Attualità per la gestione terapeutica della DE (Sintesi dalle Linee guida EAU)

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1 1 Attualità per la gestione terapeutica della DE (Sintesi dalle Linee guida EAU) Eziologia e fisiopatologia della DE L erezione è un complesso fenomeno di tipo neuro-vascolo-tissutale, sotto il controllo ormonale, che include la dilatazione arteriosa, il rilassamento della muscolatura liscia trabecolare e l attivazione del meccanismo veno-occlusivo dei corpi cavernosi. La disfunzione erettile (DE) è definita come persistente incapacità di raggiungere e mantenere un erezione sufficiente ad ottenere una prestazione sessuale soddisfacente. Questo disturbo assume una rilevante importanza clinica in quanto, oltre a compromettere la funzione sessuale, può condizionare la sfera psico-sociale e produrre un impatto negativo sulla qualità della vita dei pazienti che ne risultano affetti e delle rispettive partner. La DE condivide con le malattie cardiovascolari (CVD) i fattori di rischio modificabili e non modificabili (ad esempio, obesità, diabete mellito, dislipidemia, sindrome metabolica, sedentarietà, abitudine al fumo di sigaretta), ma è risultata essere anche un marcatore di aumentato rischio delle CVD. Inoltre studi epidemiologici hanno evidenziato un associazione tra sintomi delle basse vie urinarie/iperplasia prostatica benigna e disfunzione sessuale, indipendentemente dall età, da altre comorbilità e fattori legati allo stile di vita. La fisiopatologia della DE può essere vasculogenica, neurogena, anatomica, ormonale, iatrogena e/o psicogena (Tabella 1). DE e disturbi vascolari - per spiegare il motivo per cui un elevata percentuale di uomini affetti da arteriopatia presenti anche disfunzione erettile è stata proposta una teoria, secondo la quale le arterie peniene, avendo un calibro molto minore rispetto a quello di altre arterie (ad esempio, coronarie e carotidi), sarebbero più sensibili agli effetti nocivi dell aterosclerosi e/o della disfunzione endoteliale. DE neurogena - tra i possibili fattori di rischio neurogeni per DE vanno annoverati le patologie degenerative (ad esempio, la sclerosi multipla, la malattia di Parkinson e l atrofia multisistemica), i traumi o le malattie del midollo spinale, l ictus, i tumori del sistema nervoso centrale e la polineuropatia. DE e disturbi endocrino-metabolici - la frequenza della DE nei soggetti con diabete mellito è più elevata rispetto alla popolazione generale; tra le varie cause della disfunzione erettile nei pazienti diabetici, sembra che la neuropatia e/o la malattia vascolare siano quelle più frequenti. Tra le patologie endocrine responsabili di DE vanno annoverate l ipogonadismo, le alterazioni funzionali della tiroide ed il panipopituitarismo. DE iatrogena - la disfunzione erettile può rappresentare un evento avverso di diversi farmaci (ad esempio, antipertensivi, antidepressivi, antipsicotici) o associarsi all assunzione di alcol ed all impiego di sostanze stupefacenti. DE psicogena - può essere di tipo generalizzato (ad esempio da mancanza di eccitazione) o di tipo situazionale (ad esempio, correlato alla partner, da ansia di prestazione).

2 2 Tabella 1. Fisiopatologia della disfunzione erettile (Hatzimouratidis K et al, 2015) Vasculogenica - Malattia cardiovascolare (ipertensione, arteriopatia coronarica, vasculopatia periferica, ecc.) - Diabete mellito - Iperlipidemia - Abitudine al fumo di sigaretta - Interventi di chirurgia maggiore pelvica (prostatectomia radicale [RP]) o radioterapia (pelvi o retroperitoneo) Neurogena Cause centrali - Patologie degenerative (sclerosi multipla, malattia di Parkinson, atrofia multisistemica, ecc.) - Traumi o patologie del midollo spinale - Ictus - Tumori del sistema nervosa centrale Cause periferiche - Diabete mellito di tipo 1 e 2 - Insufficienza renale cronica - Polineuropatia - Chirurgia (interventi di chirurgia maggiore pelvica/retroperitoneo, RP, chirurgia colorettale, ecc.) - Chirurgia dell uretra (uretroplastica, ecc.) Anatomica o strutturale - Ipospadia, epispadia - Micropene - Malattia di La Peyronie Ormonale - Ipogonadismo - Iperprolattinemia - Iper- ed ipotiroidismo - Iper- ed ipocortisolismo (malatia di Cushing, ecc.) - Panipopituitarismo e disordini endocrini multipli Iatrogena - Antipertensivi (diuretici tiazidici, ecc.) - Antidepressivi (inibitori selettivi del reuptake della serotonina, triciclici) - Antipsicotici (neurolettici, ecc.) - Antiandrogeni (analoghi ed antagonisti del GnRH) - Sostanze d abuso (alcol, eroina, cocaina, marijuana, metadone, droghe sintetiche, steroidi anabolizzanti, ecc.) Psicogena - Tipo generalizzato (ad es., mancanza di eccitazione e disturbi dell intimità sessuale) - Tipo situazionale (ad es., correlata alla partner, ansia da prestazione o dovuta a stress) Traumatica - Frattura del pene - Frattura della pelvi Per quanto riguarda la classificazione, la DE viene comunemente distinta in tre principali categorie, vale a dire organica, psicogena e mista, sulla base del criterio eziologico. Tuttavia, questa classificazione va applicata con cautela, in quanto nella maggior parte

3 3 dei casi la reale eziologia del disturbo è di tipo misto. Pertanto, per l inquadramento di tale disfunzione della sfera sessuale maschile si suggerisce di utilizzare i termini primaria organica o primaria psicogena. Dal momento che le condizioni patologiche riconosciute come principali fattori di rischio o cause della disfunzione erettile sono numerose e di diversa natura, ne consegue che lo screening per la DE è importante, in quanto consente di evidenziare la presenza di una patologia sottostante grave, ma curabile, di cui questo disturbo può rappresentare una manifestazione clinica. In effetti, la disfunzione erettile deve essere considerata un sintomo e non una malattia (Hatzimouratidis K et al, 2015). Iter diagnostico della DE Inquadramento clinico di base Il primo step della valutazione della DE consiste sempre in un accurata raccolta anamnestica, medica e sessuale. In questa fase è possibile rivelare la presenza di una delle molte condizioni patologiche comunemente associate a tale disturbo. È importante creare un atmosfera rilassante durante l anamnesi, ciò per agevolare sia le domande relative alla funzione erettile e ad altri aspetti della sfera sessuale maschile, sia la spiegazione della diagnosi e degli approcci terapeutici al paziente. Nella Figura 1 è schematizzata la valutazione diagnostica di base del soggetto con disfunzione erettile. Anamnesi sessuale La storia sessuale deve includere (quando disponibili) informazioni riguardanti l orientamento sessuale, le relazioni passate e quella in corso, lo stato emozionale attuale, l insorgenza e la durata del disturbo erettile, nonché le precedenti consulenze mediche e terapie. Inoltre, può essere utile indagare (quando disponibile) anche lo stato di salute sessuale del partner. Si deve richiedere una precisa descrizione della rigidità e della durata delle erezioni mattutine e di quelle stimolate sessualmente, nonché dei problemi riguardanti il desiderio sessuale, l eccitazione, l eiaculazione e l orgasmo. Il ricorso a questionari psicometrici validati, quali l International Index of Erectile Function (IIEF) o la sua versione breve Sexual Health Inventory for Men (SHIM), sono utili per valutare i differenti domini della funzione sessuale (cioè, il desiderio sessuale, la funzione erettile, la funzione orgasmica, la soddisfazione nel rapporto e quella complessiva), nonché l efficacia della specifica modalità di trattamento. Inoltre, va sempre ricercata la presenza di manifestazioni cliniche di un possibile ipogonadismo (deficit di testosterone), tra cui la riduzione della forza e della libido, l astenia e la compromissione cognitiva, nonché di sintomi delle basse vie urinarie. A tale specifico scopo è possible utilizzare questionari di screening, quale l International Prostate Symptom Score (Hatzimouratidis K et al, 2015). Esame obiettivo In tutti i pazienti deve essere effettuato un esame obiettivo focalizzato sui sistemi genitourinario, endocrino, vascolare e neurologico. Ciò potrebbe evidenziare la presenza

4 4 PAZIENTE CON DE (RIFERITA) ANAMNESI CLINICA E PSICOSESSUALE (USO DI STRUMENTI VALIDATI, AD ES. IIEF) Identificare altri disturbi sessuali oltre alla DE Identificare le cause comuni di DE Identificare i fattori di rischio reversibili di DE Valutare lo stato psicosociale FOCALIZZARE L ESAME OBIETTIVO SU Deformità del pene Patologia prostatica Segni di ipogonadismo Condizioni cardiovascolari e neurologiche INDAGINI DI LABORATORIO Profilo glicemico e lipidico (se non valutato negli ultimi 12 mesi) Dosaggio del testosterone totale (campione prelevato al mattino) Se indicato, testosterone biodisponibile o libero Figura 1. Algoritmo della valutazione diagnostica (basic work-up) dei pazienti con disfunzione erettile (Hatzimouratidis K et al, 2015). DE= disfunzione erettile; IIEF= International Index of Erectile Function. di condizioni patologiche inattese, quali malattia di La Peyronie, lesioni genitali pre-maligne o maligne, aumento di volume o irregolarità/noduli della prostata, oppure segni e sintomi indicativi di ipogonadismo (testicoli di ridotte dimensioni, alterazioni delle caratteristiche sessuali secondarie). Infine, è opportuno misurare la pressione arteriosa e rilevare la frequenza cardiaca qualora questi parametri non siano stati valutati nei precedenti 3-6 mesi. Indagini di laboratorio Per quanto riguarda la scelta degli esami di laboratorio da effettuare, essa deve essere orientata dai disturbi e dai fattori di rischio che presenta il paziente. La valutazione ormonale include il dosaggio del testosterone totale (su campione ematico prelevato al mattino); se indicato, può essere necessario il dosaggio del testosterone biodisponibile o libero. In pazienti selezionati è possibile considerare il ricorso ad altre indagini, tra cui il dosaggio della prolattina e quello dell ormone luteinizzante. Ulteriori esami di laborato-

5 5 rio che possono rivelarsi utili sono la determinazione della glicemia e del profilo lipidico, l analisi delle urine ed il dosaggio dell antigene prostatico specifico (PSA). Indagini diagnostiche specifiche In alcuni pazienti con DE (Tabella 2) può essere necessario effettuare indagini diagnostiche specifiche, tra cui il test della tumescenza peniena notturna, l ultrasonografia duplex, nonché la cavernosometria e la cavernosografia. Laddove sussistano indicazioni cliniche, i pazienti con disturbi psichiatrici devono essere affidati alle cure di uno psichiatra con particolare competenza in tema di salute sessuale. Nei soggetti giovani (< 40 anni) con DE primaria di lunga durata, può essere utile ricorrere alla consulenza psichiatrica prima di effettuare una valutazione clinica per la ricerca di cause organiche del disturbo. Tabella 2. Indicazioni per il ricorso a specifiche indagini diagnostiche nel paziente con DE (Hatzimouratidis K et al, 2015) DE primaria (non causata da patologie organiche o di natura psicogena) Pazienti giovani con anamnesi positiva per trauma pelvico o perineale, che possono beneficiare di trattamento di chirurgia vascolare potenzialmente curativo Pazienti con deformità del pene che può richiedere correzione chirurgica (es., malattia di La Peyronie, curvatura congenita) Pazienti affetti da complessi disturbi psichiatrici o psicosessuali Pazienti con complesse patologie endocrine Test specifici possono essere indicati su richiesta del paziente o della partner Ragioni medico-legali (es., impianto di protesi peniena, abuso sessuale) Trattamento della DE Opzioni terapeutiche La disfunzione erettile può essere trattata efficacemente mediante le opzioni terapeutiche attualmente disponibili; la strategia di intervento deve tenere conto dell efficacia, della sicurezza d impiego, della invasività e dei costi del trattamento, nonché delle preferenze dei pazienti. In tale contesto, il dialogo medico-paziente (/partner) è fondamentale nel corso della gestione clinica della DE. La valutazione dell intervento terapeutico deve essere espressa sulla base dell efficacia e della tollerabilità del trattamento, nonché del grado di soddisfazione espresso dalla coppia e di altri fattori relativi alla qualità di vita (Bruzziches R et al, 2013). Nella Figura 2 è riportato un algoritmo per la gestione clinica della disfunzione erettile. Le opzioni terapeutiche per la DE si distinguono in trattamenti di prima, seconda e terza linea. Nell ambito degli interventi terapeutici di prima linea per la DE sono disponibili: Inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5-i). Tramite l inibizione della PDE5, questi agenti inducono un aumento dei livelli di cgmp nelle cellule muscolari li-

6 6 Trattamento della DE Identificare e trattare le cause curabili della DE Cambiamento dello stile di vita e modifica dei fattori di rischio Educazione e counseling al paziente e alla partner Identificare i bisogni e le aspettative del paziente Seguire un processo decisionale condiviso Offrire trattamenti medici e psicosociali congiunti Inibitori della PDE5 Iniezioni intracavernose Dispositivi a vuoto Alprostadil intrauretrale Valutare i risultati terapeutici - Risposta erettile - Effetti indesiderati - Soddisfazione per il trattamento Risultati Terapeutici Inadeguati Valutare l impiego adeguato delle opzioni terapeutiche Fornire nuove istruzioni e consulenza Secondo tentativo Considerare terapie alternative o di combinazione Risultati Terapeutici Inadeguati Considerare l impianto di una protesi peniena Figura 2. Algoritmo terapeutico per la disfunzione erettile (Hatzimouratidis K et al, 2015) sce dei corpi cavernosi; ciò amplifica la risposta mediata dall ossido nitrico (NO) alla stimolazione sessuale attraverso le proteinchinasi cgmp-specifiche che, a loro volta, riducono la concentrazione di calcio intracellulare (Figura 3). Il risultato finale dell azione dei PDE5-i consiste nel potenziamento dell azione dell NO intracavernoso, che determina il rilassamento della muscolatura liscia del pene ed un erezione più prolungata (Gratzke C et al, 2010). L efficacia degli inibitori della PDE5 è indipendente dall età del paziente, dall eziologia della DE (organica, psicogena, mista) e dalla gravità della condizione al basale. I PDE5-i attualmente disponibili sono rappresentati da sildenafil, tadalafil, vardenafil ed avanafil. Le linee guida più recenti dell Associazione Europea di Urologia (EAU) raccomandano questa classe di farmaci come opzione terapeutica di prima linea per la maggior parte degli uomini affetti da DE. Controindicazione assoluta all impiego dei

7 7 Stimolazione sessuale Cellula endoteliale Nervo cavernoso Ossido nitrico Guanilato ciclasi 5 GMP Reticolo endoplasmatico Ca 2+ Protein chinasi cgmp-specifica Cellula del muscolo liscio Riduzione di Ca 2+ K + Rilassamento della muscolatura liscia (erezione) Ca 2+ Sito d azione dell inibitore della PDE5 Stimolazione inibizione Figura 3. Meccanismo d azione degli inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5) nella disfunzione erettile (elaborata da Gratzke C et al, 2010). PDE5-i è rappresentata dai pazienti che stanno utilizzando qualunque forma di nitrato organico (ad esempio, nitroglicerina, isosorbide mononitrato, isosorbide dinitrato) o donatori di ossido nitrico (ad esempio, altre preparazioni di nitrato utilizzate per il trattamento dell angina), nonché nitrito di amile o nitrato di amile ( poppers usati a scopo voluttuario). Dispositivi meccanici per l erezione (Vacuum Erection Devices - VED). Favoriscono la congestione vascolare passiva dei corpi cavernosi, da cui viene impedito il deflusso di sangue mediante un anello costrittore posto alla base del pene. I VED possono essere l opzione terapeutica di scelta in pazienti anziani adeguatamente informati, che hanno sporadici rapporti sessuali e presentano comorbilità che richiedono un trattamento non invasivo e non farmacologico della DE. L uso dei VED è controindicato nei pazienti con disturbi della coagulazione o in terapia con anticoagulanti. Terapia a onde d urto extracorporee di bassa intensità. Questa modalità di trattamento ha dimostrato effetti favorevoli nel breve termine sulla funzionalità erettile. Tuttavia, i dati attualmente disponibili sono ancora limitati e non è possibile fornire precise raccomandazioni. La terapia di seconda linea per la DE comprende le seguenti opzioni: Iniezioni intracavernose di alprostadil. Possono essere proposte come opzione terapeutica ai pazienti refrattari al trattamento con gli inibitori della PDE5. Per

8 8 l apprendimento della corretta tecnica di somministrazione del farmaco è richiesto un periodo di addestramento ambulatoriale. L uso di speciali dispositivi automatici simili a penne che evita la vista può eliminare il timore della puntura e semplificare la tecnica di somministrazione. L impiego delle iniezioni intracavernose di alprostadil è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nei confronti del farmaco, negli uomini a rischio di priapismo e nei soggetti con disturbi della coagulazione. Terapia di associazione (ad es. papaverina + fentolamina + alprostadil). Il ricorso alla terapia di associazione comporta un incidenza di eventi avversi nel 33% dei casi, tra cui le vertigini nel 20%. In genere questa opzione terapeutica viene riservata a pazienti accuratamente selezionati prima di procedere all impianto di protesi peniena. Alprostadil intrauretrale/topico. Le percentuali di efficacia di questa modalità di trattamento sono significativamente inferiori rispetto a quelle della terapia farmacologica intracavernosa. La somministrazione intrauretrale di alprostadil è un trattamento di seconda linea e rappresenta un alternativa alle iniezioni intracavernose nei pazienti che preferiscono un trattamento meno invasivo, ancorché non altrettanto efficace. La terapia di terza linea consiste nell impianto chirurgico di protesi peniene. In genere, questa opzione terapeutica è riservata ai pazienti refrattari al trattamento farmacologico o che preferiscono una soluzione permanente al loro problema. Le due complicanze principali connesse all impianto chirurgico di protesi peniena includono i guasti meccanici e le infezioni. Il follow-up è importante allo scopo di valutare l efficacia e la sicurezza del trattamento attuato, ma è anche fondamentale per verificare il grado di soddisfazione del paziente, in quanto il successo della terapia della disfunzione erettile va oltre l efficacia e la sicurezza del trattamento. In tal senso, i medici devono essere pienamente consapevoli del fatto che non esiste un singolo intervento terapeutico che sia adatto a tutti i pazienti e ad ogni situazione (Hatzimouratidis K et al, 2015).

9 9 Le strategie di comunicazione nei pazienti con disturbi sessuali maschili (Selezione dalla letteratura internazionale) I dati epidemiologici indicano che la disfunzione erettile ha una prevalenza elevata su scala mondiale. Ad esempio, in uno studio condotto negli Stati Uniti (Massachusetts Male Aging Study) è stata riportata una prevalenza complessiva del 52% di questo disturbo della sfera sessuale maschile in una popolazione di soggetti di età compresa tra 40 e 70 anni, con percentuali specifiche per le forme di DE lieve, moderata e severa pari, rispettivamente, a 17.2%, 25.2% e 9.6%. In un altro studio condotto in Germania su una popolazione di 8000 uomini di età compresa tra 30 e 80 anni (Cologne Male Survey), la prevalenza della DE è risultata pari al 19.2%, con un marcato incremento età-correlato da 2.3% a 53.4%. D altro canto, sebbene i risultati di una revisione della letteratura indichino che la prevalenza della disfunzione erettile aumenta con l avanzare dell età (Figura 4), uno studio trasversale condotto nell ambito della pratica clinica ha evidenziato che, tra gli uomini con DE di recente diagnosi, uno su quattro aveva un età inferiore a 40 anni ed in circa la metà dei casi risultava affetto da una forma grave di disfunzione erettile. In genere, la disfunzione erettile può influire sulla salute fisica e psico-sociale del paziente e comportare conseguenze significative sulla vita di coppia; inoltre, crescenti evidenze indicano che questo disturbo può rappresentare una manifestazione precoce di arteriopatia coronarica e vasculopatia periferica, per cui deve essere considerato non soltanto come un problema in grado di compromettere la qualità della vita, ma anche e Prevalenza mediana (%) (range 26-76%) 44% (range 7-74%) 32% (range 3-50%) (range 1-29%) 16% 6% Età (anni) Figura 4. Gli studi epidemiologici indicano che la prevalenza della DE aumenta con l età (dati tratti da Eardley I, 2013).

10 10 soprattutto come un potenziale segno di allarme di malattia cardiovascolare (Hatzimouratidis K et al, 2015). Nonostante tali premesse e l efficacia delle opzioni terapeutiche attualmente disponibili, i dati della letteratura dimostrano che la DE è ancora una condizione di non agevole diagnosi e, quindi, non adeguatamente trattata. Per quanto riguarda l aspetto diagnostico, va sottolineato che i disturbi della sfera sessuale costituiscono una tematica non sempre agevole da trattare in sede di anamnesi durante la visita medica. In particolare, la disfunzione erettile, oltre a costituire una causa di notevole disagio e sofferenza, per molti uomini rappresenta anche un problema difficile da riferire al medico, a causa dei sentimenti di imbarazzo e di vergogna che provano nel doverlo affrontare. Un altro importante aspetto da considerare consiste nella reale consapevolezza di questo disturbo della sfera sessuale da parte del paziente che ne è affetto. Gli uomini che riscontrano un alterata capacità di avere un erezione possono non rendersi conto da subito che si tratta di disfunzione erettile. La qualità della funzione erettile va incontro ad una graduale riduzione nel corso del tempo; di conseguenza, gli uomini non sono in grado di stabilire se le difficoltà ad ottenere un adeguata erezione siano temporanee o permanenti, per cui tendono ad aspettare allo scopo di verificare se il disturbo si risolva spontaneamente. In alternativa, lo stigma sociale e l imbarazzo associati ai sintomi della disfunzione erettile possono indurre il paziente a nascondere il problema. Partendo dal presupposto che i soggetti con comorbilità e fattori di rischio per disfunzione erettile spesso hanno questo disturbo, ma potrebbero negarlo e non ritenere di esserne affetti, un gruppo di ricercatori ha valutato il disegno ed i risultati di una strategia di screening per uomini con DE associata a comorbilità e fattori di rischio che non si identificano come pazienti con tale disturbo. In questo studio sulla salute degli uomini, finalizzato a determinare la prevalenza della disfunzione erettile non riconosciuta, sono stati inclusi 1084 soggetti di età 30 anni che presentavano almeno una comorbilità o un fattore di rischio per DE (ipertensione arteriosa controllata, ipercolesterolemia, abitudine al fumo di sigaretta, sindrome metabolica, coronaropatia stabile, diabete mellito, depressione, sintomi delle basse vie urinarie, obesità [definita come BMI 30 kg/m 2 ] o circonferenza addominale 102 cm), ai quali non era stata posta diagnosi di tale disturbo della sfera sessuale. In occasione dello screening, a questi pazienti è stata formulata la seguente domanda Ha disturbi della funzione erettile? e di rispondere al dominio Funzione erettile del questionario International Index of Erectile Function (IIEF-EF). In questa sede si riportano brevemente i risultati dell analisi di questo screening, al termine del quale 1053 soggetti hanno risposto alle domande relative alla funzione erettile ed hanno fornito i punteggi del IIEF-EF. Nel complesso, risultati indicativi di DE emersi dal questionario IIEF-EF sono stati riscontrati nel 71% (744/1053) degli uomini, di cui il 54% (399/744) risultava affetto da una disfunzione erettile di grado moderato o severo (punteggio 16 all IIEF-EF), il 23% (171/744) presentava un disturbo di grado lieve-moderato (punteggio all IIEF-EF) ed il restante 23% (174/744) aveva una disfunzione lieve (punteggio all IIEF-EF). Dei 139 uomini che hanno risposto sì alla domanda dello screening della DE e che hanno anche compilato il questionario, il 96% ha riportato punteggi IIEF-EF compatibili con vari gradi di disfunzione. Il 36% di

11 11 quelli che hanno risposto no alla stessa domanda (388/1053) ha fatto registrare ugualmente punteggi indicativi di un qualche grado di DE; infine, dei soggetti che alla domanda posta allo screening hanno risposto non so (526/1053), il 90% ha ottenuto punteggi all IIEF-EF espressione di un diverso grado di disfunzione erettile. Una diagnosi corretta di DE era più comune negli uomini che avevano fornito le risposte sì o no alla domanda relativa ad indagare la presenza di tale disturbo formulata in occasione dello screening. Gli uomini che hanno risposto sì tendevano ad avere una disfunzione più severa, che risultava grave (punteggio 10 all IIEF-EF) nel 49% dei casi, mentre solo il 4% di essi non aveva disfunzione erettile (punteggio 26 all IIEFEF). Gli uomini che hanno risposto no, tendevano a non avere il disturbo nella maggior parte dei casi (64%) e solo il 6% presentava una DE severa, mentre nei pazienti che non avevano espresso un giudizio certo sulla loro condizione, la disfunzione erettile risultava quasi equamente distribuita nelle varie categorie di gravità (Figura 5). In definitiva, da questo studio emerge che molti uomini con fattori di rischio per DE presentano questo disturbo, che nella popolazione sottoposta a screening è stata riscon- 70 Sì Non so No Percentuale Nessuna Lieve Lieve-moderata Moderata Grave Figura 5. Entità della disfunzione erettile. La valutazione della gravità della disfunzione erettile (DE) allo screening si è basata sul punteggio del dominio Funzione Erettile dell International Index of Erectile Function (IIEF) in uomini che hanno risposto sì, no, o non so alla domanda, Ha disturbi della funzione erettile? Le percentuali per ciascuna categoria di gravità della DE sono state calcolate in ognuno dei tre gruppi di risposta ( sì, no, o non so ). Le categorie di gravità del dominio Funzione Erettile dell IIEF sono: assenza di DE (score 26 su 30), lieve (score 22-25), da lieve a moderata (score 17-21), moderata (score 11-16) e severa (score 10) (Shabsigh et al, 2010).

12 12 trata nel 54% dei casi ed era di grado moderato o severo; ciononostante, questi soggetti avevano una scarsa consapevolezza della propria disfunzione sessuale. I risultati appena esposti suggeriscono che molti uomini possono non riconoscere di essere affetti da DE, probabilmente perché lo negano o perché non considerano tale disfunzione un problema medico. Considerando l impatto che può avere questo disturbo sulla qualità della vita e che spesso tale disfunzione risponde alla terapia, la DE dovrebbe essere sospettata e diagnosticata in tutti gli uomini che presentano fattori di rischio, tra cui patologia cardiovascolare, diabete e sintomi delle vie urinarie inferiori, indipendentemente dal loro livello di consapevolezza di questo disturbo della sfera sessuale maschile (Shabsigh R et al, 2010). Allo scopo di fornire ai medici di base un utile strumento per migliorare le capacità di comunicazione con i pazienti affetti da disfunzione erettile, che spesso apprezzano la volontà del medico di discutere con loro problemi connessi alla salute sessuale, è stato sviluppato il programma ALLOW (acronimo di Ask, Legitimize, Limitations, Open, Work ). Si tratta di un percorso di gestione clinica articolato in cinque step (Figura 6), il primo dei quali consiste nel porre domande sulle relazioni sessuali, per poi sottolineare l importanza dei problemi afferenti alla sfera sessuale, fino a coinvolgere il paziente nell impostazione di un eventuale piano terapeutico. La necessità di ricercare il problema si giustifica anche in considerazione della scarsa consapevolezza del paziente di esserne Step 1 A Ask Porre domande sulle relazioni sessuali Step 2 L Legitimize Legittimare l importanza dei problemi sessuali Step 3 L Limitations Considerare le difficoltà diagnostiche e di trattamento Step 4 O Open Aprire l argomento ad ulteriori discussioni Step 5 W Work Interagire con il paziente per impostare un piano terapeutico Figura 6. Programma di gestione proattivo ALLOW in cinque step sviluppato come strumento utile ai medici per migliorare la comunicazione con i pazienti affetti da disfunzione erettile (Moncada I, 2011).

13 13 affetto, dal momento che in molti casi gli uomini che riscontrano un alterata capacità di ottenere una valida erezione possono non rendersi conto fin da subito che il disturbo è la disfunzione erettile. Quindi, una corretta comunicazione da parte del medico è una componente fondamentale del colloquio con il paziente durante la visita medica, soprattutto nel sottolineare la rilevanza del problema e le concrete possibilità di affrontarlo con un adeguata terapia. A tale riguardo, un altro aspetto importante, una volta concordata la strategia di intervento, consiste nel monitoraggio dei pazienti, dopo un congruo intervallo di tempo, per verificare la corretta assimilazione delle informazioni da parte dei pazienti ed i progressi da essi conseguiti in seguito al trattamento. In particolare, i successivi controlli clinici di follow-up sono fondamentali per raggiungere una serie di obiettivi tra cui: migliorare la comunicazione medico-paziente; affrontare eventuali problematiche correlate alla terapia (ad esempio, modalità di somministrazione ed eventi avversi); valutare le variazioni della funzione sessuale; identificare l eventuale insorgenza di nuove condizioni cliniche; offrire sostegno nel tempo al paziente ed alla partner (Moncada I, 2011).

14 14 Approfondimenti su: La terapia della DE con PDE5-inibitori (PDE5-i): algoritmi gestionali nei pazienti naïve e già in trattamento farmacologico La disfunzione erettile può essere trattata efficacemente mediante le opzioni terapeutiche attualmente disponibili, ma non può essere curata. Le sole eccezioni sono rappresentate dalla DE psicogena, dalla DE arteriogenica post-traumatica dei pazienti giovani e da quella dovuta a cause ormonali (ad esempio, ipogonadismo ed iperprolattinemia), potenzialmente curabili con trattamenti specifici. Nella maggior parte dei casi, quindi, la disfunzione erettile deve essere trattata mediante interventi non causa-specifici, ricorrendo ad una strategia terapeutica che tenga conto dell efficacia, della sicurezza d impiego, della invasività e dei costi, nonché delle preferenze del paziente. In tale contesto, il dialogo medico-paziente (/partner) è fondamentale nel corso della gestione clinica della DE (Hatzimouratidis K et al, 2015). Come precedentemente riportato, nell ambito della terapia di prima linea per la DE un ruolo importante è svolto dal trattamento farmacologico per via orale con gli inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5-i), la cui efficacia è indipendente dall età del paziente, dall eziologia della DE e dalla gravità della condizione al basale. Le molecole attualmente disponibili sono rappresentate da sildenafil, tadalafil, vardenafil ed avanafil (Hatzimouratidis K et al, 2015; Bruzziches R et al, 2013). Per quanto riguarda il dosaggio da impiegare in corso di terapia con PDE5-i, esso può dipendere da vari fattori, tra cui rivestono particolare importanza la risposta terapeutica e la tollerabilità individuale al farmaco. Fattori quali la farmacocinetica hanno un notevole impatto sulla dose da somministrare, in quanto maggiore potenza di un farmaco non significa che un PDE5-i svolga un più marcato effetto clinico, ma che è necessaria una sua minore quantità per ottenere l azione richiesta. La selettività biochimica di un inibitore della fosfodiesterasi 5, invece, rappresenta il fattore chiave in relazione al suo profilo di tollerabilità. Quanto maggiore è la differenza tra l affinità (IC 50 ) dell inibitore per la PDE5 e quella per altre PDE (o altre proteine) non target, tanto minore sarà la probabilità che esso riesca a raggiungere concentrazioni plasmatiche sufficienti ad attivare i siti non bersaglio della sua azione quando assunto ai dosaggi terapeutici. Dal punto di vista farmacodinamico è la selettività per la PDE, piuttosto che la potenza, a differenziare i PDE5-i. la selettività di questi agenti è espressa come rapporto tra la concentrazione inibente (IC 50 ) per una determinata PDE e la IC 50 per la PDE5. Nell ambito della famiglia degli enzimi fosfodiesterasi si riconoscono 11 sottotipi (PDE1 - PDE11) localizzati a differenti concentrazioni in vari distretti corporei, dove svolgono numerose funzioni. Per esempio, la PDE5 è presente in elevate concentrazioni nella muscolatura liscia dei corpi cavernosi del pene. L inibizione dei sottotipi 1, 6 e 11 della PDE è responsabile di molti degli eventi indesiderati degli inibitori della PDE5. In particolare, la PDE1 localizzata a livello dei vasi è correlata alla vasodilatazione, alla tachicardia ed al flushing, mentre la PDE6 è coinvolta nel meccanismo di fototrasduzione. L inibizione della PDE11 è stata as-

15 15 sociata ad un incremento della mialgia e del dolore lombare. Sildenafil e vardenafil crossreagiscono leggermente con la PDE6, cioè le loro IC 50 per PDE5 sono solo da quattro a 10 volte inferiori rispetto a quelle per la PDE6, il che può spiegare i disturbi visivi lamentati da alcuni pazienti che assumono questi PDE5-i, mentre tadalafil cross-reagisce in qualche misura con la PDE11. Avanafil risulta maggiormente selettivo, in alcuni casi 100 volte di più per la PDE5 che per i sottotipi 1, 6 e 11 della PDE. Di conseguenza, questa elevata selettività riduce al minimo l impatto farmacodinamico di avanafil sugli altri sottotipi della PDE, migliorandone il profilo di tollerabilità (Tabella 3) (Eardley I et al, 2010; Kyle JA et al, 2013). Tabella 3. Eventi indesiderati più comuni dei quattro inibitori della PDE5 attualmente approvati dall EMA per il trattamento della disfunzione erettile* (Hatzimouratidis K et al, 2015) Evento indesiderato Sildenafil Tadalafil Vardenafil Avanafil 200 mg Cefalea 12.8% 14.5% 16% 9.3% Vampate 10.4% 4.1% 12% 3.7% Dispepsia 4.6% 12.3% 4% rara Congestione nasale 1.1% 4.3% 10% 1.9% Vertigini 1.2% 2.3% 2% 0.6% Disturbi visivi 1.9% <2% nessuno Dolore dorsale 6.5% <2% Mialgia 5.7% <2% *Adattata dalle dichiarazioni dell EMA sulle caratteristiche del prodotto. Tornando allo schema di terapia con i PDE5-i, nei pazienti mai trattati in precedenza (naïve), la scelta più corretta è quella di iniziare il trattamento con il dosaggio più adatto per ciascuna molecola, in particolare: Sildenafil si somministra alle dosi di 25, 50 e 100 mg. Il dosaggio di partenza raccomandato è pari a 50 mg e dovrebbe essere adattato in base alla risposta terapeutica ed al profilo di tollerabilità. Tadalafil viene somministrato on-demand ai dosaggi di 10 e 20 mg, nonché alla dose alternativa giornaliera di 5 mg. La dose di partenza raccomandata è 10 mg da adattare in base all efficacia ed agli eventi indesiderati. Vardenafil è stato autorizzato per il trattamento on-demand della DE ai dosaggi di 5, 10 e 20 mg. La dose di partenza raccomandata è di 10 mg da adattare in funzione della risposta e della tollerabilità individuale. Avanafil è stato autorizzato per il trattamento on-demand della DE a dosaggi fino a 200 mg e negli studi clinici si è caratterizzato per una rapida insorgenza d azione, spesso già entro minuti dall assunzione (Hatzimouratidis K et al, 2015).

16 16 Sebbene la letteratura scientifica sui PDE5-i sia ormai molto vasta, non sono stati sinora pubblicati trial in doppio cieco di confronto diretto tra i PDE5-i attualmente disponibili. Inoltre, sebbene siano stati pubblicati studi di preferenza, la loro valutazione presenta vari limiti, quali la mancanza di dosi equivalenti di confronto, una non paragonabile durata del trattamento o una incompleta informazione sul corretto uso dei farmaci. Comunque, i dati attualmente disponibili sembrano nel loro insieme suggerire una efficacia simile tra tutti i PDE5i, come confermato da una recente network meta-analisi, che ha riportato una efficacia paragonabile e non statisticamente diversa tra tutti i PDE5-i, quando usati al massimo dosaggio prescrivibile (Chen et al, 2015). La scelta del farmaco può dipendere da vari fattori, tra cui frequenza dei rapporti (assunzione occasionale del farmaco o terapia regolare 3-4 volte alla settimana) ed esperienza personale dei pazienti, i quali devono sempre ricevere precise informazioni riguardo alla durata d azione (breve o lunga) del farmaco, ai suoi potenziali svantaggi ed al suo corretto impiego (Hatzimouratidis K et al, 2015). Inoltre, nella pratica clinica uno degli aspetti di maggiore rilevanza ai fini della scelta del PDE5-i e dell aderenza al trattamento è rappresentato dal profilo di tollerabilità e sicurezza del farmaco. In effetti, una recente metanalisi condotta in Italia ha evidenziato che, nella pratica clinica, molti pazienti in trattamento con questi farmaci sospendono oppure modificano il PDE5-i precedentemente usato proprio a causa di problemi di tollerabilità. Nella stessa metanalisi, è stato evidenziato che avanafil è una molecola di nuova generazione che mostra un più naturale profilo di azione e una minore incidenza di eventi indesiderati rispetto ad altri PDE5-i, consentendo teoricamente una migliore aderenza alla terapia (Corona et al, 2016). Nei pazienti mai trattati in precedenza (naïve) con altri PDE5-i, la scelta più corretta appare quella di iniziare il trattamento con il dosaggio adeguato in grado di bilanciare efficacia e tollerabilità di ciascuna molecola; ad esempio, nel caso di avanafil l utilizzo del dosaggio di 200 mg si associa ad una significativa efficacia senza incremento sostanziale degli eventi indesiderati (Belkoff et al, 2013). Nei pazienti già in trattamento con un inibitore della PDE5, che necessitano di un cambio di terapia, è essenziale valutare il dosaggio del farmaco che essi stavano assumendo e prescrivere il nuovo PDE5-i ad un dosaggio equivalente (Tabella 4). Tabella 4. Equivalenza delle dosi terapeutiche (in mg) degli inibitori della PDE5 disponibili in Italia (dati tratti da RCP dei rispettivi farmaci) Avanafil Sildenafil Tadalafil Vardenafil Basso dosaggio (per uso daily) 5 Dosaggio intermedio Alto dosaggio

17 17 Scelta dei dosaggi appropriati e ruolo dell aderenza alla terapia con PDE5-i, anche alla luce delle peculiari caratteristiche farmacocinetiche e differenze di selettività L avvento dei PDE5-i ha rivoluzionato l approccio alla gestione clinica della DE, al punto che tali farmaci hanno assunto il ruolo di opzione terapeutica di prima linea nel trattamento di questo disturbo della sfera sessuale maschile. Va però sottolineato che, nonostante la notevole efficacia di questi farmaci ampiamente documentata dai dati della letteratura scientifica, una non trascurabile percentuale di pazienti con DE che si rivolgono al medico interrompe il trattamento. Le ragioni di tale fenomeno non sono del tutto note, ma va sottolineato il fatto che un uso non corretto del farmaco, in relazione alle specifiche proprietà farmacocinetiche, può tradursi in una inevitabile inefficacia terapeutica e nella conseguente sospensione della terapia (Corona G et al, 2011). I principali parametri farmacocinetici che devono essere presi in considerazione sono la massima concentrazione plasmatica raggiunta da un farmaco (C max ), e l area sotto la curva della concentrazione plasmatica rispetto al tempo (AUC), che sono parametri rappresentativi dell efficacia terapeutica. Il tempo necessario per raggiungere la concentrazione plasmatica massima (T max ) e l emivita (T 1/2 ) sono parametri rappresentativi rispettivamente dell insorgenza d azione del farmaco e della sua durata (Figura 7). Concentrazione plasmatica C max AUC Fase di assorbimento Fase di eliminazione (T ½ ) C min C max AUC T max Efficacia Insorgenza dell effetto T max Tempo T 1/2 Durata d azione Figura 7. Importanza dei parametri farmacocinetici ai fini dell azione terapeutica (efficacia, insorgenza dell effetto, durata dell azione).

18 18 Per quanto riguarda specificamente i PDE5-i, è stato dimostrato che vi sono tra loro significative differenze dal punto di vista farmacocinetico, in particolare per ciò che riguarda il T max e la T 1/2. Va ricordato che la rapida insorgenza dell effetto terapeutico (T max più breve) ed un ampia finestra di opportunità, vale a dire una durata prolungata dell effetto dopo la somministrazione (T 1/2 più lungo), rappresentano importanti valori aggiunti per il trattamento della DE (Bruzziches R et al, 2013). Tutti gli inibitori della PDE5 sono assorbiti rapidamente dopo somministrazione orale, ma tadalafil ha un emivita media (17.5 ore) più lunga rispetto a sildenafil (3.8 ore) e vardenafil (3.9 ore). Avanafil, il più recente tra i PDE5-i, risulta contraddistinto da una rapida insorgenza d azione (T max ore) e da un effetto terapeutico prolungato, corrispondente ad un emivita pari fino 17 ore, che rappresentano caratteristiche favorevoli per il trattamento della disfunzione erettile. Il timing di somministrazione degli inibitori della PDE5 è un fattore importante per l azione di questi farmaci; nel caso di una molecola con una finestra d azione breve in seguito alla somministrazione, se il paziente fa trascorrere troppo tempo dall assunzione prima di tentare un rapporto sessuale ciò può tradursi in un insuccesso terapeutico. I risultati di alcuni studi indicano che un adeguata informazione del paziente può tradursi nel salvataggio di una cospicua percentuale (dal 40% al 55%) di casi apparentemente non responder agli inibitori della PDE5 (McMahon C et al. BMJ 2006). Pertanto, dopo aver sottolineato l importanza della dose, del timing e della stimolazione sessuale nel corso del colloquio con il paziente, è possibile che si ottenga un efficace recupero della funzione erettile in seguito alla risomministrazione del PDE5-i in oggetto. Inoltre, l assunzione insieme ad un pasto ricco di grassi può ridurre il tasso di assorbimento di sildenafil, vardenafil ed avanafil (Kedia GT et al, 2013; Corona G et al, 2011); ne consegue che una precisa conoscenza delle specifiche proprietà farmacodinamiche e farmacocinetiche dei PDE5-i rappresenta un elemento essenziale per una adeguata prescrizione del farmaco (Tabella 5). Tabella 5. Sintesi dei principali parametri farmacocinetici dei quattro inibitori della PDE5 attualmente approvati dall EMA per il trattamento della DE* (Hatzimouratidis K et al, 2015) Parametro Sildenafil 100 mg Tadalafil 20 mg Vardenafil 20 mg Avanafil 200 mg C max 560 μg/l 378 μg/l 18.7 μg/l 5.2 μg/l T max (mediana) h 2 h 0.9 h h T 1/ h 17.5 h 3.9 h 6-17 h AUC 1685 μg.h/l 8066 μg.h/l 56.8 μg.h/l 11.6 μg.h/l Legame proteico 96% 94% 94% 99% Biodisponibilità 41% NA 15% 8-10% C max : concentrazione massima, T max : tempo necessario a raggiungere la massima concentrazione plasmatica; T 1/2 : emivita plasmatica di eliminazione; AUC: area sotto la curva.*a digiuno, dose massima raccomandata

19 19 Gli eventi indesiderati dovuti all inibizione delle altre isoforme di PDE rappresentano un altro motivo che può indurre il paziente a sospendere la terapia. In tal senso, merita di essere sottolineato il fatto che avanafil è la molecola con maggiore selettività per la PDE5 e, quindi, quella il cui impiego si associa virtualmente alla presenza di minori effetti collaterali. In riferimento all aderenza terapeutica, anche la scelta del dosaggio appropriato può rivelarsi un aspetto importante. Se si considera il caso specifico di avanafil ed il favorevole profilo di sicurezza di questo PDE5-i, è ragionevole raccomandare di iniziare il trattamento con il dosaggio più alto del farmaco (200 mg) allo scopo di garantire al paziente la maggiore probabilità di successo iniziale. In effetti, la DE si associa frequentemente ad una bassa autostima, soprattutto per quanto riguarda la capacità di prestazione sessuale (Cappelleri JC et al, 2006); pertanto, suggerire l impiego di un dosaggio inferiore potrebbe non consentire di ottenere un risultato soddisfacente il che, a sua volta, contribuirebbe a peggiorare ulteriormente la scarsa autostima e ad aumentare il rischio di sospensione del trattamento. In effetti, la riportata scarsa aderenza al trattamento con inibitori della PDE5 può essere spiegata, almeno in parte, anche dal non adeguato adattamento della terapia alle necessità del singolo paziente, il che sottolinea l inaccuratezza con cui è stato condotto il processo decisionale relativo alla scelta del farmaco e del dosaggio più opportuno (Corona G et al, 2011). Tra gli altri fattori che concorrono alla scarsa aderenza terapeutica va annoverata la mancanza di un follow-up, che è risultata essere una condizione in grado di contribuire all abbandono del trattamento da parte di almeno il 50% dei pazienti che assumevano inibitori della PDE5. Inoltre, è stato evidenziato che un counseling non adeguato è un fattore importante nella sospensione della terapia con PDE5-i in pazienti con DE in seguito ad intervento di prostatectomia radicale bilaterale con risparmio dei nervi. In definitiva, l aderenza al trattamento farmacologico è un elemento fondamentale del successo terapeutico; ne consegue, quindi, che la prescrizione di un PDE5-i deve essere preceduta da un corretto ed adeguato counseling, al fine di individualizzare la terapia in funzione delle esigenze del soggetto, ed è necessario assicurare il follow-up per migliorare la comunicazione medico-paziente ed affrontare eventuali problematiche correlate alla terapia. È importante, infatti, che il medico rassicuri il paziente circa la disponibilità a comprendere le difficoltà correlate alla condizione medica, nonché la propria capacità di affrontare gli eventuali fattori in grado di compromettere l efficacia del farmaco ed indurre il paziente a sospendere il trattamento (Moncada I, 2011).

20 20 Il paziente prostatectomizzato con DE secondaria : utilizzo terapeutico dei PDE5-i La prostatectomia radicale rappresenta il trattamento standard nei pazienti affetti da carcinoma della prostata clinicamente localizzato ed una frequente complicanza dell intervento è costituita dalla disfunzione erettile. Ciò è attribuito principalmente al danno transitorio del nervo cavernoso (neuroprassia), che comporta ipossia peniena, apoptosi della muscolatura liscia, fibrosi e disfunzione veno-occlusiva (Corona G et al, 2011). Da uno studio di coorte longitudinale, riguardante una popolazione di 1291 pazienti affetti da carcinoma della prostata clinicamente localizzato, è emerso che il 56% degli uomini sottoposti a prostatectomia radicale con risparmio bilaterale dei nervi presentavano DE a distanza di 18 mesi ed oltre dall intervento chirurgico. I risultati di un altro studio hanno evidenziato che, in assenza di trattamento, la percentuale di recupero della funzione erettile risultava pari solo al 36% (follow-up medio di 27 mesi) ed in altre casistiche sono state riportate percentuali ancore minori nei pazienti con più di 65 anni o ultrasettantenni. Attualmente il trattamento di prima linea nella maggior parte degli uomini con DE dovuta a varie cause consiste nella terapia orale con PDE5-i, quali sildenafil, vardenafil, tadalafil ed avanafil. Nel complesso i dati della letteratura indicano che l impiego di questi farmaci determina un miglioramento della funzione sessuale nella maggioranza dei pazienti con DE da lieve a moderata dopo intervento di prostatectomia radicale con risparmio bilaterale dei nervi, sebbene le percentuali di risposta risultino inferiori nei casi di disfunzione erettile severa e nei soggetti di età superiore a 65 anni (Mulhall JP et al, 2013). In ogni caso, l utilizzo di questa classe di farmaci in seguito ad intervento di prostatectomia radicale (RP) è importante per ottenere il recupero post-chirurgico della funzione erettile, come confermato da diversi trial i cui risultati evidenziano più elevate percentuali di ripristino dell erezione dopo RP nei pazienti che assumono (a scopo terapeutico o profilattico) farmaci per la disfunzione erettile. La terapia della DE post-intervento di prostatectomia radicale è stato rivoluzionato dall introduzione nella pratica clinica dei PDE5-i in virtù delle loro caratteristiche, quali la dimostrata efficacia, la facilità di impiego, la buona tollerabilità, l elevata sicurezza ed il positivo effetto sulla qualità di vita dei pazienti. Tali farmaci rappresentano l opzione terapeutica di prima linea anche nei pazienti sottoposti ad intervento chirurgico con risparmio dei nervi, indipendentemente dalla procedura operatoria utilizzata. Alcuni parametri clinici sono stati individuati quali potenziali fattori predittivi di risposta terapeutica agli inibitori della PDE5 in uomini sottoposti a prostatectomia radicale. L età del paziente e la qualità della tecnica di risparmio dei nervi sono fattori chiave per la preservazione della funzione erettile post-operatoria. Le percentuali di risposta al trattamento con sildenafil della successiva ad intervento di RP riportate da diversi trial variavano dal 35% al 75% nei soggetti sottoposti a prostatectomia radicale con risparmio dei nervi (NSRP) e dallo 0% al 15% in quelli trattati chirurgicamente non effettuando la NSRP. È stato suggerito che l impiego precoce di sildenafil ad alto dosaggio si associ a preservazione della muscolatura liscia dei corpi cavernosi. La somministrazione giornaliera di sildenafil può anche tradursi in un maggiore ripristino della funzione erettile fisiologica spontanea dopo prostatectomia radicale rispetto a

21 21 placebo in seguito a NSRP bilaterale in pazienti che non erano affetti da DE prima dell intervento chirurgico. Inoltre, è stata valutata l efficacia di tadalafil e vardenafil nel trattamento on-demand della disfunzione erettile post-rp. Un trial multicentrico di ampie dimensioni, condotto in Europa e negli Stati Uniti, ha evidenziato che dopo chirurgia con risparmio dei nervi bilaterale la funzione erettile è migliorata nel 71% dei pazienti con tadalafil 20 mg e nel 24% di quelli che hanno assunto placebo, mentre la percentuale di successo dei tentativi di avere un rapporto sessuale è risultata pari al 52% in seguito a trattamento con il PDE5-i ed al 26% dopo assunzione del placebo. Analogamente, da uno studio randomizzato, multicentrico, prospettico, placebo-controllato condotto in Nord America con l obiettivo di valutare l efficacia di vardenafil in pazienti con DE post-nsrp, è emerso che la funzione erettile è migliorata nel 71% e nel 60% dei soggetti trattati, rispettivamente, con 10 mg e 20 mg di questo PDE5-i. Una fase di estensione dello studio che ha incluso la stessa coorte di pazienti ha evidenziato i benefici del trattamento con vardenafil rispetto a placebo in termini di soddisfazione per il rapporto, validità dell erezione, funzione orgasmica e soddisfazione complessiva (Hatzimouratidis K et al, 2015). A conferma della validità d impiego dei PDE5-i nei pazienti prostatectomizzati con DE insorta dopo l intervento chirurgico, si riportano i risultati di uno studio randomizzato, in doppio cieco, placebo-controllato, a gruppi paralleli, di fase 3, che ha incluso 298 uomini di età compresa tra i 18 ed i 70 anni, con anamnesi positiva per DE, da almeno sei mesi, in seguito a prostatectomia radicale con risparmio bilaterale dei nervi. Lo studio ha previsto una fase di run-in, della durata di quattro settimane, nel corso della quale i pazienti non in trattamento hanno registrato su un diario tutti i tentativi effettuati di avere un rapporto sessuale. I pazienti con una percentuale pari o superiore al 50% di insuccessi a mantenere un erezione di durata sufficiente per un rapporto sessuale soddisfacente, con un punteggio compreso tra 5 e 25 relativo al dominio EF del questionario IIEF e che avevano fatto almeno quattro tentativi di avere un rapporto sessuale durante il periodo di run-in sono stati randomizzati (secondo uno schema 1:1:1) ai gruppi avanafil 100 mg (n=99), avanafil 200 mg (n=99) o placebo (n=100) e trattati per 12 settimane. Il farmaco era assunto circa 30 minuti prima dell attività sessuale ed il risultato veniva registrato su un diario. Gli endpoint primari dello studio erano la variazione percentuale dei tentativi in seguito ai quali i pazienti erano in grado di effettuare la penetrazione vaginale della partner (SEP2) e di mantenere un erezione di durata sufficiente ad avere un rapporto sessuale soddisfacente (SEP3), tra la fase di run-in e la fine del periodo di trattamento (settimana 12), nonché la variazione del punteggio relativo al dominio IIEF-EF dal basale (fine della fase di run-in) al termine del trattamento. Al termine dello studio avanafil è risultato significativamente più efficace (p<0.01) rispetto al placebo nel determinare il miglioramento della funzione erettile, valutata mediante gli endpoint primari SEP2, SEP3 e IIEF-EF (Figura 8). I pazienti randomizzati al trattamento con avanafil mg hanno conseguito un miglioramento del dominio IIEF-EF pari, rispettivamente, a 3.6 (40%) e 5.2 (55%) a fronte del miglioramento pari a 0.1 (1%) registrato nei pazienti del gruppo placebo. La tollerabilità del PDE5-i è risultata buona e sostanzialmente equivalente per i due dosaggi di avanafil 100 e 200 mg (Mulhall et al, 2013).