tre trial sono emersi effetti indesiderati per trattamenti a breve termine: nessuna informazione è disponibile sul loro utilizzo per lunghi periodi. In previsione di diarrea postprandiale, l'antidiarroico andrebbe assunto in maniera preventiva (circa mezz'ora prima dei pasti); ai soggetti con SII ad alvo alterno si raccomanda prudenza nell'uso di questi farmaci per via dell'alternanza tra diarrea e stipsi. Alosetron: l'alosetron, un antagonista dei recettori 5-HT 3, rallenta il transito intestinale e modula l'ipersensibilità viscerale 3,6,7. In USA è stato approvato per il trattamento dei soggetti femminili con grave SII con predominanza di diarrea refrattaria alla farmacoterapia convenzionale; tale limitazione in termini di indicazioni è dovuta alle rare ma gravi complicanze associate al medicinale, vale a dire colite ischemica (0,66 per 1000 pazienti-anno) e stipsi grave (1,1 per 1000 pazienti-anno) 3,6,7. In origine (2000) l'alosetron era stato approvato con un dosaggio di 2 mg due volte al giorno, ma alla fine dello stesso anno il farmaco venne ritirato dal mercato a causa del vistoso numero di interventi chirurgici e decessi attribuiti alle sue complicanze 3,6,7. Nel 2002 venne reintrodotto negli Stati Uniti con un dosaggio inferiore (dose iniziale di 0,5 mg due volte al giorno e sino a un 1 mg due volte al giorno) e con un programma di prescrizione ristretto mirato a garantirne un uso più sicuro 3,6,7. Tale programma prevede che la ricetta medica rechi un adesivo con la dicitura Programma di Prescrizione ; il farmaco deve essere fornito unitamente ad una guida informativa obbligatoria; al farmacista si raccomanda, infine, d'informare il paziente in merito al programma di gestione dei rischi e di richiamare la sua attenzione sull'importanza di cessare immediatamente l'assunzione del farmaco ai primi segni di stipsi o colite ischemica. Attualmente il farmaco non è in commercio in Italia. Alcuni trial multipli sull'alosetron, randomizzati e controllati con placebo, ben disegnati e condotti in particolare su donne con SII a predominanza di diarrea, hanno evidenziato miglioramenti statisticamente significativi in termini di consistenza delle feci, frequenza dell'evacuazione, dolore addominale e sintomi globali 5,7 ; i risultati sono stati confermati anche da due meta-analisi 27,28. Purtroppo sono spesso necessari cicli ripetuti e continui di trattamento, perché i sintomi tornano rapidamente a manifestarsi non appena il soggetto smette di assumere il 8 farmaco. L'effetto indesiderato più frequente è la stipsi, che si registra nel 25-39% dei pazienti in cura con alosetron nella dose di 2 mg due volte al giorno 7. Il fatto che il farmaco sia raccomandato per i soggetti di sesso femminile non è dovuto tanto a una sua mancanza d'efficacia negli uomini, quanto ad un numero insufficiente di studi sui soggetti di sesso maschile (come nel caso del tegaserod). Keywords Fibre dietetiche, crusca di grano, psyllium, metilcellulosa, policarbofil, lassativi osmotici, lattulosio, idrossido di magnesio, macrogol, tegaserod, agonisti dei recettori 5-HT 4, lubiprostone, attivatori dei canali del cloro. Stipsi Fibra: le fibre solubili (come crusca di grano e psyllium, Plantago psyllium) e insolubili (quali metilcellulosa e policarbofil) servono ad aumentare il volume delle feci e vengono spesso prescritte ai soggetti con SII con predominanza di stipsi per aumentare la frequenza d'evacuazione e facilitare il passaggio delle feci. Tredici trial randomizzati e controllati con placebo e tre meta-analisi hanno valutato l'efficacia degli integratori di fibra nella SII con predominanza di stipsi, anche se la maggior parte dei trial aveva design inadeguato 6,7,29. Dalla gran parte di questi studi risulta che l'integrazione di fibre apporta scarsi benefici nel migliorare la consistenza delle feci e la frequenza dell'evacuazione, e non contribuisce in alcun modo ad alleviare il fastidio addominale 6. Nessuna delle tre meta-analisi ha fornito evidenza riguardo ad un miglioramento dei sintomi globali 7. Tra gli effetti indesiderati più comunemente associati all'assunzione di fibre figurano gonfiore addominale e flatulenza, dovuti al gas intestinale prodotto dalla fermentazione delle fibre ad opera degli enterobatteri 6,7. Per il trattamento della SII con predominanza di stipsi si prediligono, di norma, le fibre insolubili, che sono soggette a minor degradazione e fermentazione e, pertanto, provocano minor fastidio e gonfiore addominale. Sebbene rari, infine, si registrano talvolta, conseguentemente all'assunzione di fibre, choc anafilattico, occlusione esofagea e occlusione intestinale 30. Lassativi osmotici: i lassativi osmotici (lattulosio, idrossido di magnesio, macrogol) inducono un accumulo di acqua ed elettroliti nel colon che, a sua volta, stimola il transito intestinale. Questi agenti sono spesso utilizzati per il trattamento della SII con predominanza di stipsi, anche se la loro efficacia non è mai stata provata da nessun trial randomizzato e controllato 6,7. Lattulosio e altri

9 lassativi osmotici sono stati, però, esaminati nell'ambito di trial clinici ben disegnati, e sono risultati efficaci per il trattamento della stipsi cronica 7,29, anche se il lattulosio andrebbe evitato nei soggetti con SII con predominanza di stipsi perché provoca flatulenza e gonfiore addominale. Dato che i lassativi osmotici non sono stati studiati nell'ambito di trial randomizzati controllati con placebo su soggetti con SII a predominanza di stipsi, non è possibile trarre alcuna conclusione basata sull'evidenza in merito ad efficacia e tollerabilità di tali prodotti da parte di questa categoria di pazienti. Tegaserod: il tegaserod, un agonista parziale dei recettori 5-HT 4, accelera il transito intestinale e modula l'ipersensibilità viscerale 3,6,7. Da alcuni studi randomizzati e controllati con placebo, rigorosi e ben disegnati, sul tegaserod assunto in dose da 6 mg due volte al giorno, è emerso come il farmaco migliori la consistenza delle feci e la frequenza dell'evacuazione, oltre a ridurre dolore addominale e sintomi globali nei soggetti femminili con SII con predominanza di stipsi 5,7. Gli effetti indesiderati sono risultati analoghi a quelli riportati per il placebo, ad eccezione della diarrea (9% rispetto al 4% del placebo), che ha indotto alla sospensione del farmaco meno del 2% dei pazienti 6. La sospensione della terapia con tegaserod è associata ad una rapida ricomparsa dei sintomi, ma la maggior parte dei soggetti risponde bene ad un successivo ciclo di trattamento. Nel marzo 2007, dietro richiesta della FDA, la vendita di tegaserod è stata sospesa in USA dalla società produttrice, in quanto il farmaco risultava associato ad eventi cardiovascolari di natura ischemica (infarto miocardico, ictus cerebrale, angina instabile) 31. Nell'ambito di un'analisi retrospettiva sul pool dei dati clinici di 29 studi randomizzati, di durata compresa tra 1 e 3 mesi, condotti su un totale di pazienti ( trattati con tegaserod e 7031 con placebo), si è registrato un aumento lieve ma statisticamente significativo degli eventi cardiovascolari di natura ischemica tra coloro che assumevano tegaserod (0,11%) rispetto al gruppo placebo (0,01%) 31. Tutti i soggetti interessati dal fenomeno soffrivano di cardiopatia o presentavano fattori di rischio cardiovascolare. Nel luglio 2007 la FDA ha ammesso nuovamente il tegaserod ma con accesso limitato, nell'ambito di un nuovo protocollo terapeutico d'indagine mirato ad accertarne il rapporto efficacia-rischi 32. È un tipo di autorizzazione cui si fa ricorso in assenza di farmaci analoghi o comunque soddisfacenti per quella particolare indicazione. Il futuro del tegaserod negli USA rimane, per il momento, incerto, mentre non si trova attualmente nè è stato in passato in commercio in Italia. 9 Lubiprostone (non in commercio in Italia): il lubiprostone è un prostone che, in maniera selettiva e dosaggiodipendente, attiva i canali del cloro di tipo 2 nel tratto gastrointestinale, aumentando la secrezione di liquido intestinale e accelerando il transito intestinale 33. Sebbene sia un derivato chimico delle prostaglandine, il lubiprostone ha un meccanismo d'azione completamente diverso 3. Il farmaco è stato approvato dalla FDA nel gennaio 2006 per il trattamento della stipsi idiopatica cronica nell'adulto, con un dosaggio di 24 µg due volte al giorno. L'effetto indesiderato che emerge con maggior frequenza dai trial sulla stipsi cronica è la nausea, che riguarda sino al 31% dei pazienti 33, seguita da diarrea e cefalea (13%) 33. La percentuale di pazienti che hanno sospeso l'assunzione del farmaco è dell'8,7% tra chi lamentava nausea e del 2,2% nel gruppo della diarrea 33. L'assunzione del lubiprostone insieme al cibo riduce il sintomo nausea. L'esito di due trial multicentrici di fase III a 12 settimane, randomizzati in doppio cieco e controllati con placebo, condotti su un totale di pazienti con SII con predominanza di stipsi ha indotto la società produttrice ad inoltrare una nuova richiesta d'approvazione per il lubiprostone a dosaggio inferiore (8 µg due volte al giorno) 34. Da entrambi gli studi è emerso un vantaggio statisticamente significativo a favore del lubiprostone, sulla base di un endpoint che rifletteva il miglioramento globale su una scala di 7 punti. Un'estensione open label del trial a lungo termine (52 settimane) su 552 pazienti con SII a predominanza di stipsi ha comprovato l'efficacia continua del lubiprostone nel dosaggio di 8 µg due volte al giorno 34. Gli effetti indesiderati più comunemente riportati sono stati nausea (8% e 4%, rispettivamente, per lubiprostone e placebo) e diarrea (6% e 4%, rispettivamente) 34. Se approvato il lubiprostone potrebbe, dunque, rappresentare una nuova alternativa terapeutica per chi soffre di SII con predominanza di stipsi. Ulteriori farmaci contro la SII Diversi farmaci potenzialmente efficaci contro la SII si trovano in fase d'indagine preclinica o clinica; tra questi figurano vari agonisti 5-HT 4 e antagonisti 5-HT 3, agonisti e antagonisti degli oppioidi, antagonisti dei recettori della neurochinina e della colecistochinina, analoghi della somatostatina e motilidi 3,24,25. Strategie terapeutiche mirate alla flora batterica intestinale Nell'uomo il tratto intestinale ospita centinaia di specie diverse di batteri che, in assenza di patologie, mantengono una quantità costante. I microbioti dei soggetti con disturbi gastrointestinali, viceversa (diarrea del viaggiato-

10 re, diarrea da antibiotico, SII), risultano meno stabili 35. Sebbene non sia stato possibile identificare alcuna singola devianza specifica, è provato che la flora batterica nei soggetti con SII è diversa da quella degli individui sani; la sua composizione varia, inoltre, a seconda del sintomo predominante (diarrea, stipsi, dolore addominale) 36. Non è chiaro se tali alterazioni siano causali, consequenziali o affatto correlate con la SII. È stata avanzata l'ipotesi che altri disturbi associati alla SII siano dovuti ad uno squilibrio o ad un'alterazione della flora batterica intestinale (a loro volta riconducibili a enterite, infezione o attivazione immunitaria), ma mancano ancora prove a supporto. Diverse pubblicazioni riportano, tuttavia, dati che comprovano i benefici effetti di probiotici e antibiotici nei soggetti con SII, e dai disturbi a carico dell'asse cervello-intestino l'attenzione si è spostata sui microbioti del tratto gastrointestinale 7. Keywords Probiotici, Bifidobacterium, Lactobacillus, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium animalis, Lactobacillus salivarius, Lactobacillus rhamnosus, Bifidobacterium breve, Propionibacterium freudenreichii, neomicina, rifaximina. Probiotici I probiotici sono microrganismi viventi che, assunti in quantità adeguata, esercitano effetti benefici sulla salute che vanno oltre quelli strettamente nutrizionali 35. La maggior parte dei probiotici sono ceppi di Bifidobacterium o Lactobacillus, batteri che producono acido lattico, prelevati dai microbioti di soggetti sani, oppure ceppi di provenienza non umana utilizzati nella fermentazione dei latticini 35. I probiotici possono essere integrati nei latticini e nei prodotti caseari sotto forma di concentrato di coltura, ma sono disponibili anche come integratori alimentari in varie formulazioni (compresse, capsule, polvere). Il razionale per l'uso dei probiotici nei pazienti con SII consiste nella correzione di una disfunzione (squilibrio) della flora batterica intestinale (con gli effetti che ne conseguono a carico di motilità, sensibilità e produzione di gas intestinali), e nella soppressione di un'infiammazione mucosale di basso grado o di un'attivazione immunitaria, tali da alterare le citochine pro-infiammatorie 8,13,37. I meccanismi specifici inerenti alla modulazione della flora batterica intestinale e del suo metabolismo, non ancora identificati, sono oggetto di studio. Numerosi studi preliminari hanno analizzato l'azione dei probiotici nei soggetti con SII, ma i risultati sono difficili da valutare 10 perché, per la maggior parte, si tratta di studi di portata modesta 8 ; le disparità nel disegno dello studio, nei ceppi di probiotico utilizzati e nei dosaggi, inoltre, rendono ancora più difficoltoso il raffronto dei dati ottenuti 8. Riguardo al dosaggio dei probiotici, per esempio, si va da un minimo di 10 5 unità formanti colonia (UFC) a un massimo di e le miscele di ceppi utilizzate rendono impossibile stabilire quali fossero le frazioni attive 8. Nonostante i limiti, tuttavia, questi primi studi hanno avuto un esito positivo in rapporto all'efficacia dei probiotici nell'attenuare i sintomi della SII, e hanno il merito di aver stimolato ulteriori indagini. I probiotici sono attualmente classificati come integratori alimentari, non come farmaci o biologici, in quanto non è previsto l'obbligo di dimostrarne l'efficacia 37. I prodotti con probiotici normalmente in commercio contengono, in genere, 10 6 UFC di organismi vivi, ma la dose di probiotici per uno specifico disturbo clinico non è stata ancora fissata con certezza 37. I probiotici vengono ampiamente utilizzati e presentano ottimi livelli di sicurezza, ma alle specie Lactobacillus sono stati attribuiti alcuni casi di sepsi 37 (il temine sepsi indica una malattia sistemica dovuta all'attivazione del sistema immunitario in seguito alla presenza di batteri o loro tossine nel sangue) diversamente dal Bifidobacterium, che non è mai stato associato alla sepsi, probabilmente per la sua ridotta patogenicità 37. I probiotici sono disponibili sia come ceppo singolo, sia come associazione di più specie appartenenti a ceppi diversi. Un numero limitato di trial controllati con placebo hanno cercato di quantificare l'efficacia dei probiotici nell'alleviare i sintomi della SII 38. Gli studi più promettenti sono stati condotti sul Bifidobacterium infantis 35624; anche un recente trial sul Bifidobacterium animalis DN ha confermato i benefici dei probiotici. Due trial randomizzati controllati con placebo su soggetti con SII hanno dimostrato che il B. infantis allevia i sintomi della sindrome 39,40. Il primo trial, eseguito su 77 pazienti con SII (64% donne, età media 44 anni) metteva a confronto B. infantis, Lactobacillus salivarius e placebo per otto settimane 39. Ai partecipanti, che rispondevano ai criteri diagnostici Roma II, è stato chiesto di bere ogni mattina una bevanda a base di latte con o senza 1x10 10 UFC di batteri vivi per ciascun probiotico. I risultati sono stati valutati in base ad un punteggio soggettivo dei sintomi dolore addominale, gonfiore addominale e difficoltà della peristalsi, e ad un esame del sangue volto a misurare le citochine interleuchina (IL)-10 e IL- 12 (il rapporto tra IL-10 e IL-12 riflette l'equilibrio tra citochine anti- e pro-infiammatorie). Dai risultati è emer-

11 so un miglioramento statisticamente significativo di tutti i sintomi della SII (frequenza e consistenza delle feci escluse) nel gruppo del B. infantis, nonché una normalizzazione del rapporto tra IL-10 e IL-12, che non risultava, invece, influenzato né dal Lactobacillus salivarius, né dal placebo. Il dato è interessante e sembra suggerire una capacità di modulazione del sistema immunitario a livello intestinale da parte del B. infantis Il secondo trial, multicentrico e ben disegnato, è stato condotto su 362 donne con SII di qualunque sottotipo, che hanno assunto per 4 settimane una capsula di B. infantis o placebo in uno dei tre dosaggi adottati (1x 10 6, 1x10 8, 1x10 10 UFC) 40. La misura primaria dell'outcome era rappresentata dal miglioramento del dolore e del fastidio addominale, ma le misure secondarie comprendevano una valutazione del dolore e del fastidio addominale, gonfiore e distensione, e il grado di soddisfazione rispetto alla peristalsi e alla qualità di vita. Dallo studio è risultato che il massimo sollievo del dolore e del fastidio addominale veniva dal B. infantis in dose da 1x10 8 UFC, mentre gli altri due dosaggi davano risultati simili a quelli del placebo. Il dosaggio intermedio è apparso, inoltre, il più efficace anche nell'alleviare effetti secondari e sintomi globali. Un'ulteriore analisi dei sottotipi di SII ha evidenziato un miglioramento statisticamente significativo in termini di soddisfazione nel gruppo più numeroso della SII con predominanza di diarrea rispetto a quello più piccolo della SII con predominanza di stipsi. Non sono stati registrati effetti indesiderati di rilievo. Gli autori del trial hanno riportato problemi di formulazione con il dosaggio più elevato, il che probabilmente spiega la mancanza di risposta - il fatto, cioè, che con la dose maggiore non sia stato ottenuto un maggior sollievo dei sintomi. Sebbene i dati forniti da questi due trial con B. infantis siano positivi e lascino ben sperare, vi sono alcuni punti da tenere presenti. Primo: sebbene i risultati dei due studi siano statisticamente significativi, gli effetti clinici complessivi sono stati modesti. Secondo: il miglioramento dei sintomi nel primo studio è stato osservato nella prima settimana ed è scomparso nel giro di una settimana dalla sospensione della terapia, mentre nel secondo trial gli effetti del probiotico sono risultati superiori a quelli del placebo al termine delle 4 settimane di trattamento, ma si sono mantenuti per altre due settimane 39,40. Rimane da chiarire la durata ideale del periodo di assunzione dei probiotici, visto che i sintomi tendono a ripresentarsi nel momento in cui l'assunzione cessa. Un grosso trial multicentrico in doppio cieco e controllato con placebo su 274 adulti (di entrambi i sessi) con SII con predominanza di stipsi (secondo i criteri Roma 11 II) ha esaminato il latte fermentato arricchito con B. animalis DN e ne ha rilevato i benefici sulla qualità di vita correlata alla salute (HRQoL, Health Related Quality of Life) e sui sintomi della SII rispetto allo yogurt termotrattato usato come controllo 41. I partecipanti allo studio sono stati randomizzati a ricevere il prodotto in esame, contenente B. animalis DN (1,25x UFC a vasetto), due volte al giorno, a colazione e a cena, unitamente a colture starter per yogurt (Streptococcus thermophilus e Lactobacillus bulgaricus) o, in alternativa, il controllo per un periodo di 6 settimane. Il punteggio HRQoL relativo al senso di disagio è migliorato in entrambi i gruppi a 3 e 6 settimane, ma è risultato statisticamente più significativo nel gruppo di prova (65,2%) rispetto a quello di controllo (47,7%) 41. È stato registrato, inoltre, un beneficio sul gonfiore addominale e sulla frequenza di evacuazione delle feci nei pazienti con meno di tre evacuazioni a settimana. Ulteriori studi sono, tuttavia. necessari per confermare questi risultati che, tra l'altro, sono ben illustrativi della problematica legata all'elevato tasso di risposta nei soggetti di controllo trattati con placebo. I probiotici multispecie contengono ceppi di specie diverse appartenenti a uno o più generi. È stata avanzata l'ipotesi che l'effetto delle combinazioni di probiotici multispecie sui sintomi della SII sia maggiormente diversificato rispetto a quello del ceppo singolo, ma manca sufficiente evidenza al riguardo. Nell'ambito di uno studio a 8 settimane randomizzato, 25 soggetti con SII con predominanza di diarrea hanno ricevuto due volte al giorno VSL#3 (otto microrganismi), una polvere contenente 450 miliardi di batteri liofilizzati, oppure un placebo 42. Ad eccezione del gonfiore addominale, VSL#3 non ha avuto effetto sui sintomi e non ha modificato i ritmi di transito intestinale. Risultati favorevoli in rapporto alla sintomatologia della SII sono stati registrati anche in uno studio randomizzato a doppio cieco e controllato con placebo della durata di 6 mesi, che utilizzava una diversa combinazione di probiotici (Lactobacillus rhamnosus GG, L. rhamnosus LC705, Bifidobacterium breve Bb99 e Propionibacterium freudenreichii ssp shermanii JS) 43. Lo studio arruolava 103 pazienti con tutti i tipi di SII, a ciascuno dei quali è stata somministrata una capsula di probiotico o una di placebo una volta al giorno. I risultati sono stati valutati sulla base dei diari in cui era stato chiesto ai pazienti di annotare i sintomi e attività gastrointestinali, oltre che in base alle risposte fornite dai pazienti stessi a un questionario sull'alimentazione e sulla qualità di vita in rapporto alla salute. Il mix probiotico è risultato efficace nel ridurre il complesso dei sintomi

12 addominali della SII, ma non nell'alleviare la maggior parte dei sintomi addominali presi singolarmente (dolore addominale, distensione, flatulenza), né nel migliorare la peristalsi o la qualità della vita. Attraverso un sottogruppo di 55 pazienti si è tentato di determinare il meccanismo d'azione del medesimo probiotico multispecie; la conclusione dei ricercatori è stata che la riduzione dei sintomi della SII è da attribuirsi non tanto ai gruppi microbici quanto ad altri fattori, rimasti tuttavia ignoti 44. Nel frattempo, cresce sempre più l'evidenza secondo cui l'infiammazione della mucosa dell'intestino tenue o del colon contribuirebbe ad esacerbare i sintomi della SII, contro i quali potrebbero essere utili gli antibiotici (come, ad esempio, neomicina e rifaximina) 7. Un piccolo numero di trial clinici sembra indicare, inoltre, un ruolo della riduzione della contaminazione batterica intestinale nell'alleviare i sintomi della SII 7. La rifaximina è l'antibiotico più studiato, da questo punto di vista, per via del suo ampio spettro, dell'assorbimento trascurabile e degli effetti collaterali minimi 7,45. Nell'ambito di uno studio randomizzato e controllato con placebo su 87 soggetti con SII (secondo i criteri Roma I), randomizzati tra 400 mg di rifaximina e placebo 3 volte al giorno per 10 giorni, la rifaximina ha determinato un miglioramento statisticamente maggiore dei sintomi globali della SII rispetto al placebo, miglioramento che si è mantenuto costante per tutto l'arco delle 10 settimane di follow-up successive alla sospensione della terapia 45. Prima di prendere in considerazione la rifaximina per la terapia della SII restano ancora da chiarire, tuttavia, alcuni punti. I risultati ottenuti sino ad ora indicano un miglioramento dei sintomi nel loro complesso, ma è necessario uno studio più ampio che valuti gli effetti del trattamento su sintomi specifici, quali la stipsi. Il periodo post-terapia, inoltre, era troppo breve per ricavarne dati attendibili sui tassi di ricorrenza. Poiché la rifaximina è approvata solo per il trattamento della diarrea del viaggiatore nella dose da 200 mg, da assumersi due volte al giorno per un massimo di tre giorni 7,45, dose e durata del trattamento per la SII sono ancora tutti da stabilire. Ne deriva che gli antibiotici come la rifaximina non dovrebbero essere adottati come terapia d'elezione nei pazienti con SII. Il ruolo del farmacista Molti soggetti con sintomi attribuibili alla SII chiedono consiglio al farmacista. Sebbene non sia sempre possibile determinare la causa della diarrea o della stipsi nel contesto clinico, la presenza di dolore e fastidio addominale che trovano sollievo con l'evacuazione delle feci e che si 12 accompagnano ad un'alterazione nella consistenza delle feci o nella frequenza della loro evacuazione dovrebbe indurre a ipotizzare l'eventualità della SII. Un'adeguata valutazione del paziente aiuterà a stabilire se il soggetto sia idoneo all'autoterapia, o se sia più opportuno che si rivolga a un medico. In caso di dubbio, e sempre nel caso di sintomi all'esordio clinico, conviene indirizzare il paziente al medico. Nel caso il farmacista ritenga che l'autoterapia è la strada giusta, comincerà col consigliare un farmaco da banco o un probiotico (di provata efficacia) per il trattamento di un sintomo specifico (per esempio, diarrea o stipsi). Il paziente che opta per l'autoterapia andrebbe sempre istruito in merito alle modalità di assunzione dei farmaci da banco o dei probiotici e informato sul come e quando rivolgersi al medico. Al soggetto con SII, in generale, va fatta presente l'importanza di aderire al regime terapeutico prescelto, sia esso farmacologico o a base di probiotici. Counseling e rassicurazione riguardo alla SII e alle possibilità per tenerla sotto controllo possono contribuire, infine, a migliorare la qualità di vita del paziente. Conclusioni La SII è un diffuso disturbo gastrointestinale caratterizzato da dolore e fastidio addominale cui si accompagnano un'alterazione nella consistenza delle feci e/o nella frequenza di evacuazione. La farmacoterapia tradizionale mira ad alleviare il singolo sintomo e manca spesso d'efficacia. I nuovi agenti quali alosetron e tegaserod puntano, invece, al meccanismo scatenante sottostante e alleviano i sintomi globali, ma solo durante il periodo d'assunzione. Il lubiprostone a dosaggio inferiore potrebbe rappresentare, nel frattempo, un'alternativa terapeutica per i soggetti con SII con predominanza di stipsi. Sfortunatamente nessuna di queste nuove opzioni terapeutiche si trova attualmente in commercio in Italia e sono disponibili in USA con restrizioni. Cresce l'evidenza, intanto, a favore dell'efficacia di determinati probiotici, purché assunti in quantità adeguata, nel migliorare o mantenere lo stato di salute. I dati (per ora limitati) ricavati da diversi studi clinici sul B. infantis e sul B. animalis DN suggeriscono che tali microrganismi siano efficaci nell'alleviare i sintomi della SII e possano svolgere un importante ruolo coadiuvante nel trattamento del paziente con SII. Prima che specifici probiotici e antibiotici diventino parte integrante della terapia anti-sii, tuttavia, è necessario che la loro efficacia trovi conferma in ulteriori trial clinici, adeguatamente controllati e ben disegnati.

13 Schede di informazione al paziente SINDROME DELL'INTESTINO IRRITABILE (SII) Che cos'è? La sindrome del colon irritabile (SCI), o sindrome dell'intestino irritabile (SII), è una comune disfunzione di tipo cronico e ricorrente del tratto gastrointestinale, caratterizzata da una serie di sintomi che comprendono dolore e fastidio addominale associati a diarrea e/o stipsi o entrambi i disturbi alternati. Quanti ne soffrono? La SCI in Italia colpisce circa il 15-20% della popolazione adulta ed è più frequente nelle donne. L'età di prima presentazione dei pazienti dal medico oscilla tra i 30 ed i 50 anni con una riduzione graduale con il progredire dell'età. Cosa causa la sindrome? Ad oggi non sono ancora del tutto chiare le cause che possono provocare la sindrome, che comunque sono molteplici: predisposizione genetica, esiti di infezioni intestinali, fattori emozionali, alimentazione, farmaci e fattori psicologici (ad es. ansia, depressione e attacchi di panico). Quali sono i sintomi? La sindrome si manifesta con dolore o fastidio e tensione all'addome, accompagnato da meteorismo ed eruttazione frequenti, alterazioni nella forma e nella consistenza delle feci, emissione di muco durante l'evacuazione, la cui frequenza può variare da tre volte al giorno a tre volte alla settimana. Altri disturbi secondari possono essere mal di testa e senso di fiacchezza generale. La SII è un disturbo cronico che alterna periodi di aggravamento a fasi di remissione, ma che può essere tenuto sotto controllo attraverso dieta adeguata, farmaci e psicoterapia d'appoggio. A seconda dei disturbi più ricorrenti la malattia viene suddivisa in sindrome del colon irritabile diarrea-predominante (ove prevale la diarrea) o stipsipredominante (ove prevale la stitichezza). Cure disponibili: consigli pratici Durante la visita, per affrontare con successo il problema, è importante riferire al proprio medico più informazioni possibili circa il disturbo (durata dei sintomi o loro alterazione nel tempo). Per contribuire a ridurre diarrea, gonfiore e flatulenza per alcuni pazienti è utile: evitare bibite gassate (o altri cibi e bevande che stimolano la produzione di gas intestinale) mangiare lentamente astenersi il più possibile dal consumo di caffeina, alcool e dolcificanti artificiali evitare cibi flatulogenici, quali cibi grassi, latte e latticini, verdure (es. cipolle, fagioli, sedano, carote, cavolini di Bruxelles) e frutta (es. uva passa, banane, noci) assumere fibre, per chi soffre di colon irritabile stipsipredominante, può evitare eccessivo gonfiore o trattenere l'acqua nell'intestino e prevenire la stipsi; il loro consumo andrebbe gradualmente aumentato sino a modellarsi sulle necessità individuali del paziente praticare una regolare attività fisica aiuta a ridurre lo stress e facilita la funzione intestinale, particolarmente nei pazienti affetti da stipsi I farmaci utilizzati La natura dei sintomi determina la scelta dei farmaci più adeguati; ci sono trattamenti mirati ad alleviare i sintomi della sindrome, quali antispastici per il dolore addominale, antidiarroici per la diarrea e fibre per la costipazione. I probiotici vengono prescritti nelle terapie mirate al riequilibrio della flora batterica intestinale nel trattamento della SCI diarrea-predominante. Gli antidepressivi triciclici e gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) vengono riservati, di norma, ai soggetti con sintomatologia grave o refrattaria, e in chi soffre di depressione o attacchi di panico associati. Per informazioni aggiuntive e aiuto: I centri AIGO (Associazione Italiana Gastroenterologi ed Endoscopisti Ospedalieri) presenti sul territorio nazionale sono a disposizione per un consulto informativo e per rispondere a domande sull'intestino irritabile. L'elenco dei centri AIGO regionali è disponibile sul sito Internet TIMBRO FARMACIA Sindrome Intestino Irritabile - Ultimo aggiornamento 22/04/2008 NOTA. Le informazioni fornite hanno lo scopo di informare ed educare ma non possono in alcuna maniera sostituire la valutazione medica, il consiglio, la diagnosi o il trattamento prescritti da medico o farmacista. I contenuti presentati vengono revisionati periodicamente e quando nuove informazioni mediche sono disponibili. Sul foglietto illustrativo presente nella confezione del farmaco che sta assumendo troverà tutte le informazioni complete al riguardo.

14 Siti Internet Per agevolare il farmacista nella ricerca di approfondimenti e informazioni aggiuntive presentiamo una valutazione qualitativa (da 1 a 4) dei siti Internet segnalati. Oltre alla pertinenza dei contenuti presenti rispetto all'argomento oggetto del corso, i criteri utilizzati sono: quantità e qualità delle informazioni e dei servizi proposti, chiarezza e precisione espositiva, aggiornamento e referenze dei dati proposti, facilità di navigazione. Se disponibili, viene fornita una valutazione prioritaria ai siti in lingua italiana. Sito che ha lo scopo di essere un punto d'incontro per tutti coloro che sono affetti da questa patologia. Sul sito si trovano informazioni dettagliate concernenti la malattia, gli esami consigliati ai pazienti, le diagnosi e i centri a cui rivolgersi divisi per regione. org Sito dell'associazione Italiana Gastroenterologi ed Endoscopisti Digestivi Ospedalieri (AIGO). Tra le informazioni disponibili sul sito, il testo completo delle linee guida sviluppate dalla associazione, l'elenco degli eventi nazionali e internazionali del settore, l'elenco delle unità operative di gastroenterologia presenti in Italia. Sezioni divulgative sulla evoluzione di alcune malattie sono rivolte ai pazienti. Alcune aree sono ad eslusivo accesso dei soci. Uno dei migliori siti italiani dedicati alla gastroenterologia, include una sezione divulgativa rivolta ai pazienti e una scientifica rivolta agli specialisti gastroenterologi e ai medici di medicina generale. Di particolare interesse, la sezione dedicata alle novità, il servizio di aggiornamento su particolari tematiche della gastroenterologia, l'elenco delle associazioni nazionali e internazionali di gastroenterologia e l'elenco dei congressi del settore. Sito della Società Italiana di Gastroenterologia (SI- GE); si possono reperire i documenti e le linee guida prodotte dalla società, il notiziario della SIGE e numerose informazioni sulle associazioni di malati. 14

15 Bibliografia 1. Longstreth GF, Thompson WG, Chey WD, et al. Functional bowel disorders. Gastroenterology. 2006;130: Drossman DA, Camilleri M, Mayer EA, Whitehead WE. AGA technical review on irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2002;123: Andresen V, Camilleri M. Irritable bowel syndrome: recent and novel therapeutic approaches. Drugs. 2006;66: Cremonini F, Talley NJ. Irritable bowel syndrome: epidemiology, natural history, health care seeking and emerging risk factors. Gastroenterol Clin North Am. 2005;34: Brandt LJ. American College of Gastroenterology Functional Gastrointestinal Disorders Task Force. An evidence-based approach to the management of irritable bowel syndrome in North America. Am J Gastroenterol. 2002;97(suppl):S7-S Schoenfeld P. Efficacy of current drug therapies in irritable bowel syndrome: what works and does not work. Gastroenterol Clin North Am. 2005;34: Frissora CL, Cash BD. Review article: the role of antibiotics vs. conventional pharmacotherapy in treating symptoms of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol. 2007;25: Quigley EM. The use of probiotics in functional bowel disease. Gastroenterol Clin North Am. 2005;34: Saito YA, Schoenfeld P, Locke GR III. The epidemiology of irritable bowel syndrome in North America: a systematic review. Am J Gastroenterol. 2002;97: Locke GR III, Yawn BP, Wollan PC, et al. Incidence of a clinical diagnosis of the irritable bowel syndrome in a United States population. Aliment Pharmacol Ther. 2004;19: Hasler WL, Schoenfeld P. Systematic review: abdominal and pelvic surgery in patients with irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 2003;17: Wilson A, Longstreth G, Knight K, et al. Quality of life in managed care patients with irritable bowel syndrome. Manag Care Interface. 2004;17: Longstreth GF, Wilson A, Knight K, et al. Irritable bowel syndrome, health care use, and costs: a U.S. manged care perspective. Am J Gastroenterol. 2003;98: , 14. Quigley EM. Changing face of irritable bowel syndrome. World J Gastroenterol. 2006;12: Atkinson W, Lockhart S, Whorwell PJ, et al. Altered 5-hydroxytryptamine signaling in patients with constipation- and diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2006;130: Lin HC. Small intestinal bacterial overgrowth: a framework for understanding irritable bowel syndrome. JAMA. 2004;292: Camilleri M. Probiotics and irritable bowel syndrome: rationale, putative mechanisms, and evidence of clinical efficacy. 15 J Clin Gastroenterol. 2006;40: Cash BD, Chey WD. Diagnosis of irritable bowel syndrome. Gastroenterol Clin North Am. 2005;34: Brandt LJ, Locke R, Olden K, et al. An evidence-based approach to the diagnosis of irritable bowel syndrome in North America. Am J Gastroenterol. 2002;97(suppl):S1-S Drossman DA, Toner BB, Whitehead WE, et al. Cognitivebehavioral therapy versus education and desipramine versus placebo for moderate to severe functional disorders. Gastroenterology. 2003;125: Lackner JM, Jaccard J, Krasner SS, et al. How does cognitive behavior therapy for irritable bowel syndrome work? A mediational analysis of a randomized clinical trial. Gastroenterology. 2007;133: Gonsalkorale WM, Miller V, Afzal A, Whorwell PJ. Longterm benefits of hypnotherapy for irritable bowel syndrome. Gut. 2003;52: Lembo A. Irritable bowel syndrome medications side effects survey. J Clin Gastroenterol. 2004;38: Camilleri M, Bueno L, de Ponti F, et al. Pharmacological and pharmacokinetic aspects of functional gastrointestinal disorders. Gastroenterology. 2006;130: Harris LA, Chang L. Irritable bowel syndrome: new and emerging therapies. Curr Opin Gastroenterol. 2006;22: Tabas G, Beaves M, Wang J, et al. Paroxetine to treat irritable bowel syndrome not responding to high-fiber diet: a double-blind, placebo-controlled trial. Am J Gastroenterol. 2004;99: Cremonini F, Delgado-Aros S, Camilleri M. Efficacy of alosetron in irritable bowel syndrome: a meta-analysis of randomized controlled trials. Neurogastroenterol Motil. 2003;15: Lesbros-Pantoflickova D, Michetti P, Fried M, et al. Metaanalysis: the treatment of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 2004;20: American College of Gastroenterology Chronic Constipation Task Force. An evidence-based approach to the management of chronic constipation in North America. Am J Gastroenterol. 2005;100(suppl 1):S1-S Xing JH, Soffer E. Adverse effects of laxatives. Dis Colon Rectum. 2001;44: U.S. Food and Drug Administration. FDA public health advisory: tegaserod maleate (marketed as Zelnorm). March 30, Available at: advisory/tegaserod.htm. Accessed August 15, U.S. Food and Drug Administration. FDA permits restricted use of Zelnorm for qualifying patients. July 27, Available at: NEW01673.html. Accessed August 15, McKeage K, Plosker GL, Siddiqui MA. Lubiprostone. Drugs. 2006;66:

16 34. Drossman DA, Chey W, Panas A, et al. Lubiprostone significantly improves symptoms relief rates in adults with irritable bowel syndrome and constipation (IBS-C): data from two, twelve-week randomized, placebo-controlled, doubleblind trials. Gastroenterology. 2007;132: Bengmark S. Bioecologic control of the gastrointestinal tract: the role of flora and supplemented probiotics and synbiotics. Gastroenterol Clin North Am. 2005:34: Kassinen A, Krogius-Kurikka L, Makivuokko H, et al. The fecal microbiota of irritable bowel syndrome patients differs significantly from that of healthy subjects. Gastroenterology. 2007;133: Boyle RJ, Robins-Browne RM, Tang ML. Probiotic use in clinical practice: what are the risks? Am J Clin Nutr. 2006:83: Park J, Floch MH. Prebiotics, probiotics, and dietary fiber in gastrointestinal disease. Gastroenterol Clin N Am. 2007:36: O'Mahony L, McCarthy J, Kelly P, et al. Lactobacillus and Bifidobacterium in irritable bowel syndrome: symptom responses and relationship to cytokine profiles. Gastroenterology. 2005:128: Whorwell PJ, Altringer L, Morel J, et al. Efficacy of an encapsulated probiotic Bifidobacterium infantis in women with irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol. 2006:101: Guyonnet D, Chassany O, Ducrotte P, et al. Effect of a fermented milk-containing Bifidobacterium animalis DN on the health-related quality of life and symptoms in irritable bowel syndrome in adults in primary care: a multicentre, randomized, double-blind, controlled trial. Aliment Pharmacol Ther. 2007;26: Kim HJ, Camilleri M, McKinzie S, et al. A randomized controlled trial of a probiotic, VSL#3, on gut transit and symptoms in diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 2003;17: Kajander K, Hatakka K, Poussa T, et al. A probiotic mixture alleviates symptoms in irritable bowel syndrome patients: a controlled 6-month intervention. Aliment Pharmacol Ther. 2005;22: Kajander K, Krogious-Kurikka L, Rinttilla R, et al. Effects of multispecies probiotic supplementation on intestinal microbiota in irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 2007;26: Pimentel M, Park S, Mirocha J, et al. The effects of nonabsorbed oral antibiotic (rifaximin) on the symptoms of the irritable bowel syndrome: a randomized trial. Ann Intern Med. 2006;145: Manning AP, Thompson WG, Heaton KW. Towards positive diagnosis of irritablebowel. BMJ. 1978;2: Thompson WG, Creed FH, Drossman DA. Functional bowel disorders and func-tional abdominal pain. Gastroenterology International. 1992;5: Thompson WG, Longstreth GF, Drossman DA. Functional bowel disorders andfunctional abdominal pain. Gut. 1999;45(Suppl II):43. 16

17 Questionario ECM di valutazione apprendimento - Corso 3 Sindrome : aggiornamento sulla terapia e sull'impiego dei probiotici Scegliere una sola risposta esatta per ogni domanda. 1. Si stima che la prevalenza della SII nei paesi del mondo occidentale, secondo la maggior parte degli studi, sia pari al: a. 1% b. 3% c. 10% d. 25% 2. L'eziologia della SII è multifattoriale e comprende tutti i fattori sotto elencati, tranne uno. Quale? a. infezioni acute del tratto gastrointestinale b. farmaci che provocano stipsi o a diarrea c. alterazione della flora batterica intestinale d. ipersensibilità viscerale 3. Quale dei seguenti neurotrasmettitori è principalmente localizzato nel tratto gastrointestinale e svolge un ruolo di primo piano nella modulazione della motilità gastrointestinale nei soggetti con SII? a. dopamina b. adrenalina c. noradrenalina d. serotonina 4. Quelli sotto elencati sono tutti segni o sintomi della SII, tranne uno. Quale? a. sanguinamento del tratto gastrointestinale inferiore b. dolore e fastidio addominale c. alterazione della frequenza d'evacuazione delle feci d. alterazione della consistenza delle feci 5. Quelle sotto elencate sono tutte misure non farmacologiche da cui il soggetto con SII può trarre beneficio, tranne una. Quale? a. rilassamento e riduzione dello stress b. counseling, rassicurazione e educazione del paziente c. ipnosi d. astensione dal consumo di alimenti contenenti vitamina D d. la loro efficacia non è supportata da sufficiente evidenza 7. Qual il momento ideale in cui un soggetto con diarrea postprandiale da SII dovrebbe assumere la loperamide? a. dopo ogni attacco di diarrea b. prima dei pasti c. alla mattina appena alzato e la sera prima di andare a letto d. prima di andare a letto 8. I più fastidiosi tra gli effetti indesiderati associati alle fibre dietetiche assunte per aumentare la frequenza dell'evacuazione nei soggetti con SII sono: a. dolore addominale e scarsa consistenza delle feci b. nausea e flatulenza c. gonfiore addominale e flatulenza d. cefalea e scarsa consistenza delle feci 9. Quale delle seguenti affermazioni definisce con precisione i probiotici? a. sono alimenti che stimolano il transito intestinale b. sono sostanze aggiunte al cibo per rafforzare il sistema immunitario c. sono microrganismi viventi salutari per l'organismo d. sono latticini che stimolano la rigenerazione delle cellule intestinali 10. Quale delle seguenti affermazioni riguardo all'uso dei probiotici nei soggetti con SII risponde a verità? a. i probiotici apportano benefici perché corregono gli squilibri delle flora batterica intestinale b. i benefici dei probiotici sono visibili, solitamente, nel giro di pochi giorni c. i benefici dei probiotici perdurano per mesi anche dopo la cessazione dell'assunzione d. le combinazioni di probiotici multispecie sono utili nel ridurre tutti i sintomi associati alla SII 6. Quale delle seguenti affermazioni riguardo agli antispastici, quali dicicloverina o scopolamina, usati per il trattamento dei sintomi della SII NON risponde a verità? a. si usano contro diarrea e dolore addominale b. si usano contro fastidio e dolore addominale c. presentano effetti collaterali anticolinergici dose-dipendenti 30

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