Metabolismo Fosfo-Calcico. Federico Furlan BoNetwork HSR

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1 Metabolismo Fosfo-Calcico Federico Furlan BoNetwork HSR

2 Alcune delle azioni fisiologiche del CALCIO E necessario per il mantenimento della normale permeabilità al sodio delle cellule nervose. E coinvolto nel processo di neurotrasmissione. E coinvolto nell accoppiamento eccitazione-contrazione nelle cellule muscolari Funziona da segnale intracellulare per alcuni ormoni Sistema tampone (acidosi= aumenta Ca ++ ; alcalosi= diminuisce Ca ++ ) E necessario al normale funzionamento di alcuni enzimi E necessario per i processi di sintesi proteica E importante nei processi di coagulazione del sangue E un componente del tessuto osseo

3 Ripartizione del CALCIO nell organismo mmol/l mg/dl CALCIO MINERALIZZATO DELLE OSSA = 98% CALCIO PLASMATICO = 1% - ionizzato (circa 50%) - legato a proteine (circa 40%) - legato a sali (circa 10%) CALCIO EXTRACELLULARE CALCIO INTRACELLULARE

4 Calcemia totale e livelli di albumina 1 gr albumina lega 0,8 mg di calcio Calcemia totale mg/dl Albuminemia g/l Calcemia corretta mg/dl 8,5 3,1 9,3 10,3 5,1 9,5 Calcemia corretta= Ca misurato+[(4,1-albumina)x0,8] Calcemia corretta= Ca misurato-[(albumina-4,1)x0,8] se albumina <4,1 g/l se albumina >4,1 g/l

5 Alcune delle azioni fisiologiche del FOSFATO Svolge funzioni di sistema tampone nel compartimento intracellulare E un importante costituente di varie macromolecole quali gli acidi nucleici, i fosfolipidi, alcuni intermedi metabolici e le fosfoproteine E un componente del tessuto osseo

6 Ripartizione del FOSFATO nell organismo mg/dl mmol/l FOSFORO MINERALIZZATO delle OSSA = 85% FOSFORO EXTRACELLULARE = 0.1% FOSFORO INTRACELLULARE = 15%

7 Alcune delle azioni fisiologiche del MAGNESIO importante co-fattore in numerosi processi biologici E necessario al normale funzionamento di alcuni enzimi E coinvolto nell accoppiamento eccitazione-contrazione nelle cellule muscolari E un componente del tessuto osseo

8 Ripartizione del MAGNESIO nell organismo mmol/l MAGNESIO MINERALIZZATO delle OSSA = 66% MAGNESIO EXTRACELLULARE = 1% MAGNESIO INTRACELLULARE = 33%

9 Tessuto scheletrico

10 Osteoclasti Osteociti Macrofagi Osteoblasti Bone-lining cell osteoide Nuovo osso Vecchio osso

11 Cellule che compongono l osso osteoclasta osteoblasta osteocita Osteoclasti Monociti Pre-osteoblasti Osteoblasti Osteociti

12 Osteoblasti Derivazione mesenchimale Proliferazione Maturazione matrice Mineralizzazione H4 TGF! FN ALP OC OPN OC Apoptosi COL OPN giorni

13 Osteoclasti Derivazione ematopoietica M-CSF

14 OBS-OCS coupling RANK-RANKL-OPG Aumento del riassorbimento osseo Aumento della neoformazione ossea

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16 osteoblasti e osteoclasti dal vivo.

17 Osteoclasti Culture primarie di Ocs Colorazione TRAP di un Ocs Actina in IF di un Ocs actin belt podosoms Osteoblasti Culture primarie di Obs Colorazione ALP di un Obs upar in IF di un Obs

18 Spazio extracellulare Sangue Reni Intestino

19 Metabolismo del CALCIO Calcio della dieta 1000 mg Calcio fecale 800 mg 500 mg 300 mg mmol/l CALCIO EXTRA- CELLULARE 8000 mg 7800 mg 500 mg 500 mg Calcio urinario 200 mg

20 Riserva di Ca sottoforma di cristalli di idrossiapatite Riserva che mantiene l omeostasi plasmatica Gli Osteoblasti depongono e controllano la deposizione di Ca Gli Osteoclasti sono responsabili dello spostamento del Ca dalle ossa al plasma PTH (+) CALCITONINA (-) Estrogeni - Progesterone - Androgeni

21 Una notevole quantità di Ca filtra attraverso I reni 98-99% del Ca viene riassorbito Tubulo collettore Riassorbe il 70% del Ca PASSIVO Parallelo riassorbimento di Na Recettori per il PTH (P) Ansa di Henle Riassorbe il 20% del Ca PASSIVO Tubulo distale Riassorbe l 8% del Ca ATTIVO (PTH) Recettori per il PTH (Ca) PTH CALCITONINA

22 In condizioni fisiologiche la maggio parte del Ca arriva dalla dieta Due tipi di trasprto: ATTIVO (vit D dipendente - duodeno e digiuno) PASSIVO (gradiente osmotico tra lume e torrente circolatorio) L assorbimento e ridotto dagli alcali dai fosfati e dagli ossalati Una piccola quantità viene eliminata dalle feci 1,25 (OH) 2 D

23 Metabolismo del FOSFATO 700 g depositati nei tessuti molli e duri 500 mg nei fluidi extracellulari I reni filtrano 6 g al giorno di fosfato; il 10% del quale viene perso con le urine L escrezione urinaria di fosfato è sotto controllo ormonale

24 Regolatori del metabolismo del CALCIO-FOSFATO " attività 1#idrossilasi CALCITONINA " riassorbimento di Ca ++ " P nelle urine PTH " Ca ++ e P dall osso " Ca ++ e P dall intestino 1,25 (OH) 2 D Ca ++ e P plasmatico

25 Ormone Paratiroideo (PTH) Ormone proteico (84 aa) Prodotto dalle paratiroidi Circola in forma libera nel plasma Approssimativamente 30 pg/ml

26 Calcium Sensing Receptor (CaSR) Cellula paratiroidea

27 Aumento del calcio plasmatico Ridotta secrezione di PTH Aumenta l escrezione renale di calcio Ridotta attivazione della vitamina D Ridotto assorbimento di calcio intestinale

28 Aumento del fosfato plasmatico Aumento proliferazione delle cell paratiroidee Aumenta la secrezione di PTH Aumento del PTH effetto fosfaturico Riduzione del fosfato plasmatico meccanismo opposto

29 Vitamina D Radiazioni U.V. 7- DEIDROCOLESTEROLO CH 3 PREVITAMINA D 3 Calore corporeo CH 3 HO VITAMINA D 3

30 80% 20% Origine Metabolismo

31 La sintesi di vitamina D dipende: Esposizione al sole (raggi UVB ) Età (l anziano produce il 30% in meno di vitd) Entità della superficie esposta al sole Tempo di esposizione al sole L uso di creme protettive (riducono anche del 97% la produzione di vitd) Spessore della cute e sottocutaneo (colore della pelle e obesità)

32 Meccanismo d azione della vitamina D La forma attiva lega il recettore per la vitd VDR Esistono due recettori: - nel nucelo: stimola la trascrizione di alcuni geni - membrana cellulare: tramite secondi messageri modula la risposta cellulare a numerosi stimoli VDR sono ubiquitari Regola i livelli di calcio - lo ione calcio inibisce la conversione 25(OH) in 1,25(OH) - lo ione calcio inibisce la secrezione di PTH

33 Effetti della vitamina D INTESTINO: aumenta la sintesi di una proteina legante il calcio a livello delle cell dell epitelio intestinale. TESSUTO OSSEO: effetto anabolico sugli osteoblasti TESSUTO MUSCOLARE: stimola la produzione di proteine Muscolari e attiva alcuni meccanismi di trasporto del calcio A livello del reticolo sarcoplasmatico ALTRO: VDR e 1#idrossilasi sono espressi in maniera ubiquitaria

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35 Effetti extrascheletrici della vitamina D

36 ESTROGENI - PROGESTERONE Effetto anabolico Controllano l attività degli osteoclasti (ne inibiscono la funzione) Azione osteoblastica: spiazzano i glucocorticoidi dai loro recettori riducendo gli effetti negativi sull osso

37 ANDROGENI Effetto anabolico OSTEOBLASTI e OSTEOCLASTI hanno recettori per gli androngeni L ipogonadismo causa osteoporosi

38 ALTERAZIONI ELETTROLITICHE CALCIO FOSFATO MAGNESIO

39 Alterazione del metabolismo del CALCIO IPERCALCEMIA 5% dei pazienti ospedalizzati 90% dei casi: iperpth primitivo o paraneoplastica Lieve: ,75 mmol/l Moderata: 2,75-3,3 mmol/l Grave: >3,3 mmol/l

40 Alterazione del metabolismo del CALCIO IPERCALCEMIA Osteolisi neoplastica Iperparatiroidismo primitivo Ipercalcemia ipocalciurica familiare Osteolisi da immobilità Intossicazione da vit D Ipertiroidismo IRA e IRC Iperproduzione endogena Farmaci (litio, tiazidici, antiestrogeni..)

41 CLINICA GI: nausea, vomito, costipazione, dolore addominale. CARDIOVASCOLARI: QT, blocchi AV, aritmie, ipotensione, NEUROMUSCOLARI: labilità emotiva, confusione, delirio, debolezza muscolare RENALI: poliuria, polidipsia, ipercalciuria, nefrocalcinosi, nefrolitiasi. SCHELETRICI: dolore osseo, osteopenia/osteoporosi

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43 TERAPIA trattamento Soluzione salina 3-6 L e.v. die per 1-3 giorni Furosemide mg e.v. (utilizzo in casi severi, e solo dopo rpristino della normovolemia ) Calcitonina 4-8 IU/kg i.m. ogni 6-8 ore Zoledronato 4 mg e.v. in sol. salina in 15 minuti Pamidronato mg e.v. in sol. salina in 2-4 ore Idrocortisone (o equivalente) mg e.v. die per 3-5 giorni Dialisi Inizio dell azione Ore Ore durata d azione durante l infusione durante il trattamento benefici reidratazione; aumento della filtrazione ed escrezione di calcio previene il sovraccarico di liquidi; ulteriore aumento dell escrezione urinaria di calcio Ore 2-3 giorni azione rapida 1-3 giorni settimane 1-3 giorni settimane giorni ore giornisettimane circa 2 giorni è il bisfosfonato più potente/efficace; ha lunga durata d azione Potente; meno costoso dello zoledronato utile in caso di ipercalcemia da neoplasie ematologiche, intossicazione da vitamina D e sarcoidosi inizio d azione rapido; utile in pz. con insufficienza renale rischi sovraccarico di liquidi/scompenso cardiaco congestizio ipokaliemia; disidratazione (il pz. dev essere strettamente monitorato) breve durata d azione, flushing, nausea, aumento paradosso della calcemia Insufficienza renale; febbre transitoria, ipofosfatemia lieve, ipocalcemia transitoria Insufficienza renale; febbre transitoria, ipofosfatemia lieve, ipocalcemia transitoria Immunosoppressione; sindrome di Cushing; non efficace per ipercalcemia da neoplasie solide o iperparatiroidismo procedura invasiva e complessa

44 Alterazione del metabolismo del CALCIO IPOCALCEMIA 18% dei pazienti ospedalizzati Lieve: ca ionizzato mmol/l; ca totale mmol/l Severa: ca ionizzato <0.8 mmol/l; ca totale <2 mmol/l

45 Ipocalcemie con PTH basso (ipoparatiroidismo) Ipocalcemie con PTH elevato (iperparatiroidismo secondario) Agenesia delle paratiroidi isolata sindrome di Di Gorge Distruzione paratiroidea chirurgia radiazioni infiltrazione da metastasi o malattie sistemiche (sarcoidosi, emocromatosi, amiloidosi, talassemia) autoimmune Ridotta funzione paratiroidea difetto del gene di PTH ipomagnesemia ipocalcemia neontale hungry bone disease (post-paratiroidectomia) mutazioni del calcium-sensing receptor Deficit di vitamina D deficit nutrizionale deficit di esposizione a radiazioni solari malassorbimento epatopatia Insufficienza renale acuta/cronica Resistenza alla vitamina D sindrome di Fanconi Resistenza a PTH pseudoipoparatiroidismo ipomagnesemia Da farmaci chelanti del calcio (citrati, fosfati) inibitori del riassorbimento osseo (bisfosfonati, calcitonina, gallio nitrato, cisplatino, doxorubicina) alterato metabolismo della vitamina D (fenitoina, chetoconazolo) Miscellanea pancreatine acuta rabdomiolisi acuta lisi tumorale massiva metastasi osteoblastiche sindroma da shock tossico iperventilazione

46 CLINICA CARDIOVASCOLARI: QT, blocchi AV, aritmie, onda delta NEUROMUSCOLARI: parestesie, tetania, epilessia, crampi, laringospasmo, bronspasmo SEGNI Chvostek: contrazione involontaria dei muscoli facciali dopo percussione leggera del nervo facciale anteriormente al meato acustico esterno Trosseau: scatenamento di uno spasmo carpopedalico ottenuto riducendo l apporto ematico alla mano

47 TERAPIA ACUTO: Calcio gluconato (fl. 10 ml diluite al 10% : 4.46 meq di calcio): fl (10-20 ml) in soluzione glucosata al 5% ml in infusione lenta e.v. (10 minuti), eventualmente ripetibile fino ad arresto della crisi tetanica, quin - 1 fl (10 ml) in soluzione glucosata al 5% o soluzione salina 0,9% 1000 ml alla velocità di 50 ml/h con l obiettivo di mantenere la calcemia ai limiti inferiori di norma (2,0-2,2 mmol/l) (8-9 mg/dl) CRONICO: Calcio carbonato: 1,5 2 gr die Calciferolo: U die oppure Calcitriolo: 0,5 4 mcg die INDIVIDAURE LA CAUSE E AGIRE DI CONSEGUENZA

48 Caso clinico: Esami ematochimici CML 35 anni TSH CML 2.31 mu/ml nv Annunciato dal 118 come crisi epilettica tonico clonica generalizzata LH FSH calcitonina 4.2 mu/ml 2 mu/ml 10 pg/ml (OH)vitD 38 ng/ml >40 PTH 243 pg/ml All arrivo in PS: calcemia calciuria 24h 6.5 mg/dl 300 8, lucido, collaborante, ricordava l accaduto riferiva parestesie al volto fosforemia fosfaturia 24h cloremia cloruria 24h 4.5 mg/dl T-ALP 200 U/l osteocalcina 9 ng/l 7-19

49 PSEUDOIPOPARATIROIDISMO Gruppo di malattie caratterizzate da: Aumento del PTH Ipocalcemia Iperfosforemia Mancata risposta (AMPc urinario) alla somministrazione di PTH RESISTENZA PERIFERICA AL PTH

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51 Nella MAS (sindrome di Mc Cune Albright) le specifiche mutazioni del gene GNAS1 comportano modificazioni strutturali della subunità a della proteina Gs, con alterazioni della sua stabilità; per cui la subunità alfa è meno degradata e rimane attiva per più tempo. Quindi determina attivazione dell'adenilciclasi che, attraverso la formazione di camp, perpetua l'azione ormonale.

52 Tra le forme di Pseudoipoparatiroidismo (PHP), lo Pseudoipoparatirioidismo-Ia (PHP-Ia) e lo Pseudopseudoipoparatiroidismo (PseudoPHP) sono determinati da mutazioni sparse lungo tutto il gene GNAS1 che comportano la sintesi di una subunità a della proteina Gs meno efficiente, con attività in vitro ridotta di circa 50%; lo PHP-Ic da mutazioni nell'esone 13 del gene GNAS1; lo PHP-Ib da mutazioni a monte del gene GNAS1 che ne determinano un'alterata espressione.

53 PSEUDOIPOPARATIROIDISMO tipo 1 PHP tipo 1a: mancanza della subunità # della Gs evidente dopo il primo anno di vita resistenza ormonale multipla (tiroide, gonadica, deficit di GH) segni dismorfici di AHO Mutazione del gene GNAS1 (20q13.1) Alcuni pazienti di famiglie affette possono avere le caratteristiche somatiche, ma non le alterazioni metaboliche dello PHP. Questa condizione è detta pseudo-pseudoipoparatiroidismo Osteodistrofia di Albright (AHO): Bassa statura Obesità Facies rotonda Ritardo mentale Ossificazione sottocutanea Brachidattilia Deficit della subunità # della Gs (altri fattori??)

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55 PSEUDOIPOPARATIROIDISMO tipo 1 PHP tipo 1b: mancanza della subunità # della Gs solo resistenza al PTH No segni di AHO alterazioni in una regione a monte del gene GNAS1 (?) PHP tipo 1c: presenza della subunità # della Gs (alterato legame con il R di membrana??)) rarissima resistenza ormonale multipla segni dismorfici di AHO

56 PSEUDOIPOPARATIROIDISMO tipo 2 raro senza chiare basi genetiche/familiari ridotta risposta fosfaturica alla somministrazione di PTH normale aumento della AMPc urinario in risposta al PTH normale affinita del PTH al suo recettore MA incapacità dell AMPc ad attivare segnali intracellulari. No segni di AHO

57 Alterazione del metabolismo del FOSFATO IPER. Aumentato introito IRC o IRA ipopth Farmaci (bifosfonati) Rabdomiolisi Chetoacidosi diabetica Anemia emolitica SINTOMI ipereccitabilità neuromuscolare da ipocalcemia, calcificazioni extrascheletriche TERAPIA individuare e trattare la causa

58 Alterazione del metabolismo del FOSFATO IPO. Ridotto assorbimento GI (antiacidi, alcoolismo, osteomalacia) iperpth Osteomalacia oncogenica Malattie genetiche Leucemia (crisi blastica) Alcalosi respiratoria SINTOMI irritazione, debolezza, parestesie, disartria, emolisi, rabdomiolisi, cardiomiopatie TERAPIA individuare e trattare la causa Se sintomi severi: P 1 gr in 1 l di fluidi in 8-12 ore.

59 Alterazione del metabolismo del MAGNESIO IPER. Eccessiva introduzione di Mg L ipermg causa IPOCALCEMIA (blocca la produzione e secrezione di PTH) TERAPIA infusione di calcio

60 Alterazione del metabolismo del MAGNESIO IPO. Vomito Resezione intestinale Malassorbimento/malnutrizione Diuretici osmotici (altri farmaci) Alcool Diabete mellito (glicosuria) iperpth primitivo (ipercalcemia) SINTOMI ipereccitabilità neuromuscolare, aritmie, Ipokaliemia, ipocalcemia. TERAPIA MgSO 4 2 gr im ogni 8 ore