Fertilità a 360? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2014

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1 Fertilità a 360? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2014 Responsabili scientifici: Dr. Alessio Paffoni, Specialista in Genetica Medica, Fondazione Ca Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, U.O. Sterilità di Coppia, Milano Dr. Claudio Castello, Responsabile del Centro Fisiopatologia della Riproduzione, Ospedale Maria Vittoria, Torino Sanitanova è accreditato dalla Commissione Nazionale ECM (accreditamento n. 12 del 7/2/2013) a fornire programmi di formazione continua per tutte le professioni. Sanitanova si assume la responsabilità per i contenuti, la qualità e la correttezza etica di questa attività ECM. Data inizio svolgimento: 15/06/2014; ID evento: Modulo 4. Valutazione dell efficacia nella metodologia di somministrazione: compliance e personalizzazione della terapia Autore: Dr.ssa Laura Benaglia Specialista in Ginecologia e Ostetricia, Fondazione Ca Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, U.O. Sterilità di Coppia, Milano Obiettivi formativi Al termine del modulo didattico, il discente dovrebbe essere in grado di: comprendere come la scelta del protocollo terapeutico possa influenzare la compliance; conoscere pregi, difetti e compliance dei diversi protocolli terapeutici; valutare l efficacia della metodologia di somministrazione in funzione della compliance e della personalizzazione della terapia. Introduzione La procreazione medicalmente assistita (PMA) svolge un ruolo centrale nel trattamento della coppia infertile. Nel 1978 venne eseguita la prima Fecondazione In Vitro (FIVET) prelevando un ovocita su ciclo spontaneo. Già pochi anni dopo si confermò che i tassi di gravidanza erano maggiori con l utilizzo di gonadotropine di origine urinaria che inducevano una ovulazione multipla e quindi permettevano il trasferimento di un maggior numero di embrioni. Da allora, la stimolazione ormonale con induzione della crescita follicolare multipla è diventata fondamentale nel percorso di FIVET. Lo scopo dei diversi protocolli di stimolazione è quello di Sanitanova Srl Fertilità a 360? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2014 Modulo 4 1

2 portare a maturazione un aumentato numero di follicoli per ottenere un maggior numero di oociti maturi dai quali sia possibile ottenere embrioni di buona qualità. In questo ambito è significativo sottolineare l importanza di non trascurare nessun protocollo terapeutico che possa risultare utile all ottenimento dell ovulazione multipla. La crescente probabilità di successo della PMA ha determinato che alcuni trattamenti siano risultati nel tempo meno utilizzati. In realtà, nonostante l elevata probabilità di successo di queste tecniche, la compliance dei pazienti rimane bassa. È stato stimato che il 30-50% delle coppie che iniziano un percorso di PMA abbandoni il programma di trattamento (in genere di almeno 3 cicli) prima del termine. A queste deve essere aggiunta una quota di coppie, numericamente non ben definita ma verosimilmente importante, che non inizia nemmeno il percorso. Il trattamento deve essere individualizzato in funzione delle caratteristiche basali delle pazienti e della loro storia pregressa. In seguito, sulla base della risposta da parte della paziente alla stimolazione ovarica, le dosi dei farmaci possono essere modificate in corso di stimolazione con un bilanciamento tra i due fattori, efficacia e sicurezza per la paziente. Tuttavia, a prescindere dallo schema terapeutico scelto, tutti i trattamenti includono molteplici farmaci, il cui dosaggio può essere modificato nel corso della stimolazione, con conseguenti molteplici assunzioni giornaliere da parte della paziente. Dal momento che la somministrazione della maggior parte dei farmaci viene effettuata per via sottocutanea, la paziente deve sottoporsi mediamente a una o due iniezioni giornaliere per un periodo variabile tra 15 e 30 giorni. Negli ultimi anni quindi la ricerca si è focalizzata sull evoluzione di protocolli patient friendly, ovvero il più possibile tollerati dalle pazienti, al fine di aumentare la compliance delle stesse al trattamento. Protocolli terapeutici in PMA Nell ambito della procreazione medico assistita (PMA) vengono utilizzati diversi protocolli terapeutici definiti su base individuale (vedi Figura 1). I protocolli principalmente utilizzati sono tre: 1) protocollo lungo con GnRH agonisti (long protocol); 2) protocollo corto con GnRH agonisti (flare up protocol); 3) protocollo con GnRH antagonisti. In casi selezionati esiste un quarto schema di stimolazione con l utilizzo di farmaci antiestrogeni. Alla base della stimolazione ovarica, sussiste la necessità di prevenire il picco prematuro di LH per impedire l ovulazione spontanea; la secrezione ipofisaria è dovuta alla produzione ipotalamica dell ormone di rilascio delle gonadotropine (Gonadotropin Releasing Hormone, GnRH), un decapeptide a catena singola, che è prodotto e liberato a livello del nucleo arcuato e dell area preottica dell ipotalamo e che si lega a recettori specifici nell ipofisi anteriore. La somministrazione prolungata di analoghi del GnRH (GnRHa) consente di indurre la soppressione ipofisaria. I GnRHa disponibili sono molteplici e presentano diverse modalità di somministrazione: nasale, sottocutanea/intramuscolare, con somministrazione quotidiana o mensile attraverso preparati depot (vedi Figura 1). Sanitanova Srl Fertilità a 360? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2014 Modulo 4 2

3 Figura 1. I tre protocolli di stimolazione Protocollo lungo Nel protocollo lungo, la somministrazione del GnRHa inizia nella fase medio-luteale del ciclo precedente; la desensibilizzazione ipofisaria si ottiene dopo circa giorni, dopo di che s inizia la somministrazione di gonadotropine. Mediamente una paziente che si sottopone al protocollo lungo si autosomministra farmaci per via sottocutanea per complessivi 25 giorni, all interno dei quali sono previste due iniezioni giornaliere per una durata complessiva di circa giorni. Protocollo breve e ultra-breve Nel protocollo breve e ultra-breve, la somministrazione inizia il primo giorno del ciclo per sfruttare l effetto flare up, vale a dire la liberazione massiva di gonadotropine endogene che si verifica con la somministrazione di GNRHa, prima che s instauri il blocco ipofisario. In questo protocollo la somministrazione di gonadotropine inizia alcuni giorni dopo il GnRHa. Mediamente, una paziente che si sottopone al protocollo corto si autosomministra farmaci per via sottocutanea per una durata complessiva di giorni, nei quali sono previste due iniezioni giornaliere. Protocollo con GnRH antagonista Negli ultimi anni è stata sviluppata una nuova classe di farmaci in grado di determinare il blocco ipofisario in un tempo molto più breve: gli antagonisti del GnRH. Essi inducono una rapida riduzione dei livelli di LH ed FSH agendo attraverso un meccanismo di inibizione competitiva per il legame di GnRH con i suoi recettori, inducendo un blocco del recettore del GnRH diretto, dosedipendente e rapidamente reversibile. Essi sono pertanto in grado di prevenire e interrompere il picco di LH senza richiedere un intervallo di desensibilizzazione, per cui possono essere usati in fase follicolare. Esistono tre diversi protocolli di somministrazione dei GnRH-antagonisti: Sanitanova Srl Fertilità a 360? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2014 Modulo 4 3

4 1) il protocollo a schema fisso in singola dose: il GnRH antagonista (3 mg) viene somministrato in 7-8 giornata; 2) il protocollo a schema fisso in dose multipla: 0,25 mg di GnRH antagonista vengono somministrati dalla 5-7 giornata fino al momento della somministrazione di hcg; 3) il protocollo a schema flessibile in dose multipla: la somministrazione di GnRH viene valutata in funzione del diametro follicolare ( 13 mm) e dei livelli di estradiolo ( pcg/ml). Dall analisi della letteratura i tre protocolli presentano eguale efficacia in termini di tasso di gravidanza. L introduzione nella pratica clinica dei GnRH-antagonisti ha portato a una riduzione del periodo di trattamento, della quantità di gonadotropine utilizzate e dell incidenza della sindrome di iperstimolazione ovarica. Queste caratteristiche sono state convalidate da una review di studi clinici randomizzati 1. I GnRH antagonisti nelle pazienti normal responder hanno mostrato un efficacia complessiva comparabile a quella dei GnRH-agonisti. Nonostante un tasso di gravidanze leggermente inferiore, i GnRH-antagonisti risultano convenienti nella pratica clinica, in quanto questi protocolli sono maggiormente patient-friendly e con un efficacia paragonabile al protocollo lungo con GnRHa 2. Clomifene citrato I farmaci anti-estrogeni agiscono a livello ipofisario in modo competitivo sui recettori per gli estrogeni bloccandoli e inducendo una produzione endogena di FSH (Follicle Stimulating Hormone, ormone folicolo-stimolante) da parte dell ipofisi stessa con un conseguente sviluppo ovarico mono o pluri-follicolare. Negli anni 80 il clomifene citrato veniva utilizzato per protocolli di induzione follicolare multipla. Tuttavia, le discrete percentuali di successo riportate in diversi centri erano controbilanciate da un elevato tasso di sospensione del ciclo per picchi prematuri di LH (25-30%) 3 e da un più elevato tasso di abortività spontanea. I tassi di gravidanza riportati con il clomifene citrato variano tra il 6 e il 20%, inferiori quindi ai protocolli con gonadotropine e anche i tassi cumulativi di gravidanza sono significativamente inferiori rispetto ai cicli con gonadotropine 4. Induzione dell ovulazione Al termine della stimolazione ormonale il ciclo si conclude con l induzione dell ovulazione. L induzione finale dell ovulazione è stata ottenuta per molti anni esclusivamente con la somministrazione di gonadotropina corionica umana (human Chorionic Gonadotropin, hcg). L hcg è in grado di simulare il picco dell LH endogeno, in virtù della sua analogia strutturale con quest ormone. Entrambi inducono, infatti, la luteinizzazione e stimolano l attività delle cellule luteiniche. Questi due ormoni differiscono, però, per le subunità beta e per la loro clearance. Il tasso di clearance plasmatica dell hcg è più basso di quello dell LH. La tecnologia ricombinante ha permesso di sviluppare e introdurre nella pratica clinica l hcg ricombinante (rhcg) e l LH ricombinante (rlh), con la possibilità di eliminare del tutto gli inquinanti urinari. L hcg ricombinante ha dimostrato una maggiore tollerabilità, con una riduzione dell incidenza di reazioni locali e di altri effetti indesiderati minori (OR 0,47; 95% CI 0,32 0,70) 5. Non essendo state rilevate differenze in termini di outcome clinico tra l utilizzo di hcg urinaria e ricombinante nell induzione finale dell ovulazione, la scelta del prodotto da utilizzare dovrebbe prendere in considerazione altri fattori quali la sicurezza, la tollerabilità e la disponibilità del farmaco. Sanitanova Srl Fertilità a 360? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2014 Modulo 4 4

5 La compliance Le tecniche di fecondazione assistita garantiscono una buona percentuale di successo nelle coppie che non riescono a concepire spontaneamente. Tuttavia molte pazienti abbandonano il trattamento; in letteratura la media di abbandono è del 50% circa, comprendendo le pazienti che interrompono il trattamento sia durante sia successivamente al primo ciclo di stimolazione 6. In una review sistematica sono stati analizzati tutti gli studi presenti in letteratura con lo scopo di evidenziare le ragioni dell abbandono 7. Gli autori hanno valutato tramite 6 database gli studi riguardanti il drop-out nella FIVET e 22 studi hanno soddisfatto i criteri di inclusione richiesti. Sono state definite 24 categorie di motivazioni esposte dalle pazienti. È risultato che le cause più frequentemente riportate sono principalmente due: problemi personali; disturbi fisici e psicologici. Problemi personali Le pazienti che abbandonano il trattamento per problemi personali costituiscono circa il 25% della popolazione totale che abbandona la terapia iniziata 7. Per problemi personali si intendono problemi di relazione con il partner, correlati o meno al percorso intrapreso. In particolare, quando una coppia prende coscienza della necessità del trattamento, si possono esacerbare conflitti irrisolti. Risulta che le donne siano maggiormente propense a proseguire con i trattamenti rispetto ai partner maschili 7. La voce problemi personali comprende in ogni caso una gamma di comportamenti ampia e poco classificabile, di conseguenza esistono dati imprecisi sull analisi di questi fattori. Disturbi fisici e psicologici Le pazienti che abbandonano il trattamento per disturbi fisici e/o psicologici costituiscono il 40% circa della popolazione totale che abbandona la terapia. Queste rappresentano quindi la percentuale maggiore delle pazienti che non proseguono con le terapie per motivi non clinici 7. I disturbi psicologici comprendono stress emozionale e disturbi psicologici pre-esistenti, peggiorati durante il trattamento, in particolar modo patologie ansioso/depressive. Esistono diversi studi sulla relazione tra le tecniche di fecondazione in vitro e lo stress delle coppie prima e dopo i trattamenti. Nel 2005 in Italia è stato condotto uno studio molto ampio su coppie sottopostesi a FIVET. Tutte le pazienti e i rispettivi partner sono stati intervistati secondo la Health Survey Short Form (SF-36), questionario sulla qualità della vita che comprende diverse voci: funzioni fisiche, limitazioni della vita sociale, dolore fisico, salute generale, vitalità, attività sociale, limitazione dell aspetto emotivo e salute mentale. Il questionario è stato completato prima e dopo il trattamento. Ne è risultato che il profilo soggettivo di salute generale delle coppie poche settimane prima della FIVET non differiva da quello della popolazione generale. Inoltre la necessità di svolgere tecniche di PMA non influiva sullo stato soggettivo di salute. Tuttavia, una lunga durata d infertilità e precedenti fallimenti di PMA influivano negativamente sullo stato psicologico soggettivo 8. Pertanto, la consulenza di una coppia sterile deve tenere conto in primo luogo dell aspetto psicologico della coppia. Il medico deve prestare la massima attenzione alla qualità della vita dei pazienti e non solo alla patologia da trattare. In Europa, i motivi principali che hanno portato all abbandono dopo il ciclo terapeutico sono rappresentati principalmente dalla demoralizzazione nel dover affrontare un nuovo ciclo FIVET successivo a un fallimento e dall impossibilità di pagare le cure. In Italia e nei paesi in cui è previsto il rimborso da parte del Sistema Sanitario Nazionale, si registra un tasso totale di drop-out minore. Sanitanova Srl Fertilità a 360? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2014 Modulo 4 5

6 Ci sono poi fattori addizionali che incrementano la possibilità di abbandono da parte delle coppie, quali l età del partner, la parità e i livelli pre-esistenti di ansia e depressione 9. Il fattore età e/o la presenza di patologie compromettenti la riserva ovarica influenzano lo stato depressivo in modo negativo a causa della maggiore probabilità di non raggiungere l ultimo step della terapia, l embryo transfer. Il mancato raggiungimento dell embryo transfer è correlato al peggioramento dello stato emotivo delle pazienti e di conseguenza a un più elevato rischio di drop-out 10. Tre studi hanno investigato l ansia e la depressione nella popolazione sottoposta a FIVET. Nel primo studio l ansia e la depressione diagnosticati prima dell inizio della stimolazione ormonale sono associati a un maggior tasso di abbandono dopo il fallimento di un primo ciclo FIVET 10. Il secondo studio ha riscontrato che la depressione era associata a una maggiore probabilità di abbandono prima di iniziare il trattamento 11. Infine, il terzo studio ha osservato che le donne con un buon rapporto di coppia, definito tramite un apposita scala di valori 12, avevano una minor probabilità di interrompere la terapia 13. I disturbi fisici comprendono l impossibilità a proseguire la terapia per effetti collaterali del farmaco, disturbi fisici non correlati e, infine, per la difficoltà a effettuare le iniezioni. A questo proposito, il 10% delle pazienti abbandona il trattamento a causa della difficoltà nell esecuzione delle iniezioni 7. L evoluzione dei dispositivi per iniezione Nel tentativo di aumentare la compliance delle pazienti alla terapia, le gonadotropine, inizialmente disponibili solo in fiale con solvente e polvere da ricostituire per iniezioni intramuscolo, sono state oggetto di sviluppo tecnologico per migliorare la possibilità di somministrazione. Il primo passo è consistito nella variazione della via di somministrazione, passata da intramuscolo a sottocutanea, che consente l autosomministrazione da parte delle pazienti. Inoltre, la maggior parte dei farmaci attualmente è disponibile in commercio sotto forma di penna, un dispositivo pre-riempito che consente di scegliere la dose da somministrare utilizzando un semplice sistema di selezione. Esistono diversi report che confermano che le pazienti trovano la penna più semplice e di maggiore maneggevolezza rispetto alle siringhe Esistono soprattutto studi riguardanti la somministrazione dell rfsh sotto forma di penna preriempita. Uno studio recente e ampio condotto in Giappone, per esempio, ha avuto come scopo quello di indagare le esperienze delle pazienti nell apprendimento dell utilizzo del dispositivo e la soddisfazione generale 17. Attraverso un questionario condotto in 23 centri di fertilità per un periodo di 14 mesi, le pazienti sottoposte a terapia con rfsh con penna pre-riempita hanno dovuto compilare un questionario riguardante la soddisfazione nell utilizzo del dispositivo, la capacità di utilizzo e il dolore conseguente all iniezione. Hanno risposto al questionario 663 donne. La maggior parte delle donne ha trovato le istruzioni d uso facili da comprendere (83,0%; n = 546/658) e l 80% (n=497/621) ha dichiarato che una dimostrazione pratica con personale infermieristico e medico sia di maggiore utilità. Il 48% delle pazienti aveva già avuto esperienza con farmaci per infertilità e ha affermato che la penna pre-riempita è più semplice da utilizzare (75,1%; n = 232/309) e meno dolorosa (89,0%; n = 347/390) rispetto alle terapie precedentemente utilizzate. La maggioranza della popolazione (80,2%; n = 521/ 650) ha dichiarato di essere generalmente soddisfatta 17. Le stesse penne, dal 2004, sono migliorate nel tempo 18, con innovazioni rispetto la possibilità di variazione della dose, un maggior frazionamento delle stesse (ad esempio con dosi selezionabili a partire da 12,5 UI, con possibilità di regolare finemente la somministrazione) e il fatto che siano usa e getta 18. Sanitanova Srl Fertilità a 360? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2014 Modulo 4 6

7 Anche l hcg è fondamentale per il recupero ovocitario. Esiste una forma di derivazione urinaria e una ottenuta tramite l utilizzo della tecnologia del DNA ricombinante: entrambe le forme sono somministrate per via sottocutanea con lo scopo di mimare l effetto di LH al momento del picco ovulatorio e consentire un corretto recupero ovocitario. La maneggevolezza dei dispositivi di somministrazione risulta fondamentale per le terapie della PMA al fine dell ottenimento del pick up ovocitario; errori nell autosomministrazione dei farmaci possono infatti compromettere la crescita follicolare (nel caso delle gonadotropine) o il recupero ovocitario (nel caso dell hcg). Sono riportate in letteratura alcune conseguenze dal punto di vista clinico di tali errori. L EFS (Empty Follicle Syndrome) è un fallimento inaspettato del recupero ovocitario durante la procedura di pick up ovocitario. Tale problema è relativamente raro ma documentato in letteratura 19. Sono stati riportati 5 casi in cui non sono stati recuperati ovociti dopo stimolazione standard; dall analisi del fallimento è risultato essere stato commesso un errore nella somministrazione dell hcg. In questi 5 casi, 2 pazienti avevano dimenticato la somministrazione dell hcg, 2 pazienti avevano eseguito la puntura 12 ore prima del pick up ovocitario e 1 paziente aveva riferito una somministrazione non idonea. Gli autori avevano proposto una riprogrammazione del recupero ovocitario dopo ulteriore somministrazione corretta di hcg e confermato in questi casi un recupero ovocitario 19. Il futuro delle terapie PMA Da quanto detto, risulta fondamentale prestare maggiore attenzione alla consulenza corretta alle coppie, con una informazione adeguata. In questo ambito i pricipali punti da chiarire sono: il principio di gradualità dei trattamenti; la necessità di eseguire le terapie a domicilio con un monitoraggio ecografico costante, prospettando di conseguenza il tempo necessario alle cure; le percentuali di successo delle tecniche specifiche per ciclo, per pick up ovocitario e per embryo transfer; la possibilità di fallimento al primo ciclo, con conseguente necessità di effettuare ulteriori tentativi; la legislazione italiana attualmente vigente (Legge 40/2004). È inoltre fondamentale lo sviluppo di nuovi protocolli patient friendly che riducano al minimo il disagio delle pazienti che devono sottoporsi a FIVET e che semplifichino i trattamenti a cui devono sottoporsi, riducendo lo stress fisico e psicologico e la possibilità di commettere errori 20. Bibliografia 1) Al-Inany HG, Youssef MA, Aboulghar M, Broekmans F, Sterrenburg M, Smit J, Abou-Setta AM. Gonadotrophin-releasing hormone antagonists for assisted reproductive technology. Cochrane Database Syst Rev May 11;(5):CD ) Marci R1, Graziano A, Lo Monte G, et al. GnRH antagonists in assisted reproductive techniques: a review on the Italian experience. Eur Rev Med Pharmacol Sci Apr;17(7): ) Lopata A. Concepts in human in vitro fertilization and embryo transfer. Fertil Steril Sep;40(3): Sanitanova Srl Fertilità a 360? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2014 Modulo 4 7

8 4) Daya S. Cost-effective, evidence-based infertility care. Curr Opin Obstet Gynecol Jun;12(3): ) Copperman AB. Antagonists in poor-responder patients. Fertil Steril 2003; 80:S16-S24 6) Verberg MF, Eijkemans MJ, Heijnen EM, Broekmans FJ, de Klerk C, Fauser BC, Macklon NS. Why do couples drop-out from IVF treatment? A prospective cohort study. Hum Reprod Sep;23(9): ) Gameiro S, Boivin J, Peronace L, Verhaak CM. Why do patients discontinue fertility treatment? A systematic review of reasons and predictors of discontinuation in fertility treatment. Hum Reprod Update Nov-Dec;18(6): ) Ragni G, Mosconi P, Baldini MP, et al. Health-related quality of life and need for IVF in 1000 Italian infertile couples. Hum Reprod May;20(5): ) Verberg MF, Eijkemans MJ, Heijnen EM, et al. Why do couples drop-out from IVF treatment? A prospective cohort study. Hum Reprod Sep;23(9): ) Smeenk JM, Verhaak CM, Braat DD. Psychological interference in in vitro fertilization treatment. Fertil Steril Feb;81(2): ) Eisenberg ML, Smith JF, Millstein SG, Nachtigall RD, Adler NE, Pasch LA, Katz PP. Predictors of not pursuing infertility treatment after an infertility diagnosis:examination of a prospective U.S. cohort. Fertil Steril 2010;94: ) Spanier GB. Measuring dyadic adjustment: New scales for assessing the quality of marriage and other dyads. J Marriage Family 1976;38: ) Schover LR, Collins RL, Richards S. Psychological aspects of donor insemination: evaluation and follow up of recipient couples. Fertil Steril, 1992;57: ) Aghssa MM, Azargoon A, Ramezanzadeh F, Bagheri M: A comparison of the efficacy, tolerability, and convenience of two formulations of follitropin-alpha in Iranian woman undergoing intracytoplasmic sperm injection cycles. Fertil Steril 2008, 90: ) Rama Raju GA, Suryanarayana K, Jaya PG, et al. Comparison of follitropin-beta administered by a pen device with conventional syringe in an ART programme a retrospective study. J Clin Pharm Ther 2008;33: ) Weiss N. Gonadotrophin products: empowering patients to choose the product that meets their needs. Reprod Biomed Online 2007;15: ) Utsunomiya T, Tanaka A, Tatsumi K, Ezcurra D. A questionnaire-based survey to assess patient satisfaction, ease-of-learning, ease-of-use, injection site pain and overall patient satisfaction of the follitropin-alpha (Gonal-f) filled-by-mass (FbM) prefilled pen compared with other systems of gonadotrophin administration. Reprod Biol Endocrinol Nov 20;10:93. 18) Christen M, Schertz JC, Arriagada P, Keitel J, Müller H. The redesigned follitropin α pen injector for infertility treatment. Expert Opin Drug Deliv Jun;8(6): ) Quintans CJ, Donaldson MJ, Blanco LA, et al. Empty follicle syndrome due to human errors: its occurrence in an in-vitro fertilization programme. Hum Reprod 1998;13: ) Devroey, P., Boostanfar, R., Koper, N.P., Mannaerts, B.M., Ijzerman- Boon, P.C., Fauser, B.C.ENGAGE Investigators, A double-blind, non-inferiority RCT comparing corifollitropin alfa and recombinant FSH during the first seven days of ovarian stimulation using a GnRH antagonist protocol. Human Reproduction (Oxford, England) 24, Sanitanova Srl Fertilità a 360? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2014 Modulo 4 8

9 Questionario ECM 1. Qual è la percentuale di coppie che mediamente abbandona un trattamento di procreazione medico assistita (PMA) prima del termine? a) 20-30% b) 10% c) 30-50% d) 50-60% 2. Nell ambito della procreazione medico assistita (PMA) vengono utilizzati diversi protocolli terapeutici decisi individualmente per la paziente. Quale tra i seguenti non è uno dei protocolli utilizzati? a) protocollo lungo con GnRH agonisti (long protocol) b) protocollo lungo con GnRH antagonisti c) protocollo corto con GnRH agonisti (flare up protocol) d) protocollo corto con GnRH antagonisti 3. Nell ambito della procreazione medico assistita (PMA), il protocollo a schema flessibile in dose multipla prevede la somministrazione di GnRH? a) in funzione del solo diametro follicolare ( 18 mm) b) in funzione del diametro follicolare ( 13 mm) e dei livelli di estradiolo ( pcg/ml) c) in funzione del diametro follicolare ( 7 mm) e dei livelli di estradiolo ( pcg/ml) d) in funzione dei livelli di estradiolo (600 pcg/ml) 4. Qual è il farmaco che induce una rapida riduzione dei livelli di LH e FSH agendo attraverso un meccanismo di inibizione competitiva del recettore ipofisario per il GnRH, bloccando completamente l ipofisi in poche ore? a) GnRH agonista b) hcg c) GnRH antagonista d) corifollitropina alfa 5. I disturbi psicologici che portano le donne all'abbandono di una terapia per infertilità sono tutti i seguenti tranne uno: a) stress emozionale b) disturbi psicologici pre-esistenti c) patologie ansioso/depressive d) patologie allucinatorie 6. In uno studio multicentrico su 185 pazienti è risultato che la percentuale di donne che ha paura di auto-praticare le iniezioni è: a) 31% b) 10% c) 55% d) 57% Sanitanova Srl Fertilità a 360? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2014 Modulo 4 9

10 7. In uno studio multicentrico su 663 donne in Giappone qual è la percentuale di pazienti che ha risposto alla domanda Qual è il tuo livello di soddisfazione generale con la penna? rispondendo soddisfatta? a) 0,2% b) 21 % c) 20% d) 80% 8. L induzione dell ovulazione viene effettuata con la somministrazione di hcg, che simula il picco di LH endogeno in virtù dell analogia strutturale con lo stesso. I due ormoni (LH e hcg): a) inducono la luteinizzzazione e stimolano l attività delle cellule luteiniche b) differiscono per la subunità beta c) presentano una diversa clearance (hcg ha una clearance minore di LH) d) tutte le risposte indicate 9. hcg è un ormone di derivazione urinaria o da DNA ricombinante. Quale delle seguenti affermazioni NON è corretta? a) l hcg ricombinante ha dimostrato una maggiore tollerabilità b) non sono state rilevate differenze in termini di outcome clinico c) la scelta del prodotto deve tenere in considerazione la disponibilità del farmaco d) l hcg ricombinante ha dimostrato un leggero aumento di effetti indesiderati rispetto all ormone di derivazione urinaria 10. L Empty Follicle Syndrome (EFS) è un fallimento inaspettato del recupero ovocitario dopo pick up ovocitario dovuto a: a) errata somministrazione di gonadotropine b) errata somministrazione di GnRH antagonsita c) errata somministrazione di GnRH agonsita d) errata somministrazione di hcg Sanitanova Srl Fertilità a 360? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2014 Modulo 4 10