Prof. Cesare Sirtori Direttore Centro Dislipidemie A.O. Niguarda Ca Granda, Milano

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1 VI CONGRESSO NAZIONALE SINUT, Bologna maggio 2016 NUOVE PROSPETTIVE PER LA NUTRACEUTICA: LE PATOLOGIE INCURABILI Prof. Cesare Sirtori Direttore Centro Dislipidemie A.O. Niguarda Ca Granda, Milano Presidente Onorario SInut

2 Hypertension fish, n-3 Hyperlipidemia lupin proteins, milk, soy, lupin (VPP, IPP) chocolate (flavanols) soy psyllium b-glucan phytosterols Nutrients for a Happy Heart psyllium b-glucan Diabetes soy proteins Obesity

3 PATOLOGIE DI DIFFICILE TRATTAMENTO CON FARMACI: UN APPROCCIO NUTRACEUTICO? M. di Alzheimer Autismo Antibiotico-resistenza Tumori

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5 MALATTIA DI ALZHEIMER PLACCA AMILOIDE

6 - Casi di Alzheimer senza b-amiloide e viceversa - Fino ad ora non grande efficacia delle terapie anti-b-amiloide - Deficit energetico cerebrale sembra il fenomeno più frequente

7 Alzheimer: b-amiloide? Sister Matthia anni, neuropatologia Alzheimer 4 grado corteccia entorinale, ippocampo Snowdon DA, Ann. Intern. Med. 139, 450, 2003

8 IPOMETABOLISMO DEL GLUCOSIO NEL DEFICIT COGNITIVO E NELL ALZHEIMER

9 Axona (caprylidene) medical food approved in March 2009 by the U.S. FDA for the clinical dietary management of the metabolic processes associated with mild to moderate Alzeheimer s disease [2-octanoilossi-1-(octanoilossimetil)etil] ottanoato

10 Mean pre- and post-dose serum BHB levels at each study visit Henderson S. T. et al. NutrMetab 2009, 6: 31

11 Mean change in ADAS-Cog scores from baseline in populations stratified by E4 status Henderson S. T. et al. Nutr Metab 6: 31, 2009

12 DETERMINANTI NUTRIZIONALI DELL ALZHEIMER: LO STUDIO MIND Dieta Mediterranea e diete DASH riducono il declino cognitivo Mediterranean DASH Dietary Intervention for Neurodegenerative Delay (MIND) Follow up di 4,7 anni dei partecipanti al Memory and Aging Project (MAP) soggetti dal 1997 al % donne, età media 80.1 a (Bennett et al. Curr Alzheimer Res 9, 644, 2012)

13 DIETA MIND: I PUNTEGGI Morris MC et al, Alzheimer s & Dementia 11, 1015, 2015

14 Punteggi MIND: Declino cognitivo Morris MC et al, Alzheimer s & Dementia 11, 1015, 2015

15 DIETA SOUVENAID 125 ml una volta al giorno Eicospentaenoic acid, 300 mg Docosahexaenoic acid, 1200 mg Phospholipids 106 mg Choline, 400 mg Uridine monophosphate, 625 mg Vitamin E (alpha-tocopherol equivalents), 40 mg Selenium, 60 µg Vitamin B12, 3 µg Vitamin B6, 1 mg Folic acid, 400 µg Vitamin C, 80 mg Rikkert et al, J Alzheimer Dis 44, 471, 205

16 Attivo-Attivo MIGLIORAMENTO NTB (Neuropsychological Test Battery) DI MEMORIA CON NUTRACEUTICO SOUVENAID Rikkert MGMO, J Alzheimer s Dis 44,, 471, 2015

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18 Molecola del gruppo degli isotiocianati dai vegetali cruciferi (broccoli, cavolini di Bruxelles, altri) Potente anti-ossidante e antidegenerativo Attività anti autismo?

19 ATTIVITA DEL SULFORAFANO ( mg/die ) SU COMPORTAMENTO/SOCIALIZZAZIONE Singh et al. PNAS 111, 15550, 2014

20 Singh et al. PNAS 111, 15550, 2014 SULFORAFANO NELL AUTISMO: ABC SOTTOPUNTEGGI IRRITABILITA LETARGIA I STEREOTIPIA IPERATTIVITA

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22 PROBIOTICO CON B. FRAGILIS MIGLIORA LA COMUNICAZIONE NEL TOPO MIA (Hsiao et al, Cell 155, 1451, 2013) PROBIOTICI B. FRAGILIS Pl Bact

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24 Obiettivo - migliorare l integrità della barriera intestinale - la tossina uremica 4-etilfenilsolfato (4EPS) è un marcatore lineare di autismo ed è il metabolita più alterato (>40 volte il normale) (Gilbert et al. Cell 155, 1446, 2013)

25 P-CRESOLO METABOLITA TOSSICO NELL AUTISMO (Persico, Napolioni, Neurotoxicl. Toxicol. 36, 82, 2012)

26 P-CRESOLO METABOLITA TOSSICO NELL AUTISMO (Persico, Napolioni, Neurotoxicl. Toxicol. 36, 82, 2012) LE DIVERSE ORIGINI DEL P-CRESOLO

27 MICROBIOTA E L ASSE INTESTINO CERVELLO NELL AUTISMO Tramite una ridotta permeabilità della barriera intestinale - L asse microbiota-intestino-cervello agisce tramite meccanismi neuroendocrini, neuroimmuni e autonomici - Modulatori dell asse: probiotici o diete speciali possono essere una strategia

28 Trichuris suis (ova)

29 TSO NELL AUTISMO - IL MECCANISMO LI, and Zhu, Neuroscience 324, 131,2016

30 PRECOCE MATURITA IMMUNITARIA IN NEONATO DI MADRE ESPOSTA A E.COLI GESTAZIONALE de Aguero et al, Science 351, 1296, 2016

31 OBBIETTIVI DEI PROBIOTICI NELL AUTISMO Liimitare accesso di sostanze tossiche a livello centrale nel neonato a rischio di autismo: - Bacteroides fragilis - Impedire l accesso di p-cresolo e 4-EPS (Persico e Napolioni, Neurotoxicol Teratol, 36, 82, 2013) - Trichuris suis Ova (TSO): Attività immunomodulatoria e blocco della mucosa intestinale; possibile terapia? (Siniscalco e Antonucci, Medical Hypoth. 81, 1, 2013)

32 TSO - RIDUZIONE DI SINTOMI E RITORNO DOPO IL TRATTAMENTO uova ogni due settimane in doppia cecità in autistici allergici per 28 settimane. Miglioramento in alcuni fino ad oltre 5 anni Efficacia anche aumentando la temperatura corporea Friedrich JAMA 312, 474, 2014 Obiettivi attuali: identificare autistici con fenomeni allergici che sembrano di più rispondenti (bassa incidenza nei paesi sotto-sviluppati)

33 Clostridium difficile 2011 USA : casi morti, N Eng J Med 372, 1539, 2015 Previsti 10 milioni di morti in Europa nel 2050

34 S. aureus multiresistente (MRSA)

35 ANTIBIOTICO RESISTENZA: BATTERIO CONTRO BATTERIO Obiettivo: ripristinare una microflora non adatta alla crescita di Enterococcus vancomicina resistente (VRE) e Clostridium Approcci: Trapianto fecale Trattamento con ceppi batterici che impediscono la colonizzazione di VRE o Clostridium Barnesiella genus anaerobi commensali riducono la colonizzazione di VRE (Ubeda et al., Infect Imm 81: 965, 2013)

36 TRAPIANTO FECALE? Materiale fresco o congelato porta ad uguale benefcio Lee et al, JAMA 315, 142, 2016

37 TRAPIANTO FECALE: PROBLEMI Episodi di colite LA TOLLERANZA LOCALE - colonizzazione con germi (non CDI) in presenza di terapia cortisonica o antibiotica - può portare a colite cronica che richiede trattamento cortisonico locale (budesonide) (Tariq et al. Am J Gastroenterol 111, 751, 2016)

38 COLITE POST TRAPIANTO FECALE TP POST TP (Tariq et al. Am J Gastroenterol 111, 751, 2016)

39 LA DIARREA DA ANTIBIOTICI PRIMA DOPO

40 PREVENZIONE DEL RISCHIO DI DIARREA DA ANTIBIOTICI La diarrea da antibiotici (5-35%) aumenta il rischio di colonizzazione da CD e Klebsiella Ouwenhand et al, Ann Med 48, 246, 2016 Meta-analisi: riduzione del rischio con probiotici del 60%: L. rhamnosus, S. cerevisiae var Boulardii Mc Farland et al. Am J Gastroenterol 101, 812, 2006 Migliori dati con S. cerevisiae var. boulardii: -50% dopo antibiotici per infezioni o H. pylori Szajewska, Kolodzil, Alim. Pharmacol. Ther. 42, 793, 2015

41 Saccharomyces boulardii Diarrea da antibiotici Da 18.7 a 8.5% (-53%) Nei bambini da 20.9 a 8,8% (-57%) Diarrea da Clostridio Bambini -75% Non negli adulti Szajewska, Kolodzil, Alim. Pharmacol. Ther. 42, 793, 2015

42 INTESTINAL MICROBIOTA CONTAINING BARNESIELLA (Caballero et al. Ann Rev Immunology, 33: , 2015)

43 COME AUMENTARE LA BARNESIELLA INTESTINALE? Supplementazione con 2- e 3-fucosil-lattosio (componenti del latte umano) Nel topo 6 settimane di 2-FL, 3-FL nell acqua da bere (3.3 m/l) aumentano del 60% la Barnesiella intestinale. Bambino: Maggiore resistenza a colite. Importante per bambini con madri carenti di 2-FL nel latte (20% dei caucasici) (Kunz et al, Annu Rev Nutr 20, 699,2000) Possibile sintesi di glucosillattosio con enzimi batterici ricombinanti (Wiss et al. Brit J Nutr 111: 1602, 2014)

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45 NUTRACEUTICI: IL CANCRO? Nutraceutici efficaci per ridurre la sintomatologia tossica da tumori o chemioterapia Es. curcumina lecitinata (Belcaro et al. Phytother. Res 28, 444, 2014) Atività diretta anticancro? activity against pancreatic cancer stem cells (Sancho et al. Cell Metab. 22, 590, 2015)

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47 CELLULE STAMINALI E CANCRO

48 CSC CANCRO PANCREATICO

49 CANCRO PANCREATICO PLASTICITA DELLE CELLULE STAMINALI Contiene una piccola quota di cellule staminali (cancer stem cell CSC) fortemente oncogene e metastatizzanti. Può spiegare la gravità clinica. CSC non glicolitiche, fortemente dipendenti dal metabolismo ossidativo (OXPHOS), ridotta plasticità metabolica; antagonisti assai attivi sono gli inibitori mitocondriali, p. es. metformina o altri.

50 METFORMINA

51 Sirtori CR, et al. Atherosclerosis. 1977, 26: 583 Metformin lowers insulinemia

52 ATTIVITA DI INBITORI MITOCONDRIALI SU CA PANCREATICO (Sancho et al. Cell Metab. 22, 590, 2015)

53 MENADIONE, ANALOGO DELLA VITAMINA K3 Menadione, naftochinone inibisce i meccanismi ossidativi mitocondriali e sopprime le cellule staminali del cancro pancreatico. Analogo nutraceutico: Plumbagina

54 PLUMBAGINA MENADIONE

55 PLUMBAGINA ANALOGO ANTICANCRO DEL MENADIONE Costituente della Plumbago zeylanica stimolante di autofagia e apoptosi Attiva accumulo di ROS in cellule di carcinoma polmonare NSC Potente attività in tumori prostatici, mammari e in metastasi ossee (Balvan et al, PLOS One, 10: e , 2015)

56 RIDOTTA INVASIVITA DA PLUMBAGINA DELLE METASTASI OSTEOLITICHE DA CA. MAMMARIO Yan et al, Bone Res 4, 362, 2013

57 TERAPIA CON NUTRACEUTICI NEL CANCRO Staminali con diverso metabolismo e cinetica cellulare Presenza di recettori PGC-1a e PPARg - Plumbagina inibisce l attivazione di STAT3 da citokine - Pioglitazone blocca attivazione di STAT5 tramite PPARg Attvità in cancro pancreatico, carcinoma mammario metastatico e leucemia mieloide cronica

58 LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA

59 PIOGLITAZONE attivatore PPARg

60 PIOGLITAZONE: CORREZIONE COSTANTE DI MALATTIA RESIDUA IN CML Prost et al, Nature 525, 380, 2015

61 LA NUTRACEUTICA MODERNA: LE NOVITA Alzheimer metabolismo cerebrale, nuove direttive nutraceutiche Autismo probiotici specifici ridurre permeabilità intestinale a tossici cerebrali Resistenze batteriche trapianto fecale: efficacia e problemi competizione batterio/batterio: cosa scegliere? Cancro tumori con cellule staminali: risposta a nutraceutici, inibitori mitocondriali, altri meccanismi