RIUNIONE DEL GRUPPO DI STUDIO CHIRURGICO ONCOLOGICO

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1 RIUNIONE DEL GRUPPO DI STUDIO CHIRURGICO ONCOLOGICO SICP - AIEOP TRIESTE, 13 Aprile 2012

2 IL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA DELLA TIROIDE DI DERIVAZIONE FOLLICOLARE NELL ADOLESCENTE: CARATTERISTICHE CLINICHE E FOLLOW-UP Prof Claudio Spinelli Direttore: Cattedra di Chirurgia Pediatrica Infantile Università di Pisa

3

4 BACKGROUND

5 Nell infanzia il nodulo tiroideo deve essere sempre valutato con sospetto % maligni - maschi - nodulo singolo - rapido accrescimento - adenopatie cervicali - radiazioni ionizzanti

6 EPIDEMIOLOGIA 0,5-3% delle neoplasie maligne <18 aa 0,2-4 casi / milione di bambini l anno Nelle regioni dell Est Europa (dal 1990) è stato registrato un incremento del rischio relativo del ca. tiroideo di tipo papillare nei bambini,dopo l incidente nucleare di Chernobyl

7 STUDIO

8 CARCINOMA DELLA TIROIDE 18aa Anno: Gennaio Gennaio 2012 CASI RECLUTATI 162

9 CASI RECLUTATI: 162 CARCINOMI DERIVAZIONE FOLLICOLARE 151 (93,8%) CARCINOMI DERIVAZIONE PARAFOLLICOLARE 11 (6,2%) 7 casi Ca Midollare in MEN 2A 3 casi Ca Midollare Sporadico 1 caso Ca Midollare in MEN 2B

10 CENTRI RECLUTAMENTO/TREP Pisa Padova INT Milano Osp. Ped. Bambin Gesù Roma Napoli Parma Ferrara Ancona Genova Bari Altri

11 ETA (media 14,5 aa - range 5-18) % % 29.8% 10 0 < >16

12 SINTOMATOLOGIA: ESORDIO ,9% ,6% 19,4% 0 tumefazione tiroidea tumefazione linfonodale asintomatico

13 INDAGINI PREOPERATORIE ECOGRAFIA 151 (100%) CITOLOGIA 129 (84,8%) SCINTIGRAFIA 17 (12,2%) RX TORACE 27 (17,7%) TAC 6(3,9%) RMN 2(1,3%)

14 INTERVENTO: TIPOLOGIA ,7% Tiroidectomia totale 17 11,3% Emitiroidectomia

15 CHIRURGIA TRADIZIONALE vs MINI-INVASIVA

16 LINFOADENECTOMIE 90/151pz (59,6%) 70,0 60, ,0 62,2% 40,0 30,0 20, ,0 17,8% 20% 0,0 CC CC + LC OMOLATERALI CC+ LC BILATERALI

17 COMPLICANZE CHIRURGICHE 30 ( 19,9%)

18 25 Complicanze chirurgiche ,2% ,9% ipoparatiroidismo transitorio ipoparatiroidismo definitivo 3 2% paresi corde vocali monolaterale 2 3,3% 1,3% paresi corde vocali bilaterale 2 1,3% varie

19 COMPLICANZE CHIRURGICHE/INTERVENTO TIROIDECTOMIA TOTALE 30 (19,9%) EMITIROIDECTOMIA nessuna

20 ISTOTIPI Ca.PAPILLARE BEN DIFFERENZIATO 145 (96%) C. FOLLICOLARE CAPSULATO / MINIMAMENTE INVASIVO 3 (2%) C. INDIFFERENZIATO 3 (2%)

21 C. PAPILLARE BEN DIFFERENZIATO: VARIANTI classica follicolare a cellule alte sclerosante trabecolare a cellule ossifile altre

22 TNM: DIMENSIONI ( T ) ,5% ,8% 38,2% ,5% T1 T2 T3 T4

23 INVASIONE EXTR./MULTICENTRICITA /INVAS. VASC. 15

24 STATUS LINFONODALE 90 linfadenectomie / 151 pazienti (59,6%) N0 14/90 linfectomie (15,6%) N+ 76/90 linfectomie(84,4%) N+ 76/151 pazienti (50,3%) ,8% 40,8% ,4% 5 0 CC LC CC + LC

25 METASTASI A DISTANZA ( M1) 9/ 151 pazienti ( 6%) 9/9 (100%) Metastasi Polmonari

26 Follow-up Durata media 5,5 anni ( range 3 mesi - 10 anni)

27 TERAPIA SOPPRESSIVA Tutti i pazienti sono stati trattati con Levo-Tiroxina a dose soppressiva dell increzione del TSH TERAPIA RADIO-METABOLICA Tutti i pazienti sottoposti a chirurgia radicale, dopo circa sei settimane; seguita da scintigrafia whole-body per rilevare residui chirurgici o metastasi

28 SOPRAVVIVENZA : 151/151 pazienti (100%) REMISSIONE COMPLETA: Casi: 122 ( 80,7%) PERSISTENZA BIOCHIMICA (solo valore della tireoglobulina >0,5 ng/ml ) Casi : 5 ( 3,3%) PERSISTENZA CLINICA ( presenza di lesioni iodio-captanti) Casi : 8 (5,3%) Sede: polmonare 4 casi (50%) linfonodale cerv. 2 casi (25%) locale 2 casi ( 25%) RIPRESA DI MALATTIA Casi: 16 pazienti (10,6%) Sede: linfonodale 10 (62,5%) polmonare 4 ( 25%) locale 2 (12,5% Tipo chirurgia : 1 post Emitiroidectomia (5,9%) 15 post Tiroidectomia t. (9,9%) Tempo : (60%) tra 6 e 20 mese dopo la chirurgia (picco max mese)

29 OS (overall survival) 151/151 pz (100%) PFS (progression-free survival) 122/151 pz (80.8%)

30 CONSIDERAZIONI SULLO STUDIO 1. CLINICHE 2. CHIRURGICHE

31 ANALISI STATISTICA Dipartimento di Matematica, Fisica e Scienze Naturali, Università di Pisa

32 CORRELAZIONI età prognosi int linfonodale dimensione istologia inv vascolare ricadute multifocalità inv tessuti m metastasi età 0,055 0,001 0,078 0,129 0,162 0,097 0,040 0,030 0,061 prognosi 0,373 0,155 0,080 0,230 0,138 0,148 0,172 0,169 int linfonodale 0,063 0,022 0,079 0,215 0,266 0,233 0,418 dimensione 0,205 0,213 0,051 0,040 0,030 0,061 istologia 0,271 0,010 0,047 0,202 0,078 inv vascolare 0,101 0,132 0,188 0,086 ricadute 0,158 0,171 0,090 multifocalità 0,432 0,164 inv tessuti m 0,357 metastasi valore correlazione colore nulla poca media

33 INDICI SIGNIFICATIVITA (p-value) età prognosi int linfonodale dimensione istologia inv vascolare ricadute multifocalità inv tessuti m metastasi età P < P < P < P < P < P < P < P < P < prognosi P = P < P < P < P < P < P < P < int linfonodale P < P = P < P < P < P < P < dimensione P < P < P < P < P < P < istologia P < P < P < P < P < inv vascolare P = P < P < P = ricadute P < P < P = multifocalità P = P = inv tessuti m P < metastasi

34 ETA / DIMENSIONE <= 1 cm Tra 1 e 2 cm >= 2 cm 10 0 < 12 anni Tra 12 e 16 anni > 16 anni La dimensione del tumore aumenta con l aumentare dell età

35 ETA / METASTASI LINFONODALI < > CC LC CC + LC All aumentare dell età aumenta il coinvolgimento linfonodale

36 ETA / RIPRESA MALATTIA < > remissione recidiva L età è correlata con la frequenza di ripresa di malattia in maniera inversamente proporzionale: bambini di età <12 anni hanno mostrato una maggiore incidenza di ripresa di malattia

37 ISTOLOGIA / REMISSIONE follicolare pap classica pap follicolare altre L istotipo follicolare (capsulato- minimamente invasivo) ha mostrato una migliore comportamento prognostico

38 DIMENSIONE / REMISSIONE <= 1 cm Tra 1 e 2 cm >= 2 cm Tumori di dimensioni maggiori hanno hanno una più bassa percentuale di remissione

39 MULTIFOCALITA / INT. LINFONODALE Multifocalità interessamento linfonodale CC Multifocalità interessamento linfonodale LC Multifocalità interessamento linfonodale CC + LC 10 0 confermata assente La multifocalità non sembra correlare con l interessamento linfonodale

40 MULTIFOCALITA / RIPRESA MALATTIA lesione multipla remissione lesione singola remissione La multifocalità non sembra correlare con la ripresa di malattia

41 INVASIONE EXTRATIROIDEA / INT. LINFONODALE 60 Invasività dei tessuti molli - int. linfonodale (%) #RIF! #RIF! #RIF! #RIF! #RIF! #RIF! 10 0 infiltrante non infiltrante L invasione extratiroidea correla con una maggiore incidenza di interessamento linfonodale

42 INVASIONE EXTRATIROIDEA / RIPRESA MALATTIA 11,42 Invasività tessuti molli - recidive (%) 11,4 11,38 11,36 11,34 11,32 11,3 11,28 11,26 11,24 11,22 infiltrante non infiltrante L invasività extratiroidea correla con una maggiore incidenza di ripresa di malattia

43 INVASIONE EXTRATIROIDEA / METASTASI 40 Invasività tessuti molli - metastasi (%) infiltrante non infiltrante L invasione extratiroidea correla con una maggiore incidenza di metastasi

44 INVASIONE VASCOLARE / RIPRESA MALATTIA Ripresa di malattia per assenza o presenza di inv. vascolare (%) assenza presenza La presenza d invasione vascolari (emboli neoplastici) correla con una maggior incidenza di ripresa di malattia

45 METASTASI LINFONODALI / RIPRESA MALATTIA 20 Metastasi, presenza o assenza - recidive (%) presenza assenza La presenza di metastasi linfonodali è correlata con una maggiore percentuale di ripresa di malattia

46 CONSIDERAZIONI CHIRURGICHE

47 CONFRONTO TRA CENTRI: TIPO INTERVENTO CHIRURGICO

48 CONFRONTO TRA CENTRI: LINFOADENECTOMIE

49 LA VARIABILITA TRA I VARI CENTRI NELL APPROCCIO CHIRURGICO ALLA TIROIDE ED AI LINFONODI Rispecchia la non omogeneita del trattamento chirurgico del carcinoma della tiroide nei bambini riportato in letteratura

50 CRITICITA ESTENSIONE DELLA CHIRURGIA TIROIDEA Approccio radicale o conservativo? ESTENSIONE DELLA CHIRURGIA LINFONODALE Linfectomia di necessità o di principio?

51 Linee Guida: Approccio radicale o conservativo?

52 Nixon IJ et al. Surgery Ap 151(4):571-9 Thyroidfor treatment ofwelldifferentiatedintrathyroidmalignancy (Departmentof head and NeckSurgery MemorialSloanKettering Center New York ) STUDIO: 887 pz (529 T.T. 59%) (361 Lob.41%) RISULTATI: Non differenze tra i due gruppi nelle recidive locali o regionali. CONCLUSIONI: pt1t2no possono essere trattati con sicurezza solamente con una lobectomia.

53 Linee Guida: Linfectomia di necessità o di principio?

54 Ferris R, et al. THYROID 2012, Jan 16 American Thyroid Association Connsensus review of the anatomy terminology and rationale for lateral neck dissection in differentiated thyroid cancer. Stack BC, et al. THYROID 2012, Mar 21 American Thyroid Association Consensus Review and Statement Regarding the Anatomy, Terminology and Rationale for lateral neck dissection in differentiated thyroid cancer. Linfectomia di necessità, solo in presenza di linfonodi segnalati ecograficamente e FNAB

55 IN QUESTO STUDIO I PAZIENTI SOTTOPOSTI A: EMITIROIDECTOMIA vs TIROIDETOMIA TOTALE - Non hanno una maggiore incidenza di ripresa di malattia - Non hanno una peggiore prognosi - Non hanno complicanze chirurgiche (0 vs 19.9%) - Non hanno effettuato la radioiodioterapia

56 INDICAZIONI ALLA TERAPIA CHIRURGICA RADICALE O CONSERVATIVA? VALUTAZIONE DEL RISCHIO TUMORALE ALTO RISCHIO: CHIR. RADICALE BASSO RISCHIO: CHIR. CONSERVATIVA

57 No international consent exists about what precisely constitutes a low-risk tumor or high-risk tumor H. Dralle : Best Pract.Research Clin.Endocr.Metab. Vol.22(6): , 2008

58 LOW-RISK TUMORS Less-than-total thyroidectomy include small (1 cm) unifocal Non-metastatic papillary thyroid carcinomas (PTC) Minimally invasive follicular thyroid carcinomas (FTC; invasion of the tumor capsule only) Occult multifocal PTC and minimally invasive FTC with histopathological evidence of vascular invasion also fall into the low-risk category remains unclear H. Dralle : Best Pract.Research Clin.Endocr.Metab. Vol. 22(6): ,2008

59 LA VALUTAZIONE RISK TUMOR PREOPERATORIA INTRAOPERATORIA

60 LA VALUTAZIONE PRE-OPERATORIA RISK TUMOR ECOGRAFIA (US-Elastografia) tiroide e linfonodi FNA (Fine Needle Aspiration ) associata ad analisi molecolare per la ricerca di mutazioni genetiche.

61 FNA + ANALISI MOLECOLARE L associazione tra esame citologico e ricerca di mutazioni genetiche tumorali mediante tecniche molecolari (B-RAF, RAS, RET/PTC e PAX8 / PPAR gamma) risulta importante non solo per una valutazione prognostica ma anche per una attribuzione della classe di rischio e di conseguenza per il tipo di approccio chirurgico

62 Several studies have been conducted to evaluate The prognostic applicability of BRAF mutation detection on FNA specimens

63 La mutazione di BRAF è presente nel 29-69% dei PTC a seconda delle casistiche (popolazione) e delle varianti esaminate

64 La mutazione di BRAF si correla con tutti i fattori clinico-patologici associate a peggiore prognosi: ASSOCIATION BETWEEN BRAF MUTATION AND EXTRATHYROIDAL INVASION p< AND LYMPH NODE METASTASIS p= AND MULTICENTRICITY p= JCEM, 2007

65 % ed anche ad una minore DISEASE FREE SURVIVAL 100 p= BRAF+ BRAFmonth JCEM, 2008

66 Mutazione BRAF - La mutazione di BRAF ha un ruolo prognostico indiscutibile ma purtroppo nel ca. papillare della tiroide del bambino è una mutazione poco frequente. - Essa non viene ancora utilizzata a tappeto su tutti gli FNA, ma potrebbe essere eseguita in casi selezionati come nei tumori di piccole dimensioni <2 (T1). - In presenza di BRAF mutato la scelta chirurgica dovrebbe essere di tipo radicale.

67 LA VALUTAZIONE INTRA-OPERATORIA RISK TUMOR VALUTAZIONE LINFONODO SENTINELLA VALUTAZIONE CHIRURGICA MACROSCOPICA

68 LINFONODO SENTINELLA La biopsia del L.S. è utile nella valutazione del rischio (Low or High) e puòorientare il chirurgo ad eseguire una emitiroidectomia (in assenza di micrometastasi) o una t. totale con dissezione compartimentale (in presenza di micrometastasi) C. Spinelli- Hemithyroidectomy and sentinel lymph node in differentiated thyroid carcinoma in children: Congress Ibero Amer. Ped. Surg 2008

69 CONCLUSIONI

70 1. Il carcinoma della tiroiderappresenta un tumore eterogeneo con morfologia e biologia disparata, la cui prognosi almeno nelle forme pediatriche, è ottima.

71 2. Per evitare un overtreatment la terapia chirurgica dovrebbe essere personalizzata, basata su un accurata valutazione preoperatoria ed intraoperatoria del rischio, per identificare quali pazienti dovrebbero essere trattati con un approccio più conservativo o più aggressivo.

72 RINGRAZIAMENTI: G.Cecchetto A.Inserra M.Massimino E.Mancini

73 COMPLICANZE LETTERATURA IPOPARAT. 6-14% NERVO RICORR. 8-14%

74 ECOGRAFIA Dimensione >8 mm Ipoecogenicita /aspetti solidi Microcalcificazioni Margini irregolari Patter vascolare Elasticità Indice di rotondità

75 Effeti collaterali terapia soppressiva Ipertr. Ventric. Sx Osteoporosi EFFFETTI COLLATERALI RADIOIODIO Xerostomia Disgeusia Seconda neoplasia leucemia, carcinoma ghiandole salivari,disfunzioni cardiache, gastrointestinali, fibrosi polmonare.

76 NIS / RADIOIDIO Nei bambini più che negli adulti è iperespressa nelle cellule tumorali una proteina di trasporto sodio(iodio (NIS). Per questo i tumori della tiroide dei bambini rispondono meglio alla terapia con radioidio, sembra abbassare il rischio di recidive.

77 EMITIROIDECTOMIA Lesione confinata ad un lobo Lesione follicolare Assenza di metastasi a distanza e di linfonodi cervicli metastatici RADICALE : malattia localizzata in entrambi i lobi, metastasi linfonodale; meta a distanza COMPLETAMENTO DI T. se invasione extrat/ angioinvasività

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