Cosa e un veleno? Tutte le sostanze sono dei veleni; non ne esiste una che non sia un veleno. La giusta dose differenzia un veleno da un rimedio

Transcript

1

2 Cosa e un veleno? Tutte le sostanze sono dei veleni; non ne esiste una che non sia un veleno. La giusta dose differenzia un veleno da un rimedio Paracelso ( ) In altre parole: la tossicita e funzione della concentrazione Concentrazione? Dose?

3 Specifico? Niente e specifico [amitriptilina] Antagonista H1 Inibitore ricaptazione catecolamine antagonista H2 Antagonista α1 Antagonista muscarinico Inib. fosfodiesterasi

4 Sostanza Dose Bersagli

5 Nomenclatura dei farmaci Esistono vari modi di fare riferimento a un farmaco: Nome brevettato o depositato ( trade name ): Algimesil, Antalgo, Aulin,Biosal, Delfos, Edemax, Fansidol, Isodol, Laidor, Mesulid, Nerelid, Remov, Solving, Sulidamor Formula chimica: C14H14O3 Nome comune, o non proprietario: naproxenenome chimico (IUPAC): 2-(6- methoxynaphthalen-2-yl)propanoic acid Altri nomi, sinonimi, o sigle: CAS number ( ), DrugBank name (APRD01135)

6 Sistemi di classificazione dei farmaci Esistono numerosi criteri di classificazione dei farmaci: Origine del farmaco Modalità di azione Natura della patologia verso la quale il farmaco è rivolto Struttura chimica ATC (Anatomico - Terapeutico - Chimico)

7 Origine dei farmaci I farmaci possono essere di origine naturale: dal regno vegetale: es. digossina (glicoside cardioattivo); da procarioti: es. eritromicina (antibiotico); da funghi: es. penicillina-g (antibiotico); dal regno animale: es. vitamina D. I farmaci possono essere di semisintesi e sintesi: La modificazione chimica di sostanze di origine naturale dà luogo ai cosiddetti farmaci di semisintesi e mira ad ottimizzare le caratteristiche del farmaco, in particolare a migliorare l attività, la selettività, il profilo farmacocinetico, e ridurre la tossicità. Ad esempio, nel caso delle penicilline derivate dalla penicilla G, lo scopo è quello di ampliare lo spettro di azione e superare il problema della resistenza. Il farmaco di sintesi è una sostanza di cui non esiste corrispettivo naturale. La Chimica Farmaceutica si occupa della progettazione e sintesi dei farmaci basandosi su ricerche sui rapporti tra struttura chimica ed attività biologica. Chimica/biotecnologico

8 Classificazione in base alla modalità d azione Farmaci eziologici (agiscono direttamente sugli agenti causali di una patologia) Esempi: chemioterapici (capaci di colpire direttamente l agente infettivo); farmaci usati a scopo preventivo (es. anticoagulanti per prevenire complicanze cardiovascolari). Farmaci sintomatici (alleviano i sintomi collegati a una certa patologia) Esempi: antifebbrili, decongestionanti nasali nelle patologie da raffreddamento.la distinzione tra farmaci eziologici e sintomatici non è sempre chiara, in quanto alcuni farmaci possono esplicare entrambe le azioni (es. i farmaci antiipertensivi riducono i sintomi causati dall eccessiva pressione arteriosa ma prevengono allo stesso tempo gravi patologie del sistema cardiovascolare indotte dal perdurare di uno stato di ipertensione). Farmaci di prevenzione Farmaci sostitutivi (integrano una carenza dovuta a cause diverse) Esempi: supplementi vitaminici (per supplire a una dieta non equilibrata); insulina nel diabete (per supplire ad una carenza dovuta a fattori patologici).

9 Classificazione ATC (Anatomica-Terapeutica-Chimica )Il sistema di classificazione ATC è stato proposto nel 1976 ad opera del Nordic Council on Medicines ed è stato successivamente recepito dal WHO che si occupa attualmente del suo mantenimento e aggiornamento. I farmaci sono divisi in diversi gruppi in base all organo o all apparato su cui agiscono e alle loro proprietà chimiche, farmacologiche e terapeutiche. La classificazione avviene a 5 diversi livelli. Il 1 livello (una lettera) è riferito al gruppo anatomico :A Apparato digerente e metabolismob Sangue e organi ematopoieticic Sistema cardiovasculared Distretto cutaneog Apparato genito-urinario e ormoni sessualih Preparazioni ormonali per uso sistemico, eccetto ormoni sessuali e insulina J Anti-infettivi per uso sistemico L Agenti antineoplastici e immunomodulatori Il 2 livello (due numeri) individua un sottogruppo farmacologico/terapeutico. Il 3 livello e il 4 livello (una lettera ciascuno) consistono di un sottogruppo chimico/terapeutico/farmacologico. Il 5 livello (due numeri) individua la sostanza chimica vera e propria. Es.: Metformina (A10BA02): A (gruppo anatomico principale: apparato digerente e metabolismo), 10 (sottogruppo terapeutico: farmaci usati nella cura del diabete), B (sottogruppo farmacologico: ipoglicemizzanti orali), A (sottoclasse chimica: biguanidi), 02 (sostanza chimica: metformina)

10 Farmaco: qualunque sostanza di sintesi o naturale capace di indurre cambiamenti in un sistema fisiologico Farmacologia molecolare e cellulare Farmacologia clinica Farmacoeconomia Farmacogenetica Farmacovigilanza Chemioterapia Tossicologia Farmacologia generale Farmacologia speciale Farmacodinamica Farmacocinetica

11 FARMACOCINETICA E DINAMICA Metabolismo, Escrezione,etc farmaco Assorbimento, Distribuzione, metabolismo cinetica Farmaco attivo risposta R dinamica

12 I 3 livelli dell azione dei farmaci Molecolare: Cellulare: Interazione con il recettore bersaglio Cambiamenti a livello della cellula Ciclo-ossigenasi Diminuzione di prostaglandine Tessuto e Sistema Effetto finale nel tessuto e nel sistema Analgesico, Antiinfiammatorio antipiretico

13 1906 vs Golgi: Premio Nobel per la fisiologia Ramon y Cajal: Premio Nobel per la medicina La teoria reticolare vs la teoria neuronale

14 La teoria reticolare vs la teoria neuronale

15 Loewi (1921): La dimostrazione della trasmissione chimica nervo vago contrazione Tempo (sec)

16 Sostanza Dose Recettore/i

17 Tutti i fenomeni biologici sono legati alla presenza di bersagli che posseggono o meno una affinita chimica per le sostanze (canali, proteine G, enzimi, DNA, etc) Sostanza (D) Recettori (R) Risposta (DR) D + R DR

18 D + R k1 k2 DR Kd = 1 Ka Ka = [DR] [D] [R] Kd = [D][R] [DR] Affinita Quando [DR] = [R] allora Kd = [D]

19 D + R (1 - α) DR (α) R + DR e un numero costante. Quindi vi sara una concentrazione di D con la quale tutti i recettori saranno occupati (saturazione) KA = α [D] - [D]α KAD - KADα = α KAD = α + KADα KAD = α + KADα α = KA[D] 1 +KA[D]

20 Lo Scatchard plot Proporzione dei recettori legati α = [DR] [RT] KA[D] 1 +KA[D] = KA[D] 1 +KA[D] [DR] + KA[D][DR] = [RT]KA[D] [DR] [D] = [RT]KA - KA[DR] [DR] [D] = -KA([DR] - [RT])

21 [DR] [D] = -KA([DR] - [RT]) [DR] [D] Pendenza = - KA RT [DR]

22 Protocollo di binding (tipo 1) ([crescenti] di radioattivo [R] [3R] [10R] [30R] R R R R R R R R R R R R + tutti i non-specifici rispettivi

23 A* + R AR B + R BR KA = [AR] [A][R] KB = [BR] [B][R] [AR] = KA[A][R] [BR] = KB[B][R] RT = [R] + [AR] + [BR] = [R] + KA[A][R] + KB[B][R] = [R](1+ KA[A] + KB[B]) RT [R] = (1+ KA[A] + KB[B]) [AR] = KA[A]RT (1+ KA[A] + KB[B]) [AR] RT = KA[A]RT (1+ KA[A] + KB[B])

24 4000 [AR] RT = KA[A]RT (1+ KA[A] + KB[B]) IC50 KA = 1 + KB[B]* IC50 Se KA e KB sono uguali: KA = 1 IC50 - D*

25 Legame a 0.1 nm di radioattivo 4000 Esempio di binding (II) N.S Legame specifico: = 3000 D* = 0. 1 nm IC50 = 0.2 nm DR RT = [D*]K A [*D]K A + 1 KA = 1 IC50 - D* Una delle prime formule che abbiamo visto

26 I due tipi di binding: tipo I e tipo II Saturazione Competizione [X*] [X*] [3X*]

27 La maggior parte dei farmaci hanno un sito specifico d azione (canali, proteine G, enzimi, DNA, etc) Farmaco Recettori D + R DR Risposta Agonista Qualsiasi molecola, endogena o esogena, che legandosi ad un recettore induce una risposta biologica

28 Interazione tra farmaco e recettore Interazione ionica Legami idrogeno Forze di Van der Waals Interazioni idrofobiche

29 La maggior parte dei farmaci hanno un sito specifico d azione (canali, proteine G, enzimi, DNA, etc) Farmaco Recettori D + R DR Risposta Agonista Qualsiasi molecola, endogena o esogena, che legandosi ad un recettore induce una risposta biologica

30 Il canale AMPA come esempio

31 Il canale AMPA come esempio

32 La curva dose-risposta ~ iperbolica 100 Risposta [agonista] ~ sigmoidale Efficacia EC50 Potenza

33 Recettori di riserva risposta legame specifico al recettore che media la risposta

34 Agonista Recettore di membrana camp IP3 tirosina chinasi etc risposta Contrazione, rilassamento, rilascio di ormoni, etc risposta Cambiamento della pressione arteriosa, miglioramento del funzionamento cardiaco, diminuzione del glucosio circolalante, etc SOPRAVVIVENZA risposta

35 Identificazione dei sottotipi recettoriali e relazione struttura attivita (SAR) H X Noradrenalina H Adrenalina CH3 IsoproterenoloCH(CH3)2 Muscolo liscio bronchiale Muscolo liscio vascolare risposta iso adr nor adr nor iso Stessa efficacia concentrazione

36

37 Agonisti parziali risposta

38 Partial agonism Two-state model Multistate model

39

40 Antagonista competitivo risposta Recettore nessun effetto 100 Agonista Agonista + Ant [X] Esempio: noradrenalina e propranololo nel muscolo bronchiale liscio Antagonista

41 Figure 2-1 The distinction between drug binding and receptor activation. The rate constants k+1, k-1, β and α, which apply to the binding and activation reactions, respectively, are referred to in the text (pp ). Ligand A is an agonist, because it leads to activation of the receptor (R), whereas ligand B is an antagonist. Downloaded from: StudentConsult (on 29 September :34 AM) 2005 Elsevier

42

43 Riepilogo: come funzionano agonisti, antagonisti e agonisti parziali

44 Antagonista non-competitivo (insormontabile) Risposta nessuna risposta irreversibile nessuna risposta (allosterico) nessuna risposta 100 Agonista Agonista + Antagonista [X] Antagonista

45 La curva dose risposta di un antagonista IC50

46 * nessuna attivita attivita * Agonista inverso *

47 Figure 2-7 The two-state model. The receptor is shown in two conformational states, 'resting' (R) and 'activated' R*, which exist in equilibrium. Normally, when no ligand is present, the equilibrium lies far to the left, and few receptors are found in the R* state. For constitutively active receptors, an appreciable proportion of receptors adopt the R* conformation in the absence of any ligand. Agonists have higher affinity for R* than for R, so shift the equilibrium towards R*. The greater the relative affinity for R* with respect to R, the greater the efficacy of the agonist. An inverse agonist has higher affinity for R than for R* and so shifts the equilibrium to the left. A 'neutral' antagonist has equal affinity for R and R* so does not by itself affect the conformational equilibrium but reduces by competition the binding of other ligands. Downloaded from: StudentConsult (on 29 September :34 AM) 2005 Elsevier