SARTANI E TOSSICITÀ CARDIACA

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1 DALLA RICERCA ALLA PRATICA < 13 SARTANI E TOSSICITÀ CARDIACA L EDITORIALE Gli antagonisti dei recettori dell angiotensina II, noti come sartani, hanno registrato negli ultimi 4 anni una crescita vertiginosa delle prescrizioni con un incremento di spesa di oltre il 64% confrontato a un +5,4% per gli ACE-inibitori. A favorire questo fenomeno è stata indubbiamente la loro promozione come farmaci alternativi agli ACE-inibitori, con una minore incidenza di effetti avversi. Un recente editoriale del BMJ 1 ha messo in discussione questa (presunta?) certezza, affermando che i sartani possono esporre a rischio di infarto del miocardio, nonostante la loro efficacia nel ridurre la pressione arteriosa. Gli autori citano i risultati di uno studio di confronto tra valsartan ed amlodipina (VALUE) 2 sulla protezione da eventi cardiaci e cerebrovascolari in pazienti ipertesi e con altri fattori di rischio associati, evidenziando che, rispetto al calcio-antagonista, il sartano aveva determinato un aumento statisticamente significativo (19%) del rischio relativo di infarto fatale e non-fatale. Può essere l inatteso aumento dell incidenza di infarti osservato nel VA- LUE un aberrazione statistica? si chiedono gli editorialisti 1, formulando la seguente risposta: anche se il modesto, ma ancora significativo, differenziale nella pressione arteriosa a favore di amlodipina (sistolica: 1,8 mmhg; diastolica: 1,5 mmhg) può dare spiegazione dell aumento del 13% dell incidenza di ictus in pazienti trattati con valsartan (p = 0,08), è improbabile, che possa giustificare l aumento del 19% dell incidenza di infarto del miocardio 3. Un attenta valutazione dei dati attualmente disponibili mostra, purtroppo, che i sartani, diversamente dagli ACE-inibitori, o non diminuiscono o aumentano l incidenza di infarto del miocardio nonostante i loro benefici sulla pressione arteriosa (tabella 1 2,4-9 ). Un recente editoriale del BMJ ha messo in discussione il profilo di sicurezza dei sartani affermando che possono esporre a rischio di infarto del miocardio. Per giustificare la loro affermazione, gli autori dell editoriale 1 passano in rassegna una serie di dati sulla possibile correlazione sartani-infarto, derivati da studi pubblicati o non pubblicati (resi disponibili dalla FDA). Di seguito si riportano una sintesi dell editoriale pubblicato da BMJ e la cronaca del dibattito tra alcuni esperti e gli editorialisti. LA QUESTIONE Gli autori dell editoriale, dopo aver affermato con particolare enfasi che gli effetti peculiari dei sartani sull infarto del miocardio si contrappongono a quelli degli ACE-inibitori, che normalmente determinano una riduzione del 20% o più di infarto in pazienti con diabete, ipertensione, insufficienza renale e aterosclerosi, concludono inviando due messaggi e ponendo una domanda. a) I medici dovrebbero ricordare che il trattamento con valsartan alla dose iniziale utilizzata nello studio VALUE (80 mg) si associa ad un significativo aumento dell incidenza di infarto rispetto ad amlodipina alla dose iniziale di 5 mg, anche se l incidenza della mortalità cardiovascolare tra i due trattamenti non differisce. b) L efficacia antipertensiva non va confusa con la protezione vascolare, e finché i risultati di grandi trial comparativi, quali ONTARGET/TRACEND 10 non saranno disponibili, può essere da sprovveduti considerare i sartani simili agli ACE-inibitori, ma senza la tosse. La domanda: quanto finora è emerso sugli effetti inattesi dei sartani a livello cardiaco deve essere oggetto di discussione tra medico e paziente prima di iniziare una terapia con tali farmaci? 1. L editoriale ha stimolato un ampio dibattito nella sezione Rapid Responses del BMJ. Tra le circa 30 lettere inviate alla rivista, due a nostro avviso sono le più significative (la tabella 2 riassume le caratteristiche degli studi ivi citati).

2 14 > DALLA RICERCA ALLA PRATICA Dialogo sui farmaci n. 1/2005 tabella 1 STUDI CLINICI CITATI NELL EDITORIALE (RCT multicentrici in doppio cieco) Studio Trattamento Pazienti End point Infarto Morte totale Morte cardiaca o cv VALUE 2 Valsartan vs amlodipina ( > 50 anni), ipertensione, alto rischio di eventi cardiaci Tempo di insorgenza del primo evento cardiaco ( ) 4,8% valsartan vs 4,1% amlodipina (p=0,02) Morte totale ( ) Morte cardiaca (#) Alternative , insufficienza cardiaca, frazione di eiezione < 40%, intolleranza agli ACE inibitori Morte cv o ricovero per insufficienza cardiaca: più frequente con placebo [HR adjusted 0,70 (p=0,0001)] 7,4% candesartan vs 4,7% placebo (p=0,025) Morte totale : 26,1% candesartan vs 29,1% placebo (p=0,033) Morte cv (#): 21,6% candesartan vs 24,8% placebo (p=0,02) Preserved , insufficienza cardiaca, frazione di eiezione > 40% Morte cv o ricovero per insufficienza cardiaca: più frequente con placebo [HR adjusted 0,86 (p=0,051)] 3,8% candesartan vs 4,8% placebo Morte totale Morte cv (#) SCOPE (70-89 anni), ipertensione lieve-moderata, punteggio MMSE > 24 End point composito: morte cv, infarto non fatale e ictus non fatale ( ) 2,8% candesartan vs 2,6% placebo Morte totale Morte cv (#) LIFE 7 Losartan vs atenololo (55-80 anni), ipertensione essenziale e ipertrofia ventricolare sinistra End point composito: morte cv, infarto e ictus; più frequente con atenololo [HR adjusted 0,87 (p=0,021)] (#) 4% in entrambi i gruppi Morte totale Morte cv (#) RENAAL 8 Losartan vs placebo (31-70 anni), diabete di tipo 2, nefropatia Insorgenza dell end point composito (raddoppio della concentrazione sierica di creatinina, stadio terminale della malattia renale e morte): significativamente più frequente con placebo [RR 16% (p=0,02)] Morte totale (#) Morte cv IDNT 9 Irbesartan vs amlodipina vs placebo (30-70 anni), ipertensione, nefropatia da diabete di tipo 2 End point composito: raddoppio della concentrazione sierica di creatinina, stadio terminale della malattia renale e morte. Irbesartan riduce il RR di eventi sia vs placebo che vs amolodipina frequente nel gruppo placebo e amlodipina [irbesartan RR adjusted 0,81 (p=0,03) e irbesartan vs amlodipina 0,76 (p=0,005)] (#) Morte totale (#) Morte cv End point secondario # Parte dell end point composito primario Parte di uno degli end point compositi secondari Differenza non significativa fra i gruppi

3 DALLA RICERCA ALLA PRATICA < 15 LA PRIMA LETTERA La prima lettera 11, a firma di noti esperti dei sartani, è molto polemica. OBIEZIONE: Strauss e Verna 1 basano le loro affermazioni su un analisi incompleta, scorretta e francamente fuorviante dei dati disponibili, escludendo i due più grandi studi di confronto diretto ACE-inibitore vs sartano, con potenza statistica sufficiente a valutare outcome cardiovascolari 11. Gli studi OPTIMAAL 12 (379 infarti nel gruppo captopril e 384 nel gruppo losartan) e VALIANT 13 (840 infarti gruppo captopril, 820 valsartan) smentiscono la tesi degli autori e non contengono suggestioni di un aumento d incidenza d infarto miocardico con i sartani. RISPOSTA 14 : il dato sul numero di infarti nei 2 gruppi captopril e valsartan dello studio OPTIMAAL 12 corrisponde al vero. Tuttavia, sulla morte totale, end point primario, vi è stato un trend a favore di captopril vs losartan, così come per la morte cardiovascolare, end point secondario, si osserva un beneficio maggiore con l ACE-inibitore. Nella pubblicazione originale dello studio VALIANT 13 non comparivano le percentuali d infarto. L end point primario era la mortalità per ogni causa e, rispetto ad essa, né valsartan nè captopril si sono dimostrati superiori l uno all altro. Da alcuni esperti è stato ipotizzato che, se VALIANT 13 fosse stato di più lunga durata (media di 24,7 mesi) o se il 39% dei pazienti non avesse ricevuto un ACE-inibitore prima della randomizzazione (in media 5 giorni dopo l infarto), i risultati probabilmente sarebbero stati diversi. Quest ultimo punto è particolarmente importante alla luce dei dati dell ACE Inibitor Myocardial Infarction Collaborative group 15, che ha valutato i risultati di RCT su pazienti, concludendo che il massimo beneficio degli ACEinibitori si manifesta nel corso della prima settimana dopo un infarto. OBIEZIONE: nell editoriale non è stato preso in considerazione lo studio overall 16, che aggregava i risultati di 3 indagini 4,5,17 ed avrebbe fornito dati più attendibili su candesartan ed infarto. RISPOSTA: i risultati dei 3 studi CHARM 4,5,17, aggregati nel overall 16, rappresentano tre distinte popolazioni di pazienti: se le conclusioni sulla percentuale complessiva di infarti si basa su un analisi aggregata di dati, si lascia il medico nel dubbio relativamente a quale tipo di pazienti poi applicarli. alternative 4 è stato citato nell editoriale 1 in quanto è uno studio con fattori meno confondenti, essendo rappresentati pazienti intolleranti all ACE-inibitore e per questo trattati con candesartan: tale studio ha, purtroppo, evidenziato un aumento significativo (36%) di infarti nei pazienti trattati con il sartano. Da sottolineare anche che lo studio CHARMoverall 16, disegnato per valutare se candesartan, rispetto a placebo, fosse in grado di ridurre mortalità e morbidità in pazienti con insufficienza cardiaca cronica, ha mostrato che il massimo beneficio pare manifestarsi ad un anno, non aggiungendo poi ulteriori vantaggi clinici. Tutto ciò è ben diverso dai dati robusti osservati con enalapril e ramipril che suggeriscono benefici duraturi OBIEZIONE: lo studio RENAAL 8 è stato citato nell editoriale senza menzionare che un minor numero di infarti si è avuto nel gruppo losartan (751 pazienti) (762 pazienti). RISPOSTA: è vero che nello studio RENAAL 8 si è osservata una riduzione del 26% degli infarti con losartan (), con l aggiunta del beneficio della nefroprotezione. Tuttavia, anche se si è dimostrato che la nefroprotezione sposta l inizio della dialisi di una media di 40 giorni, una volta che si è resa necessaria, il tasso di mortalità aumenta con losartan del 29% () 21. Di recente è stata pubblicata una metanalisi su ACE-inibitori vs sartani nella nefropatia diabetica, che dimostra un eguale protezione renale delle due classi di farmaci 22. Tuttavia, con gli ACE-inibitori la mortalità si riduce del 20%, evento che non si osserva con i sartani (la potenza dello studio era tale da evidenziare tale beneficio in questa popolazione a rischio molto elevato) 22. OBIEZIONE: nello studio LIFE 7 è possibile che il maggior numero di infarti osservato nel gruppo losartan rispetto al gruppo atenololo sia dovuto, in Per facilitare la comprensione del contenzioso, si riportano le principali obiezioni ai contenuti dell editoriale 1 sotto la sigla OBIEZIONE mentre le risposte dei due editorialisti sono riportate con la sigla RISPOSTA.

4 16 > DALLA RICERCA ALLA PRATICA Dialogo sui farmaci n. 1/2005 realtà, ad un effetto anti-ischemico del β-bloccante piuttosto che a un effetto avverso del sartano. RISPOSTA 14 : alla luce di una recente metanalisi 23 sugli effetti di atenololo in circa pazienti con ipertensione, ciò appare improbabile: nonostante l efficacia del β-bloccante come antipertensivo, non si è osservata alcuna riduzione della mortalità o dell infarto del miocardio. OBIEZIONE: anche per lo studio VALUE 2 vale il discorso fatto in precedenza per il LIFE 7 : l aumento dell evento può derivare non da un effetto diretto del sartano, quanto invece da benefici specifici dell amlodipina, capace di ridurre maggiormente la pressione arteriosa e/o di esercitare un effetto protettivo cardiovascolare. RISPOSTA: già nell editoriale è citato uno studio molto eloquente 3, che sostiene che è altamente improbabile che questo differenziale della pressione arteriosa a favore di amlodipina possa indurre un eccesso di infarti nel gruppo valsartan (per inciso: uno degli autori di tale studio è anche firmatario delle obiezioni). Un analisi 24 indipendente e similare sulla ripercussione del differenziale arterioso tra valsartan ed amlodipina sulla percentuale di infarti è comparsa di recente in letteratura 25 : essa riafferma che è del tutto improbabile che le differenze pressorie diano spiegazione al più alto numero di infarti nei trattati con valsartan rispetto a quelli in trattamento con amlodipina. Sul presunto specifico effetto protettivo cardiovascolare di amtabella 2 STUDI CLINICI CITATI NELLE LETTERE (RCT multicentrici in doppio cieco) Studio Trattamento Pazienti End point Infarto Morte totale Morte cardiaca o cv OPTIMAAL 12 Losartan vs captopril (> 50 anni) IMA, insufficienza cardiaca o disfunzione , IMA (avvenuto nei 0,5-10 giorni precedenti), complicato da insufficienza cardiaca e/o disfunzione 2.548, NYHA II-IV e frazione di eiezione < 40%, trattamento con ACE inibitori Morte: più frequente nel gruppo losartan [RR 1,13 (p=0,069)] (*) Morte totale ( ) Morte cv (#)15% losartan vs 13% captopril (p=0,032) Morte totale ( ) Morte cv VALIANT 13 Valsartan vs valsartan + captopril vs captopril Morte Added 17 Morte cv + ricovero per insufficienza cardiaca: più frequente nel gruppo placebo [HR adjusted 0,85 (p=0,01)] Morte più frequente nel gruppo placebo [HR adjusted 0,90 (p=0,032)] 3,4% candesartan vs 5,4% con placebo (p=0,012) Morte totale Morte cv (#): 23,7% candesartan vs 27,3% placebo (p=0,021) Overall con insufficienza cardiaca cronica, distinti in 3 diverse popolazioni in base alla frazione di eiezione e al precedente utilizzo di ACE inibitori (21-80 anni), infarto miocardico e frazione di eiezione < 40% Morte totale ( ): 23% candesartan vs 25% placebo (p=0,032) Morte cv : 18,2% candesartan vs 20,3% placebo (p=0,006) SAVE 36 Captopril vs placebo Morte totale, morte cv, morbidità cv: significativamente più frequente nel gruppo placebo (#) 15,2% placebo vs 11,9% captopril (p=0,015) Morte totale ( ): 25% placebo vs 20% captopril (p=0,019) Morte cv ( ): 21% placebo vs 16,9% captopril (p=0,014) End point primario End point secondario # Parte dell end point composito primario Parte di uno degli end point compositi secondari Differenza non significativa fra i gruppi

5 DALLA RICERCA ALLA PRATICA < 17 lodipina, due studi recenti fanno in merito chiarezza. CAMELOT 25 ha evidenziato che i pazienti trattati con amlodipina () presentano una riduzione significativa dei tassi di rivascolarizzazione coronarica e di ricovero per angina, senza tuttavia mostrare alcuna riduzione di mortalità ed infarto (malgrado una riduzione significativa della pressione di 4,8/2,5 mmhg con amlodipina). ACTION 26 ha evidenziato che il calcio-antagonista riduce significativamente il ricorso ad angiografia coronaria e a intervento di bypass coronario, senza però ridurre la mortalità cardiaca o l infarto del miocardio. OBIEZIONE: è sorprendente vedere pubblicate sul BMJ opinioni ingannevoli basate su una valutazione selettiva di dati incompleti. Tutto ciò è un cattivo servizio per una valutazione adeguata di efficacia e di sicurezza dei farmaci, e nel contempo è fonte di ansia inutile per i pazienti 11. RISPOSTA: scopo dell editoriale e del dibattito che ne è seguito, è di stimolare ed approfondire un argomento complesso, nel tentativo di far progredire le conoscenze sulle possibili differenze biologiche fra due diverse classi di farmaci e per capire perché, ad esempio valsartan nel VALUE 2 e candesartan nel Alternative 4, mostrino effetti inquietanti sull infarto miocardio. LA SECONDA LETTERA OBIEZIONE 27 : Tra la documentazione a supporto di questo presunto rischio dei sartani vi è un riferimento ai risultati dell Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) 9, un RCT in doppio cieco in cui i pazienti sono stati randomizzati a trattamento con irbesartan, amlodipina o placebo. Nell editoriale è citato un documento informativo della FDA 28, che riporta in modo corretto dati dell IDNT relativi ad una minore probabilità d insorgenza di infarto non fatale in soggetti assegnati al gruppo amlodipina rispetto a quelli del gruppo irbesartan (infarto non fatale: 36%, ictus: 48%, mortalità 29%), ma si è dimenticato di riferire che lo studio non ha evidenziato un eccesso di infarti tra i pazienti assegnati ad irbesartan rispetto al gruppo placebo. L incidenza di mortalità e di altri outcome cardiovascolari nei 3 gruppi non sono risultati differenti, con l eccezione dell ospedalizzazione per insufficienza cardiaca congestizia, osservata meno di frequente nel gruppo irbesartan. RISPOSTA 29 : un fondamentale studio di Lewis at al. 30 sull effetto di captopril nei soggetti con diabete di tipo 1 e nefropatia ha dimostrato, oltre 10 anni fa, che l ACE-inibitore offre una riduzione di quasi il 50% dell end point combinato morte, dialisi e trapianto (nonostante una differenza limitata della pressione arteriosa tra i due gruppi). Le curve dell end point combinato hanno continuato a divergere durante un follow-up di circa 3 anni. L NNT per prevenire un decesso è risultato uguale a 33, e a 8 per l end point combinato morte-dialisi-trapianto. Si è quindi dimostrata efficace l ACE-inibizione a basse dosi nel modificare la biologia della nefropatia nel diabete di tipo 1, in quanto in grado di ridurre prepotentemente sia end point renali che cardiovascolari. Nello studio di Lewis 30, la natura sfavorevole a livello cardiovascolare della nefropatia diabetica di tipo 1 appare in tutta la sua gravità se si considera che la percentuale di morte più infarto era del 9,9% nel gruppo placebo in pazienti con diabete di tipo 1 relativamente giovani (età media 35 anni). A partire da queste evidenze, la domanda che naturalmente si poneva era se i sartani avrebbero potuto essere clinicamente utili, in termini di protezione renale e cardiovascolare, nei soggetti con diabete di tipo 2 e nefropatia. Lo studio IDNT 9 ha confermato in tali pazienti un rischio cardiovascolare ancora più elevato, con un 30% di soggetti con almeno un evento cardiaco nel breve arco di 2,6 anni (821 eventi cardiovascolari in pazienti). Si voglia ora considerare il totale delle percentuali di mortalità cardiovascolare e di infarto non fatale nei 3 bracci dell IDNT 28 : La seconda lettera 27 è di Edmund J. Lewis, uno dei massimi studiosi della nefropatia diabetica.

6 18 > DALLA RICERCA ALLA PRATICA Dialogo sui farmaci n. 1/2005 BIBLIOGRAFIA 1. Verma S, Strauss M. Angiotensin receptor blockers and myocardial infarction BMJ 2004; 329: In linea nel sito content/full/329/7477/1248 (accesso del ). 2. Julius S et al. VALUE Trial. Lancet 2004; 363: Sleight P et al. HOPE study. Lancet 2001; 358: Granger CB et al. The alternative trial. Lancet 2003; 362: Yusuf S et al. The preserved trial. Lancet 2003; 362: Lithell H et al. SCOPE study. J Hypertens 2003; 21: Dahlof B et al. LIFE Study Group. Lancet 2002; 359: Brenner BM et al. RENAAL Study Investigators. N Engl J Med 2001; 345: Lewis EJ et al. IDNT study. N Engl J Med 2001; 345: Teo K et al. ONTARGET/TRACEND trials. Am Heart J 2004;148: McMurray JJ et al. Angiotensin receptor blockers and myocardial infarction. 7 December In #88163 (accesso del ). 12. Dickstein K, Kjekshus J; OPTIMAAL study. Lancet 2002; 360: Pfeffer MA, et al. Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial Investigators. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med 2003; 349: Strauss M. Verma S. ACEI vs ARB - A response to the trialist s perspective. 9 December In #88163 (accesso ). 15. ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Systematic overview of individual data from patients in randomized trials. Circulation 1998; 97: Pfeffer MA et al. The overall programme. Lancet 2003; 362: McMurray JJ, et al. The added trial. Lancet 2003; 362: Jong P et al. Effect of enalapril on 12-year survival and life expectancy in patients with left ventricular systolic dysfunction: a follow-up study. Lancet. 2003; 361: Hall AS et al. AIREX study. Lancet 24; 349: Bosch J. HOPE-TOO study. Presented at the ESC Congress 2003; August 30-September 3, 2003; Vienna, Austria. 21. FDA Advisory Briefing NDA (S-028) In b1_01_Merck.pdf (accesso ). 22. Strippoli GF et al. Effects of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor antagonists on mortality and renal outcomes in diabetic nephropathy: systematic review. BMJ 2004; 329: Carlberg B et al. Atenolol in hypertension: is it a wise choice? Lancet 2004; 364: Staessen JA et al. VALUE: analysis of results. Lancet 2004; 364: Nissen SE et al. The CAMELOT study. JAMA 2004; 292: Poole-Wilson PA et al. ACTION trial. Lancet 2004; 364: Lewis EJ. Letter to the Editor. In bmjjournals.com/cgi/eletters/329/7477/ 1248#90736 (accesso ). placebo: morte 8,1%, infarto 7,2%, totale 15,3%; irbesartan: morte 9%, infarto 6,7%, totale 15,7%; amlodipina: morte 6,5%, infarto 4,4%, totale 10,9%. È difficile non trarre le evidenti conclusioni da questi dati: l utilizzo di irbesartan, in diabetici di tipo 2 e nefropatici, noti per avere un rischio cardiovascolare molto più alto dei diabetici di tipo 1, non riesce a dimostrare alcuna riduzione della morte cardiovascolare più infarto non fatale se confrontato a placebo. Cosa ancor più eclatante: tutto ciò si è manifestato a fronte di un effetto ipotensivo di irbesartan di 4 mmhg per la sistolica e 3 mmhg per la diastolica. OBIEZIONE: nella metanalisi 22 citata e nell editoriale, relativa alla mortalità ed agli outcome renali di studi su pazienti nefropatici con diabete di tipo 1 e tipo 2, è stata seguita una logica erronea. Nelle conclusioni è stato enfatizzato che le percentuali di mortalità apparivano più basse nei pazienti con nefropatia diabetica trattati con ACE-inibitori rispetto a quelli trattati con sartani (), giungendo all interpretazione che gli ACE-inibitori sono più sicuri. Tuttavia, la maggioranza dei pazienti arruolati negli studi con ACE-inibitori presentava diabete di tipo 1, mentre tutti gli studi che hanno impiegato sartani sono stati effettuati in soggetti con diabete di tipo 2. Durante i 3 anni di follow-up del nostro studio 30 con captopril in pazienti con diabete di tipo 1 e nefropatia, di età media 35 anni, la mortalità per ogni causa è stata del 3,9% (8 decessi) nel gruppo captopril e del 6,9% (14 decessi) nel gruppo placebo. Infarto è stato osservato nel 3,9% dei soggetti del gruppo captopril e nel 3% dei pazienti del gruppo placebo (p>0,3) 31. L età media dei pazienti arruolati nell IDNT 9 era di 59 anni e la mortalità per ogni causa nel gruppo placebo è stata del 16,3% rispetto al 15% del gruppo irbesartan e al 14,6% del gruppo amlodipina. Percentuali così diverse di mortalità nei gruppi placebo dello studio su captopril 30 e dell IDNT 9 sono il riflesso della marcata differenza dello stato cardiovascolare dei pazienti nefropatici con diabete di tipo 1 rispetto a quelli con diabete di tipo 2, essendo il tasso di mortalità 2,4 volte più alto nel diabete di tipo 2. Per documentare ulteriormente l elevata diversità tra queste due popolazioni di diabetici, basta osservare le percentuali di infarto non fatale nei gruppi placebo dello studio 30 sul captopril (3%) e nell IDNT 9 (9%). In definitiva, porre a confronto popolazioni di diabetici di tipo 1 e di tipo 2 relativamente al rischio cardiovascolare e concludere che la differenza di tale rischio si spiegherebbe in base all impiego di ACE-inibitori al posto di sartani, come è stato fatto da Strippoli ed altri 22, è quantomeno ridicolo. L utilità clinica dei sartani nella renoprotezione di pazienti diabetici di tipo 2 con nefropatia conclamata è stata ora documentata in 2 grandi RCT 8,32. Un efficacia simile è stata evidenziata nel diabete del tipo 2 con diagnosi di nefropatia precoce 33. Per i medici è importante sapere che l uso di questi prodotti dovrebbe rappresentare la terapia standard in soggetti ad elevato rischio di eventi renali e cardiovascolari. I nostri dati 34 rivelano che questo approccio terapeutico può essere intrapreso senza timore di esporre questi pazienti a un eccesso di rischio di infarto miocardico, di ictus, di insufficienza cardiaca congestizia o di morte per causa cardiovascolare. RISPOSTA: Lewis afferma che non può essere corretto porre a confronto un ACE-inibitore con un sartano in diabetici di tipo 1 e 2, utilizzando i risultati dello studio sul captopril 30 e dell IDNT 9, perchè si applicano a pazienti con rischio differente. Anche se, in generale, tale principio è condivisibile, un certo numero di nefrologi e diabetologi potrebbe essere dell idea che nello studio IDNT 9 era da attendersi un potenziale beneficio dell ibersartan sugli eventi cardiovascolari, visto il rischio assoluto molto più alto nei diabetici di tipo 2. Infatti, se un ACE-inibitore si era mostrato così altamente efficace nel ridurre la mortalità in diabetici di tipo 1, sarebbe stato quantomeno ragionevole e logico aspettarsi che un inibitore del sistema reninaangiotensina (nell IDNT, irbesartan) determinasse una riduzione almeno simile, se non maggiore, del rischio cardiovascolare in pazienti diabetici di

7 DALLA RICERCA ALLA PRATICA < 19 tipo 2, con un tasso di mortalità combinata ad infarto non fatale nel gruppo placebo del 15% o più. Ciò tuttavia non si è verificato, creando sconcerto e preoccupazione e ponendo l interrogativo se un sartano sia effettivamente in grado di offrire protezione renale a fronte di nessuna riduzione di eventi cardiovascolari in pazienti con aterosclerosi maligna a più elevato rischio. Le suddette osservazioni sono formalizzate nella metanalisi 22, riaffermando i benefici degli ACE-inibitori sulla riduzione della mortalità e del rischio cardiovascolare associate a protezione renale in pazienti diabetici con nefropatia, e confermando che questi doppi benefici non si hanno nel caso dei sartani, questi ultimi mostrano una straordinaria protezione renale, ma, paradossalmente, non offrono una riduzione della mortalità generale o della morte cardiovascolare. Tali osservazioni sono sorprendenti e rafforzano la tesi di come due prodotti farmacologici apparentemente simili possano mostrare benefici clinici diversi. Queste considerazioni non sminuiscono l importanza della nefropatia quale surrogato di eventi cardiovascolari, ma pongono il quesito: il trattamento farmacologico di un surrogato quale la malattia renale riduce gli eventi cardiovascolari? Purtroppo, nel caso dei sartani e della nefropatia diabetica potrebbe non essere vero. Anche se inizialmente può sorprendere, esistono esempi simili. L LDL-colesterolo ossidato e lo stress ossidativo sono indice di forte progressione dell aterosclerosi, eppure gli antiossidanti che agiscono su di essi non riducono gli eventi. Il trattamento della pressione arteriosa, un surrogato chiave della malattia cardiovascolare e cerebrovascolare, non sempre riduce le percentuali di eventi 35 né il trattamento delle donne postmenopausali con la TOS porta a protezione cardiovascolare nonostante un miglioramento del profilo lipidico. Si porta all attenzione dei lettori un analisi dello storico studio SAVE 36 : pazienti post-infartuati con insufficienza cardiaca congestizia e nefropatia cronica (definita come tasso di filtrato glomerulare stimato minore di 60 ml/min/1,73 m 2 ), hanno presentato un incremento del rischio di mortalità totale pari a 1,24, mentre quelli con tasso di filtrato glomerulare stimato minore di 45 ml/min/1,73 m 2 hanno avuto un incremento pari a 1,81. Secondo gli autori dell indagine 36, un tasso di filtrazione glomerulare stimato di circa 60 ml/min/1,73m 2 può essere considerato il valore soglia sotto il quale il rischio relativo di eventi cardiovascolari aumenta più velocemente e in modo non lineare. Analoghi trend di aumento si sono osservati per la mortalità cardiovascolare, l infarto del miocardio ricorrente e la combinazione dei due eventi. L elemento più significativo di questo studio è che il beneficio assoluto di un ACE-inibitore, captopril, non soltanto si è mantenuto nei pazienti con nefropatia, ma proprio in essi si è dimostrato superiore (12,4 eventi cardiovascolari evitati per 100 soggetti nefropatici vs 5,5 eventi evitati per 100 soggetti non nefropatici). Tanto che gli autori dell analisi 36 hanno concluso che in assenza di controindicazioni, gli ACE-inibitori dovrebbero essere di norma somministrati ai pazienti con malattia cronica del rene dopo infarto miocardico. UN PROBLEMA APERTO È indubbio che quanto è stato presentato nell editoriale del BMJ 1 è uno di quei temi destinati ad alimentare un dibattito critico, anche polemico e tagliente ma opportuno, nel mondo della medicina. Probabilmente tutto ciò è quanto desideravano i due autori, che citano a conclusione della loro risposta 29 a Edmund J. Lewis una frase di Thomas Jefferson secondo cui la differenza di opinione conduce ad indagare e l indagine porta alla verità. BIBLIOGRAFIA 28. Advisory briefing of the Food and Drug Administration, NDA (S-021). 29. Strauss M, Verma S. A Response To Dr. E. Lewis. In (accesso ). 30. Lewis EJ at al. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N Engl J Med 1993; 329: Food and Drug Administration Briefing Document, Cardiovascular Advisory Committee, NDA (S-064). 32 Brenner BM et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001; 345: Parving H-H at al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: Berl T et al. Cardiovascular out comes in the IDNT study. Ann Int Med 2003; 138: Carlberg B at al. Atenolol in hypertension: Is it a wise choice? Lancet 2004; 364: Tokmakova MP et al. SAVE study. Circulation 2004; 110: