Antibiotico profilassi perioperatoria nell adulto

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1 AZIENDA ULSS 12 VENEZIANA Antibiotico profilassi perioperatoria nell adulto LINEA GUIDA REVISIONE Data prima stesura Aprile 2008 Data della revisione della prima stesura COMITATO DI REDAZIONE Dr. S. Barra Direttore sanitario Azienda ULSS 12 Veneziana Dr. ssa N. Burlon Direttore S.C. Farmacia Ospedaliera VERIFICA E CONTROLLO Comitato aziendale per la sorveglianza ed il controllo delle infezioni correlate a processi assistenziali VALIDITA Data di decadenza Aprile 2011 Dr. ssa R. Gavagnin Presidente C. I. O Dr. M. Gion Direttore S.C Laboratorio Analisi Dr. S. Grandesso Dirigente Medico S.C Laboratorio Analisi Dr. O. Lamanna Dirigente medico Presidio Ospedaliero di Mestre Prof. E. Raise Direttore S.C. Malattie Infettive Dr. V. Selle Dirigente medico Presidio Ospedaliero di Venezia Dr. ssa M. Zanutti Dirigente farmacista S. C. Farmacia Ospedaliera 1

2 Introduzione Con il termine profilassi antibiotica si intende la somministrazione di antibiotici secondo modalità ben definite, in assenza di infezione in atto, allo scopo di prevenire l insorgenza e la successiva diffusione. L uso dell antibiotico in questo caso non ha finalità terapeutiche ma solo preventive. In ambito ospedaliero una larga scala percentuale (circa il 30%) degli antibiotici è utilizzata a scopo profilattico. Il loro uso comporta pur sempre un rischio legato alla tossicità ed all insorgenza di resistenze batteriche e di sovrainfezioni micotiche. In chirurgia, per profilassi si intende la somministrazione di un farmaco prima che si verifichi la contaminazione batterica del campo operatorio ed il successivo sviluppo di un infezione del sito chirurgico (ISC). La profilassi non ha lo scopo di sterilizzare i tessuti, ma quello di ridurre la carica microbica nel sito di intervento ad un livello che possa venire controllato dalle difese dell ospite. Una corretta profilassi può ridurre l incidenza di infezioni del sito chirurgico, cioè infezioni superficiali o profonde in sede di intervento e infezioni sistemiche, più correttamente definite con il termine di sepsi. Pertanto è corretto affermare che l elaborazione di linee guida riguardanti l uso degli antibiotici nella profilassi chirurgica, al fine di razionalizzarne ed ottimizzarne l uso, ha lo scopo diretto di prevenire le infezioni riducendo nel contempo il rischio di eventuali effetti collaterali, l insorgenza di resistenze nell ottica in una politica sanitaria di contenimento dei costi. 2

3 Obiettivi della Linea Guida Alla luce delle premesse sino ad ora esposte, la presente linea guida è stata elaborata allo scopo di raggiungere i seguenti obiettivi: 1. razionalizzare l uso di antibiotici in profilassi chirurgica, sulla base delle evidenze scientifiche; 2. ridurre l incidenza delle infezioni della ferita chirurgica; 3. ridurre il rischio di insorgenza di antibiotico resistenze batteriche; 4. minimizzare i costi dell intervento migliorando il rapporto costo/beneficio nella profilassi antibiotica. E importante sottolineare che la profilassi antibiotica si aggiunge ad una buona tecnica chirurgica ma non la sostituisce. Le misure di prevenzione sono determinanti per contenere lo sviluppo delle infezioni nel sito chirurgico ed infatti la maggior parte degli studi che valutano l efficacia dei vari schemi di profilassi antibiotica perioperatoria sono stati realizzati nel rispetto di tali regole. Il mancato rispetto delle misure di prevenzione (Tabella 1),può annullare l efficacia della profilassi antibiotica. 3

4 Tabella 1 Misure di prevenzione delle infezioni della ferita chirurgica secondo la linea guida dei Centers for Disease Control and Prevention * MISURE PREOPERATORIE 1. Preparazione del paziente: identificare e trattare tutte le infezioni prima degli interventi elettivi e posticipare l'intervento fino alla risoluzione dell'infezione; evitare la tricotomia a meno che i peli nell'area di incisione non interferiscano con l'intervento; se la tricotomia è necessaria eseguirla immediatamente prima dell'intervento e preferibilmente utilizzando rasoi elettrici; controllare la glicemia in tutti i pazienti diabetici ed evitare iperglicemia nel periodo perioperatorio; incoraggiare la cessazione del fumo o almeno l'astinenza nei 30 giorni precedenti l'intervento; non negare gli emoderivati ai pazienti chirurgici con lo scopo di prevenire le infezioni; far eseguire al paziente una doccia o un bagno con antisettico almeno la notte prima dell'intervento; lavare e pulire accuratamente l'area dell'incisione per rimuovere le macrocontaminazioni prima della disinfezione del campo operatorio;utilizzare un'appropriata preparazione antisettica per la cute. 2. Preparazione dell'equipe chirurgica: tenere le unghie corte ed evitare l'uso di unghie artificiali; effettuare il lavaggio chirurgico,con antisettico per 25 minuti e lavare mani ed avambracci fino ai gomiti; dopo essersi lavati tenere braccia e mani in alto e lontane dal corpo in modo da far scolare l'acqua dalle dita verso i gomiti, asciugare con un telo sterile e indossare guanti e camice sterili. 3. Gestione del personale sanitario colonizzato o infetto: istruire e incoraggiare il personale della sala operatoria che presenti segni/sintomi di malattie trasmissibili a segnalarlo prontamente; mettere a punto protocolli specifici per l'allontanamento o la riammissione dal lavoro in caso di infezioni trasmissibili del personale di sala operatoria; a scopo precauzionale, allontanare dal lavoro il personale con lesioni cutanee essudative e ottenere colture appropriate della lesione; non escludere dal lavoro personale colonizzato con Staphylococcus aureus o Streptococco di gruppo A, a meno che non sia stata dimostrata una relazione epidemiologica con casi di infezione nei pazienti. MISURE INTRAOPERATORIE 1. Sistemi di ventilazione: nella sala operatoria mantenere aria a pressione positiva rispetto ai locali adiacenti; garantire almeno 15 ricambi l'ora di cui 3 di aria fresca filtrare tutta l'aria, ricircolante e fresca, con filtri appropriati; far entrare l'aria dal soffitto e farla uscire dal pavimento non usare raggi ultravioletti in sala operatoria per prevenire le infezioni;tenere le porte della sala operatoria chiuse. 2. Pulizia e disinfezione dell'ambiente: in caso di contaminazione visibile del pavimento, di superfici o attrezzature con sangue o altri liquidi biologici pulire prima del successivo intervento utilizzando un disinfettante approvato dall'apposita commissione locale; non effettuare interventi speciali di pulizia o chiusura della sala dopo interventi contaminati o sporchi; non usare tappetini adesivi all'ingresso dell'area operatoria; 3. Campionamento microbiologico ambientale: non effettuare campionamento di routine, ma ottenere campioni ambientali dell'aria e delle superfici della sala operatoria solo nel contesto di specifiche indagini epidemiologiche. 4. Sterilizzazione degli strumenti chirurgici: sterilizzare tutti gli strumenti chirurgici secondo protocolli approvati; ricorrere alla sterilizzazione flash solo per gli strumenti da riutilizzare immediatamente. 5. Indumenti e teli chirurgici: all'ingresso della sala operatoria indossare una mascherina che copra adeguatamente bocca e naso, una cuffia o copricapo per coprire capelli e barba;non indossare soprascarpe allo scopo di prevenire le infezioni; indossare i guanti sterili e farlo dopo aver indossato un camice sterili; usare camici e teli che mantengano efficacia di barriera anche quando bagnati; cambiare l'abbigliamento chirurgico se visibilmente sporco o contaminato con sangue o altro materiale. 6. Asepsi e tecniche chirurgiche: rispettare le norme di asepsi quando si posizionano un catetere vascolare, cateteri da anestesia spinale o epidurale o quando si somministrano farmaci per via endovenosa manipolare i tessuti con cura, eseguire una buona emostasi, rimuovere i tessuti devitalizzati e i corpi estranei dal sito chirurgico; posticipare la chiusura della ferita o lasciare l incisione aperta, per portarla a guarigione per seconda intenzione quando il sito chirurgico è pesantemente contaminato; laddove sia necessario un drenaggio, utilizzare un drenaggio chiuso, posizionarlo attraverso una incisione separata e distante dalla incisione chirurgica e rimuovere il drenaggio appena possibile. 7. Medicazione della ferita: proteggere le ferite chirurgiche per ore con medicazioni sterili;lavarsi le mani prima e dopo aver effettuato la medicazione o aver toccato il sito chirurgico. * vengono riportate solo le misure che nello schema di grading dei CDC sono classificate come categorie la e 1B (la: misura fortemente raccomandata perché supportata da studi sperimentali clinici o epidemiologici ben disegnati; 1B: misura fortemente raccomandata perché supportata da alcuni studi sperimentali clinici o epidemiologici e sottesa a un forte razionale. 4

5 Benefici e rischi della profilassi antibiotica Benefici Uno degli scopi della razionalizzazione della profilassi è quello di ridurre l uso improprio degli antibiotici al fine di minimizzarne le conseguenze. Il valore clinico della profilassi antibiotica perioperatoria dopo chirurgia elettiva è correlato con la gravità delle conseguenze dell infezione postoperatoria ed è in relazione con l incidenza di sviluppo di infezioni del sito chirurgico, con la mortalità postoperatoria e con la morbilità postoperatoria nel lungo termine. La presenza di un infezione della ferita chirurgica è causa di un aumento dei tempi di degenza. Anche il tipo di intervento condiziona il prolungarsi della degenza: la profilassi sembra avere quindi la potenzialità di ridurre i tempi di degenza in ospedale, anche se le prove dirette su tale punto sono scarse in quanto pochi trial randomizzati hanno incluso che la prevenzione delle infezioni della ferita si associ a un più rapido ritorno alle normali attività dopo la dimissione dall ospedale. Rischi Un uso inappropriato della profilassi antibiotica può causare un aumento dell antibiotico resistenza. I tassi di resistenza dei microrganismi sono infatti in aumento in tutti gli ospedali e in genere si può affermare che il fenomeno dell antibiotico resistenza prevale nelle popolazioni che fanno maggiore uso degli antibiotici. Altra conseguenza della diffusione sempre maggiore dell uso degli antibiotici è rappresentata dall aumento del numero di casi di colite o diarrea associata a Clostridium difficile. La prevalenza di infezioni da Clostridium difficile è correlata in generale all uso di qualsiasi tipo di antibiotico e in particolare all uso di clindamicina e di cefalosporine di terza generazione. Studi epidemiologici sulla colite da Clostridium difficile, mostrano come la motivazione più comune all uso di antibiotici sia la profilassi chirurgica; ogni di antibiotico assunta aumenta per il paziente il rischio di diventare portatore di Clostridium difficile, studi clinici hanno dimostrato che lo stato di portatore è risultato 5

6 più comune fra coloro che avevano ricevuto la profilassi per più di 24 ore (56% vs 17%). Biblio n. 48 Le conseguenze dell infezione da Clostridium difficile comprendono un aumento della morbilità e della mortalità, un prolungamento dei tempi di degenza e un conseguente aumento generale dei costi. Uno studio Bibio n. 49 eseguito su pazienti chirurgici ha dimostrato che colore che avevano ricevuto una profilassi antibiotica per più di quattro giorni presentavano un aumento statisticamente significativo della frequenza di batteriemie originate dalla via venosa rispetto a coloro che avevano ricevuto la profilassi per un giorno o meno. La decisione finale riguardo ai benefici della profilassi per un singolo paziente dipenderà da: il rischio di infezione del sito chirurgico; la potenziale gravità delle conseguenze dell eventuale infezione; l efficacia della profilassi in quello specifico intervento; le conseguenze della profilassi per quel paziente come per esempio un aumentato rischio di colite o diarrea associata a Clostridium difficile. Indicazioni per la profilassi antibiotica in chirurgia Le raccomandazioni che di seguito vengono riportate sono classificate, dalla Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) sulla base dei dati scientifici esistenti, del razionale teorico e dell applicabilità, nelle seguenti categorie: IA: fortemente raccomandata per l implementazione e supportata da studi sperimentali, clinici o epidemiologici ben condotti; IB: raccomandata per l implementazione e supportata da alcuni studi sperimentali, clinici o epidemiologici ben condotti e forte razionale teorico; II: raccomandata con possibili eccezioni locali per l implementazione e supportate da alcuni studi clinici o epidemiologici suggestivi o razionale teorico; III: non raccomandata, in quanto la somministrazione di antibiotico offre prove sulla cui efficacia non esiste sufficiente evidenza o consenso. 6

7 Sempre secondo il metodo di classificazione della SIGN la profilassi fortemente raccomandata ha un triplice scopo: ridurre la morbilità legata alle complicanze più gravi, ridurre i costi ospedalieri ed infine ridurre il consumo generale di antibiotici. Si identificano tra gli interventi elettivi che richiedono questo grado di profilassi le manovre operatorie della chirurgia colon rettale, l artoprotesi d anca e artoprotesi di ginocchio. La profilassi raccomandata dimostra efficacia nella riduzione della morbilità a breve termine, non esistendo evidenze che provino un effettiva riduzione della mortalità o morbilità a lungo termine. Si ipotizza, con elevata probabilità, che essa riduca anche l incidenza di infezioni maggiori e, quando applicata a valutazioni di impatto farmacoeconomico, dimostra la capacità di incidere positivamente sul contenimento del consumo generale di antibiotici. Pertanto risulta elettiva per le seguenti tipologie di interventi chirurgici: inserzione di pacemaker cardiaco, chirurgia a cuore aperto inclusi bypass aortocoronarico e protesi delle valvole cardiache, resezione polmonare, chirurgia a testa e collo contaminata e pulitocontaminata,neurochirurgia, fissazione della frattura chiusa, riparazione di fattura dell anca, chirurgia spinale, biopsia transrettale della prostata, amputazione degli arti inferiori, chirurgia vascolare degli arti inferiori e addominale. Si prevede inoltre che i responsabili locali della politica antibiotica possano effettuare una scelta che tenga conto dei tassi di infezione a livello della propria realtà. E in questo contesto che trovano giustificazione e convalidato riscontro gli interventi di profilassi raccomandata con possibili eccezioni all implementazione locale. Quest ultima, mentre in alcuni casi può, non solo non ridurre i costi ospedalieri, ma addirittura incrementare l utilizzo complessivo degli antibiotici, in altri casi ha bisogno che sia dimostrato che il rischio di infezione per i pazienti cui non è stata somministrata la profilassi, sia al di sotto della soglia limite calcolata sulla base della tipologia di paziente e del tipo di intervento chirurgico eseguito. Le manovre chirurgiche per la cui profilassi antibiotica perioperatora possono essere ammesse delle eccezioni si diversificano molto a seconda della realtà locale nella quale si trovano ad essere 7

8 osservate, tuttavia nella generalità dei casi di applicazione si distinguono delle tipologie di intervento assai frequente quali appendicectomia, chirurgia biliare aperta, chirurgia della mammella, procedure pulitocontaminate non menzionate esplicitamente altrove, chirurgia dello stomaco, del duodeno, dell intestino tenue e dell esofago, riparazione di ernia in laparoscopia e non con utilizzo di materiale protesico, taglio cesareo, isterectomia, IVG, cataratta, inserimento di protesi, resezione transuretrale della prostata. Trattasi di profilassi non raccomandata quella per la quale non esistono prove della sua efficacia clinica oppure, quella che, se applicata incrementa i costi ospedalieri senza offrire benefici clinici. I casi che più comunemente si riscontrano in letteratura si riscontrano nella chirurgia dell orecchio pulita, nella chirurgia di capo collo pulita, nella chirurgia al naso e ai seni paranasali, nella tonsillectomia, della colecistectomia laparoscopica, nella resezione transuretrale di tumori alla vescica, nella chirurgia dell ernia senza utilizzo di materiale protesico ed infine nella chirurgia ortopedica senza protesi. 8

9 Classificazione degli interventi chirurgici Il National Research Council nel 1964 ha provveduto alla classificazione degli interventi chirurgici, identificandone quattro categorie secondo un ordine crescente per rischio di contaminazione batterica. La classificazione distingue le diverse manovre chirurgiche in: interventi puliti interventi puliticontaminati interventi contaminati interventi sporchi Sono da annoverare nella categoria degli interventi puliti gli interventi elettivi, ovvero chiusi in prima istanza e non drenati, i non traumatici e non infetti, quelli in assenza di processi infiammatori, quelli nei quali non vi è stata interruzione delle procedure asettiche e infine quelli che non interessano l apparato respiratorio, gastroenterico o genitourinario. Nella categoria degli interventi puliti contaminati sono da includere gli interventi sull apparato respiratorio gastroenterico o genitourinario in assenza di urina o bile infetta, quelli durante i quali si è verificata un interruzione di lieve entità delle procedure asettiche e non da ultimo quelli per i quali è prevista la presenza di drenaggio meccanico. Per interventi contaminati si intendono gli interventi secondari a traumi o ferite aperte, nonché quelli riguardanti importanti contaminazioni per spandimento del contenuto gastrointestinale, gli interventi sul tratto genitourinario o biliare in presenza di urina o bile infetta, interventi con importanti violazioni delle procedure asettiche o in presenza di un processo infiammatorio acuto non purulento. Per ultimi vengono annoverati gli interventi definiti sporchi quali gli interventi secondari a traumi in presenza di tessuto devitalizzato o corpi estranei o con contaminazione fecale, ferite sporche o di vecchia data, i casi di perforazione di visceri, interventi in presenza di un processo infiammatorio acuto e purulento. 9

10 Tabella 2 Classificazione degli interventi in base al grado di contaminazione batterica secondo la definizione del National Research Council, puliti interventi elettivi, chiusi in prima istanza, non drenati, non traumatici, non infetti, in assenza di processi infiammatori, in cui non vi è stata interruzione delle procedure asettiche e che non interessano l apparato respiratorio, gastroenterico e genitourinario. puliti contaminati interventi sull apparato respiratorio, gastroenterico e genitourinario in assenza di urina o bile, con interruzione di lieve entità delle procedure asettiche, in presenza di drenaggio meccanico. contaminati sporchi interventi secondari a traumi o ferite aperte, con importante contaminazione per spandimento del contenuto gastrointestinale, interventi sul tratto genitourinario o biliare in presenza di urina o bile infetta, importante interruzione delle procedure asettiche, presenza di un processo infiammatorio acuto non purulento. interventi secondari a traumi in presenza di tessuto devitalizzato, corpi estranei, contaminazione fecale, ferite sporche o di vecchia data, perforazione dei visceri, presenza di un processo infiammatorio acuto e purulento. Fattori di rischio nelle infezioni del sito chirurgico La letteratura internazionale ha identificato la presenza di alcuni fattori di rischio che predispongono l individuo sottoposto ad intervento chirurgico, ad un maggiore rischio di contrazione di infezioni dovute a contaminazione della ferita contratte durante le manovre operatorie. Tali fattori sono riassunti nella tabella 3 di seguito riportata. 10

11 Tabella 3 Fattori di rischio nelle infezioni del sito chirurgico obesità tabagismo malattie concomitanti malnutrizione prolungata degenza preoperatoria (spesso surrogato della gravità clinica del paziente) colonizzazione nasale da Staphylococcus aureus nel preoperatorio diabete consumo di farmaci steroidei trasfusioni perioperatorie ( la trasfusione di emoderivati allogenici contententi leucociti rappresenta un apparente fattore di rischio per lo sviluppo di infezioni batteriche nella fase post operatoria) età (fattore correlato all incremento del numero di pazienti sottoposti a chirurgia in età avanzata) alterazione della riposta immune (dovuta al progressivo aumento della popolazione con differenti livelli di immunocompromissione) insorgenza di farmacoresistenza Principi della profilassi antibiotica: scelta dell antibiotico, modalità di somministrazione e durata L antibiotico scelto dovrà avere uno spettro di azione che garantisca l efficacia nei confronti dei probabili contaminanti. E opportuno infatti che in ogni realtà chirurgica locale venga effettuato un monitoraggio della flora batterica responsabile delle complicanze infettive postoperatorie e della sensibilità di questa agli antibiotici utilizzati in profilassi. Ciò sarà possibile solo se ogni materiale proveniente da un infezione del sito chirurgico sarà inviato alla microbiologia per eseguire l esame colturale e l antibiogramma. I pazienti con un anamnesi positiva per anafilassi, orticaria o esantema insorti immediatamente dopo un terapia con penicillina sono a maggiore rischio di presentare un fenomeno di ipersensibilità immediata e non devono essere sottoposti a profilassi con antibiotici betalattamici. Infatti quando la linea guida operativa di profilassi antibiotica perioperatoria raccomanda l uso di antibiotici beta lattamici si dovrebbe sempre prevedere un alternativa per i pazienti con allergia alle penicilline o alle cefalosporine. 11

12 Nel paziente standard le cefalosporine di III e IV generazione, i monobattami, i carbapenemi e talune penicilline associate ad un inibitore delle beta lattamasi non sono raccomandate a scopo profilattico. E preferibile infatti riservare tali antibiotici, efficaci sui patogeni multiresistenti, agli usi terapeutici. A tale scopo profilattico potranno essere utilizzati quelli di provata efficacia per tale uso, e che vengono impiegati in terapia solo per il trattamento delle infezioni da patogeni che non presentano particolari fenomeni di resistenza. La maggiore parte delle prove di efficacia disponibili non dimostra la superiorità dei glicopeptidi nella prevenzione del sito chirurgico causate dagli stafilococchi. L uso eccessivo di tali farmaci rischia di vanificarne l efficacia nella terapia delle infezioni nosocomiali da stafilococco ed enterococco. La scelta di utilizzare un glicopeptide in profilassi deve essere limitata esclusivamente a situazioni selezionate e comunque solo in occasione di interventi maggiori con impianto di materiale protesico (cardiochirurgia, chirurgia ortopedica, chirurgia vascolare, neurochirurgia) e solo in presenza di un incidenza alta di infezioni nel sito chirurgico causate da stafilococchi meticillinoresistenti, verificata attraverso sorveglianza clinica e microbiologica locale. La singola di antibiotico utilizzato a scopo profilattico coincide, nella maggiore parte dei casi, con una terapeutica medio alta. La profilassi antibiotica deve essere somministrata per via endovenosa. Nella maggiore parte dei casi la profilassi antibiotica deve essere iniziata immediatamente prima delle manovre anestesiologiche. La profilassi antibiotica deve essere limitata al periodo perioperatorio e la somministrazione deve avvenire immediatamente prima dell inizio dell intervento. Non esistono prove a supporto di un prolungamento della profilassi: nella maggioranza dei casi è sufficiente la somministrazione di un unica di antibiotico. La scelta di continuare la profilassi oltre le prime 24 ore del periodo postoperatorio non è giustificata. 12

13 Non si esclude che l estensione della profilassi alla prime 24 ore del postoperatorio possa essere giustificata da situazioni cliniche definite quando l indice di rischio di infezioni postoperatorie è alto; la decisione di prolungare la profilassi oltre la durata stabilita dalla linea guida locale dovrebbe essere motivata in cartella clinica. La somministrazione di una aggiuntiva intraoperatoria di antibiotico è indicata nell adulto se nel corso dell intervento di verifica una perdita di sangue superiore ai 1500 ml o se è stata eseguita un emodiluizione oltre i 15 ml per chilogrammo. Nel caso di interventi di durata superiore alle 3 ore, si suggerisce di somministrare una intraoperatoria se l operazione è ancora in corso dopo un tempo dall inizio dell intervento pari al doppio dell emivita del farmaco impiegato. Scelta dell antibiotico La valutazione globale del rischio deve essere parte del processo di scelta dell antibiotico appropriato, tenendo conto di alcuni fattori determinanti di cui i principali sono indicati in tabella 4. Tabella 4 Fattori che condizionano la scelta dell antibiotico a scopo profilattico 1. i batteri responsabili delle infezioni del sito chirurgico 2. la sede dell'intervento e caratteristiche farmaco cinetiche dell antibiotico 3. la presenza di eventuali allergie ad antibiotici 4. la tossicità intrinseca del farmaco e le sue possibili interazioni 5. l'efficacia dimostrata in studi clinici controllati randomizzati ed effetti sull'ecosistema 6. il costo 13

14 1. Batteri responsabili della contaminazione del campo operatorio e dell infezione del sito chirurgico La contaminazione del campo operatorio è un evento frequente nel corso di un intervento chirurgico: nella maggioranza dei casi è la conseguenza inevitabile di una tecnica chirurgica che prevede l apertura di un organo o tessuto non sterile; altre volte è la conseguenza di una violazione delle tecniche di asepsi. Tale evento può causare l annidamento di microrganismi nella sede chirurgica, oppure provocarne una batteriemia e il conseguente annidamento dei batteri in organi o tessuti lontani dalla sede dell intervento. Si distinguono due tipi di contaminazione, quella endogena e quella esogena. Si parla di contaminazione endogena quando i microrganismi responsabili della contaminazione sono i saprofiti presenti sulla cute e/o sulle mucose sede dell intervento, come nei casi di infezione provocati da Staphylococcus aureus e Stapylococcus epidermidis provenienti dalla cute o da Escherichia coli / altro enterobatterio aerobio o anaerobio a seguito di interventi al colon. La contaminazione endogena è provocata da microrganismi prevedibili per ogni tipo di intervento, in quanto espressione della flora batterica saprofita, un numero limitato dei quali rappresenta la causa eziologica delle infezioni postchirurgiche. Se il paziente nel periodo immediatamente precedente l intervento non ha soggiornato a lungo in ospedale e/o non è stato sottoposto a terapia antibiotica, il microrganismo contaminante solitamente non presenta antibiotico resistenza. Si parla di contaminazione esogena quando si verifica una contaminazione da parte di microrganismi ambientali o comunque non provenienti della flora batterica del paziente; tale contaminazione è la conseguenza del mancato rispetto delle norme di prevenzione. La contaminazione esogena è causata da microrganismi che vengono in contatto con il paziente in modo accidentale e che pertanto non sono prevedibili a priori. Spesso si tratta di batteri provenienti dall ambiente della sala operatoria e la loro sensibilità agli antibiotici dipenderà dalle abitudini prescrittive locali. Il farmaco scelto per la profilassi dovrà avere uno spettro di azione che garantisca l efficacia nei confronti dei probabili contaminanti. 14

15 E dimostrato che l efficacia della profilassi si limita ai contaminanti endogeni; solo questi patogeni possono infatti essere ragionevolmente previsti e quindi coperti dalla profilassi antibiotica. Nel caso si verifichi una contaminazione ambientale e questa sia la causa di episodi di infezione postoperatoria, nell attesa di individuare e rimuovere la causa della contaminazione, l antibiotico usato a scopo profilattico dovrà essere efficace nei confronti del microrganismo responsabile dell epidemia. L antibiotico scelto deve avere uno spettro di azione che garantisca l efficacia nei confronti dei probabili contaminanti. E opportuno che in ogni realtà chirurgica locale venga effettuato un monitoraggio della flora batterica responsabile delle complicanze infettive postoperatorie e della sensibilità di questa agli antibiotici utilizzati in profilassi. Ciò sarà possibile inviando il materiale proveniente da ciascun caso di infezione del sito chirurgico al laboratorio di microbiologia per l esame colturale e l antibiogramma. 2. Sede dell intervento e caratteristiche farmacocinetiche dell antibiotico L antibiotico scelto dovrà avere le caratteristiche cinetiche che gli consentano di raggiungere la sede dell intervento in concentrazioni superiori alle concentrazioni minime inibenti (Minimal Inibitory Concentration MIC) per i microrganismi patogeni e tale concentrazione dovrà essere mantenuta per l intera durata dell intervento. 3. Presenza di eventuali allergie ai beta lattamici Le reazioni avverse ai beta lattamici possono dipendere dalla molecola come tale o dai suoi metaboliti. Il rilievo nell anamnesi di una reazione avversa ad un antibiotico o ad una classe di antibiotici dovrebbe precluderne la possibilità di utilizzo. I pazienti con una storia di anafilassi, orticaria o esantema insorti immediatamente dopo una terapia con penicilline sono a maggiore rischio di 15

16 presentare un fenomeno di ipersensibilità immediata e non devono essere sottoposti a profilasi con antibiotici beta lattamici. Quando le linee guida operative di profilassi antibiotica perioperatoria raccomandando in prima linea l uso di antibiotici beta lattamici, si dovrebbe sempre prevedere un alternativa per i pazienti con allergia alle penicilline o alle cefalosporine. 4. Tossicità intrinseca del farmaco e sue possibili interazioni Tra i farmaci efficaci la scelta dovrà cadere su quelli con il miglior rapporto rischio / beneficio; a parità di efficacia dovrà infatti essere scelto il farmaco con la minore probabilità di provocare una patologia di organo o di interagire con gli altri farmaci somministrati al paziente in particolare con quelli utilizzati per l anestesia. Quando si scelgono antibiotici in grado di interagire con gli altri trattamenti farmacologici in corso si dovranno considerare gli opportuni aggiustamenti posologici. 5. Efficacia dimostrata in studi clinici controllati e randomizzati ed effetti sull ecosistema I primi farmaci che hanno dato evidenza di efficacia clinica, rilevata in corso di studi clinici randomizzati e controllati, sono state le cefalosporine di I e II generazione, le penicillina, i lincosamidi e gli aminoglicosidi in particolare tra questi ultimi la gentamicina. Più recenti studi hanno pubblicato dati che confermano l efficacia nella profilassi di antibiotici utilizzati abitualmente nella terapia delle infezioni nosocomiali da germi multiresistenti, quali talune penicilline associate a un inibitore delle beta lattamasi, le cefalosporine di III o IV generazione, i glicopeptidi. Molto meno numerosi sono gli studi che confrontano l efficacia nella profilassi dei farmaci recenti rispetto a quelli più vecchi. Non esistono comunque studi metodologicamente corretti che ne dimostrino l effettiva superiorità. Infine nessuna sperimentazione ha dimostrato la maggiore efficacia delle cefalosporine di III o di IV generazione. Molte sono invece le dimostrazioni degli effetti negativi sulla flora batterica causati dal massiccio impiego di antibiotici: è stata dimostrata che la frequenza di stafilococchi meticillino resistenti è direttamente proporzionale al consumo di cefalosporine di III generazione. 16

17 Pertanto nel paziente standard le cefalosporine di III e IV generazione, i monobattami, i carbapenemi e talune penicilline associate ad un inibitore delle betalattamasi non sono raccomandate a scopo profilattico. E preferibile riservare tali antibiotici efficaci sui patogeni multiresistenti agli usi terapeutici. Se si considerano i farmaci attivi nelle infezioni originate da Staphylococcus aureus e da Staphylococcus epidermitis, la maggiore parte degli studi clinici esistenti non dimostra una superiorità dei glicopeptidi rispetto ai beta lattamici. La maggior parte delle prove di efficacia disponibili non dimostra la superiorità dei glicopeptidi nella prevenzione delle infezioni del sito chirurgico causate dagli stafilococchi. L uso eccessivo di tali farmaci rischia di vanificare l efficacia nella terapia delle infezioni nosocomiali da stafilococco e da enterococco. La scelta di utilizzare un glicopeptide in profilassi deve essere limitata esclusivamente a situazioni selezionate e comunque solo in occasione di interventi maggiori con impianto di materiale protesico e solo in presenza di un incidenza di infezioni del sito chirurgico causate da stafilococchi meticillino resistenti verificata attraverso una sorveglianza clinica e microbiologica delle infezioni a livello locale, scelta fatta in armonia con le strategie locali di politica antibiotica. 6. Costo Non per ultimo dovrebbe essere considerato il costo dell antibiotico da utilizzare per la profilassi. Infatti a parità di efficacia e di impatto ambientale bisognerebbe privilegiare il farmaco con minor prezzo e minori costi di preparazione e somministrazione. Scelta della La utilizzata per la profilassi coincide con la stessa che si usa in terapia; tale deve garantire che le concentrazioni plasmatiche di antibiotico siano sempre superiori alle concentrazioni minime inibenti per i probabili germi contaminanti. La singola di antibiotico utilizzato a scopo profilattico coincide nella maggior parte dei casi con una terapeutica medio alta. 17

18 Dosi addizionali nel corso dell intervento Molti antibiotici utilizzati in profilassi hanno emivite relativamente brevi quando misurate su volontari sani, dell ordine di 12 ore; se l intervento dura più di 24 ore sarebbe logico somministrare un ulteriore di antibiotico. Tuttavia i pazienti sottoposti a interventi chirurgici hanno un eliminazione del farmaco rallentata, per una compresenza di fattori: spesso infatti sono pazienti più anziani con diminuita funzionalità renale, che presentano malattie concomitanti e sottoposti alla somministrazione contemporanea di più classi di farmaci. Ad oggi non sono emerse prove definitive a favore o contro la somministrazione di dosi addizionali di antibiotico nel corso dell intervento. Tuttavia, in caso di interventi di durata superiore alle tre ore, si suggerisce di somministrare una seconda intraoperatoria nel caso in cui l operazione sia ancora in corso dopo un tempo dall inizio dell intervento pari al doppio dell emivita del farmaco impiegato. E noto che le concentrazioni sieriche di antibiotico vengono ridotte dalla perdita di sangue o dalla reintegrazione di liquidi, specialmente se si verificano nella prima ora di intervento, momento in cui i livelli plasmatici di farmaco sono alti. Gli effetti precisi della perdita di sangue e della reintegrazione di liquidi sono difficili da predire, in quanto dipendono dal momento e dall entità della perdita e della reintegrazione. Normalmente negli adulti l impatto del sanguinamento intraoperatorio e della reintegrazione di liquidi sulle concentrazioni sieriche di farmaco è abitualmente trascurabile. In caso di interventi cardiochirurgici in circolazione extracorporea non esistono prove sull efficacia di somministrazioni aggiuntive intraoperatorie di antibiotico; tuttavia una alta di antibiotico somministrata all inizio delle operazioni anestesiologiche potrebbe ovviare in parte il rischio di contaminazione operatoria. Resta comunque da osservare la nota in base alla quale la somministrazione di una aggiuntiva intraoperatoria di antibiotico, da effettuare successivamente alla reintegrazione di liquidi, è indicata nell adulto se nel corso dell intervento si verifica una perdita di sangue superiore a millilitri o se è stata eseguita un emodiluizione superiore a 15 millilitri per chilogrammo. 18

19 Durata della profilassi La somministrazione di dosi addizionali dopo la fine dell intervento non è in genere dimostrata come efficace nel ridurre ulteriormente la frequenza di infezioni del sito chirurgico da gran parte della letteratura mondiale. Singoli studi che suggeriscono la somministrazione di dosi addizionali postoperatorie sono ritenuti metodologicamente criticabili. Tuttavia alcuni studiosi (Gatell et coll.) sono frequentemente citati a supporto dell efficacia della somministrazione di dosi addizionali di antibiotici nei pazienti con fratture chirurgiche. In particolare uno studio fa riferimento ad un regime che includeva una intraoperatoria due ore dopo l inizio dell intervento e una postoperatoria. Recenti studi eseguiti sia su pazienti sottoposti a cardiochirurgia che in pazienti sottoposte a parto cesareo ed ancora su soggetti operati per intervento di artroprotesi d anca dimostrano come una maggiore durata della profilassi non modifichi la frequenza di infezioni del sito chirurgico anche sul lungo termine. Infine non ci sono prove che dimostrino che continuare la profilassi antibiotica in presenza di un drenaggio riduca le complicanze infettive postoperatorie. Pertanto la profilassi antibiotica deve essere limitata al periodo perioperatorio e la somministrazione deve avvenire immediatamente prima dell inizio dell intervento. Non esistono prove a supporto di un prolungamento della profilassi: nella maggioranza dei casi è sufficiente la somministrazione di un unica di antibiotico, ovvero quella somministrata immediatamente prima dell inizio delle manovre anestesiologiche. La scelta di continuare la profilassi oltre le prime 24 ore del postoperatorio non è comunque giustificata. Con quanto affermato non si intende escludere che l estensione della profilassi alle prime 24 ore del postoperatorio possa essere giustificata in situazioni cliniche definite quando l indice di rischio delle infezioni postoperatorie è alto. Qualsiasi decisione di prolungare la profilassi oltre la durata stabilita dalla linea guida dovrebbe essere motivata in cartella clinica. 19

20 Allegato Allegato MODALITÀ DI SOMMINISTRAZIONE E POSOLOGIA DEI FARMACI ANTIBIOTICI AMOXICILLINA CLAVULANATO L'associazione, annoverata nel gruppo delle penicilline resistenti alle beta lattamasi, possiede un'emivita plasmatica di circa 1 ora, un legame alle proteine plasmatiche del 20%, diffusione ubiquitaria. Non supera la barriera ematoencefalica; la sua escrezione, immodificata, avviene per via renale dopo circa 6 ore. Si somministra sotto forma di sale sodicopotassico alla di 2/3g ( fiale da 1200 e 2200 mg) per via endovenosa in soluzione della durata di 1530 minuti circa. La soluzione infusionale deve essere somministrata entro 60 minuti dalla ricostituzione. E bene evitare la ricostituzione del farmaco con soluzioni glucosate, soluzioni di bicarbonato di sodio, lipidi. Gli effetti collaterali consistono in fenomeni di ipersensibilità, eritemi, anafilassi. La contemporanea assunzione di allopurinolo può favorire l'insorgenza di rash cutanei. Si può verificare, in caso di elevata concentrazione urinaria, la precipitazione dell'amoxicillina nelle sonde vescicali. AMPICILLINASULBACTAM L'ampicillina, associazione antibiotica resistente alle beta lattamasi, possiede un'emivita plasmatica di circa 1 ora, un legame alle proteine plasmatiche del 20%, diffusione ubiquitaria ma non supera la barriera ematoencefalica; escrezione al 75% per via renale in forma immodificata in circa 68 ore. Si somministra sotto forma di sale sodico alla di 2/3 g per via endovenosa in 1530 minuti circa, non ricostituire il farmaco con destrosio 5 10%,mannitolo,ringer,ringer lattato. Gli effetti collaterali consistono in fenomeni di ipersensibilità, quali eritemi e anafilassi. L'associazione con sulbactam ( 1 g +500 mg di inibitore) presenta le stesse caratteristiche cinetiche e di posologia dell' ampicillina. 20

21 Allegato Si tenga presente che germi notoriamente resistenti all'ampicillina quali Pseudomonas,Citrobacter, ed Enterobacter non sono parimenti sensibili all' associazione ampicillinasulbactam. CEFAZOLINA La cefazolina sale sodico, cefalosporina di prima generazione, va somministrata per via endovena lenta (10 ml in 35minuti, o per infusione in 100 ml di soluzione fisiologica in 1015 minuti). E' incompatibile con: aminoacidi, aminoglicosidi, barbiturici e sodio bicarbonato. La usuale per adulti è di 2 g; in soggetti con meno di 50 kg di peso il dosaggio deve essere dimezzato (1 g). Il farmaco presenta una emivita plasmatica di circa 2 ore, un legame con le proteine plasmatiche del 6085%, un'escrezione urinaria in forma immodificata; mantiene concentrazioni tissutali utili per 812 ore. In caso di insufficienza renale la posologia va ridotta in funzione del grado di compromissione. CEFOXITINA La cefoxitina, cefalosporina di seconda generazione, ha un'emivita plasmatica di circa 1 ora, un legame alle proteine plasmatiche del 7080%,diffusione ubiquitaria ma non supera la barriera ematoencefalica; l escrezione immodificata avviene per via renale in circa 6 ore. Si somministra sotto forma di sale sodico alla di 3/4g per via endovenosa in infusione in circa 1530 minuti. Gli effetti collaterali consistono in fenomeni di ipersensibilità: eritemi ed anafilassi. La posologia deve essere ridotta in caso di insufficienza renale. Si ricorda che le cefalosporine di 3 a generazione, ovvero cefotaxime cefodizime ceftazidime e cefoperazone, non sono indicate nella profilassi chirurgica perchè: hanno un ruolo fondamentale in terapia e quindi il rapporto rischio/beneficio in profilassi è sfavorevole per l'induzione di resistenze e l'impossibilità del successivo uso in terapia; 21

22 Allegato hanno scarsa attività contro gli stafilococchi, gli streptococchi, gli enterococchi e gli anaerobi; lo spettro d'azione più ampio sui gramnegativi non determina una maggiore attività in profilassi; il rapporto costo/beneficio è sfavorevole; c'è un ampio consenso in letteratura contro il loro uso in profilassi. CIPROFLOXACINA Ciprofloxacina è un nuovo chinolone sintetico della serie dell acido chinoloncarbossilico. Viene assorbito in modo completo per via orale e presenta per questa via una biodisponibilità superiore all 85%. Il farmaco può essere utilizzato anche per via endovenosa; si concentra bene in tutti i tessuti, inclusa la prostata, con l unica eccezione dell encefalo, e viene eliminato in forma attiva sia per via biliare che nelle urine. L emivita è di 3 4 ore. Si utilizza a dosaggi non molto sostenuti: mg per via orale, 23 volte al dì oppure mg due volte die endovena. CLINDAMICINA La clindamicina, un antibiotico inserito nella classe delle lincosamidi, ha un'emivita plasmatica di circa 3 ore, un legame alle proteine plasmatiche del 92% con diffusione ubiquitaria (anche nel tessuto osseo) ma non supera la barriera ematoencefalica; escrezione per 1'80% in forma metabolizzata con formazione di prodotti ancora attivi con eliminazione prevalentemente biliare associata a renale in circa 24 ore. Si somministra sotto forma di fosfato alla usuale di 600 mg per via endovenosa non diretta in volume di 100ml con tempi di 30 minuti. Gli effetti collaterali consistono in coliti (diarrea persistente e grave) che possono insorgere anche dopo settimane dal termine della terapia, in esantemi di vario tipo ed in tromboflebiti in corso di somministrazione endovena La clindamicina interagisce con i bloccanti neuromuscolari potenziandone l'azione e causando depressione respiratoria. DOXICICLINA La doxiciclina è una tetraciclina semisintetica altamente liposolubile; somministrata per via orale raggiunge rapidamente (15 minuti) concentrazioni plasmatiche sovrapponibili a quelle ottenute per via parenterale. L assorbimento è ottimo anche in presenza di latte 22

23 Allegato ed antiacidi, contrariamente a quanto si verifica per le altre tetracicline. L emivita plasmatica è di 8 12 ore. Il legame con le proteine plasmatiche è molto elevato (82%) e il catabolismo è in parte (50%) epatico. Il dosaggio in somministrazione orale prevede la somministrazione di 300 mg/ die nell adulto e 4 mg/kg/die nel bambino. Per via endovenosa si consigliano mg/die nell adulto e 34 mg/kg/die nel bambino, in 12 infusioni lente giornaliere. GENTAMICINA La gentamicina, antibiotico aminoglicoside, ha un emivita plasmatica di 23 ore, un legame alle proteine plasmatiche del 5%, diffusione ubiquitaria, ma non supera la barriera ematoencefalica; escrezione è immodificata per via renale in circa 4 ore. Si somministra sotto forma di solfato alla di 80/160 mg per via endovenosa in 100 ml di soluzione in circa 60 minuti. Gli effetti collaterali consistono in ototossicità vestibolare ed uditiva. La posologia deve essere ridotta in caso di insufficienza renale. Altri farmaci, che sono ampiamente utilizzati in ambito terapeutico (ampicillina; amoxicillina, piperacillina, ampicillina/sulbactam, amoxicillina/clavulanico) e che risultano attivi anche sugli enterococchi, non hanno dimostrato una maggior riduzione delle infezioni del sito chirurgico rispetto ai farmaci sopra citati (il loro uso si basa quindi su un razionale teorico, ma non c'è evidenza scientifica). METRONIDAZOLO Il metronidazolo è un chemioterapico della categoria degli nitroimidazoli e possiede un emivita plasmatica di circa 8 ore, un legame alle proteine plasmatiche del 20 % diffusione ubiquitaria, supera la barriera ematoencefalica; l escrezione prevalentemente urinaria in circa 12 ore. Si somministra alla di 500 mg per via endovenosa in soluzione allo 0.5% in 5ml/min.Gli effetti collaterali consistono in sensazione di gusto metallico, lingua saburrale, eruzioni cutanee. PIPERACILLINA/TAZOBACTAM La piperacillina è acido sensibile per cui non viene assorbita per via orale ed è somministrata per via parenterale. Ha un emivita plasmatica di circa 1 ora, un legame alle proteine plasmatiche compreso tra il 16 e 48%, diffusione ubiquitaria ma non 23

24 Allegato supera la barriera ematoencefalica; l escrezione è immodificata prevalentemente per via renale e in parte per via biliare in circa 6 ore. Si somministra in associazione a tazobactam, un inibitore delle beta lattamasi. TEICOPLANINA La teicoplanina, antibiotico polipeptidico, ha un emivita plasmatica di circa 24 ore, un legame alle proteine plasmatiche del 90 %, diffusione ubiquitaria con escrezione urinaria immodificata in circa 70 ore. Si somministra alla di 400 mg (da 6mg/kg a 12 mg di peso corporeo) mediante infusione endovenosa in circa 30 minuti evitando durante l allestimento dell infusione la formazione di schiuma. VANCOMICINA La vancomicina, considerata un antibiotico polipeptidico, ha un emivita plasmatica di 46 ore, un legame alle proteine plasmatiche del 55%, diffusione ubiquitaria ma non supera la barriera ematoencefalica; è escreta immodificata nelle urine per filtrazione glomerulare dopo circa 24 ore. In profilassi si somministra sotto forma di cloridrato alla di 1 g per via endovenosa in soluzione contenente 5 mg/ml in circa 60 minuti. Le reazioni avverse durante l infusione consistono in eruzione eritematosa a carico del tronco e del collo (sindrome dell uomo rosso), sindrome ipotensiva da moderata a grave, sindrome spastica a livello della muscolatura toracica o para spinale. Tali effetti si risolvono di solito entro 20 minuti e sono correlati alle modalità dell infusione endovenosa. Si ricorda che teicoplanina e vancomicina in cardiochirurgia e neurochirurgia non devono essere usate di routine. (evidenza scientifica: categoria la). 24

25 Allegato FARMACI DA UTILIZZARE NEI PAZIENTI ALLERGICI ALLE CEFALOSPORINE In caso di intolleranza alle betalattamine possono essere considerati: Ciprofloxacina Indicazione: chirurgia dell addome, dello stomaco, delle vie biliari; chirurgia urologica; Ciprofloxacina più metronidazolo Indicazione: appendicectomia non perforata; Clindamicina fosfato Indicazione: cardiochirurgia; Doxiciclina Indicazione: chirurgia ostetricoginecologica, aborto al primo trimestre; Gentamicina più clindamicina Indicazione: interventi sul colon e grosso intestino, chirurgia del capocollo, aborto in secondo trimestre, colpo laparoisterectomia, taglio cesareo; Gentamicina più vancomicina o teicoplanina Indicazione: cardiochirurgia, neurochirurgia, 25

26 Allegato Vancomicina o teicoplanina Indicazione: procedure cardiochirurgiche, toraciche, vascolari, neurochirurgiche ed ortopediche Vancomicina più piperacillina/tazobactam Indicazione: interventi ortopedici con contaminazione da terriccio, asfalto Vancomicina o teicoplanina più gentamicina e clindamicina Indicazione: interventi ortopedici con fratture esposte 26

27 Allegato TABELLE LINEA GUIDA Chirurgia cardiaca e cardiotoracica Tipo di intervento Patogeni probabili Antibiotico I a scelta Cefazolina Preop. Intraop. * Postop. 2g 1g nota n. 7 Note chirurgia delle valvole bypass aortocoronarico correzione cardiopatie congenite Staphylococcus epidermidis, S. aureus, Corynebacterium, bacilli gram negativi, bacilli coagulasi negativi per pazienti allergici ai betalattamici a) Vancomicina o teicoplanina Eventualmente associati agli aminoglicosidi nota n mg/kg 12 mg/kg 1 g/12 h 600 mg / 24 h Gentamicina oppure 1.5 mg/kg 1.5 mg/kg/12h b) Clindamicina 600 mg 600 mg 600 mg ogni 6 ore/1248 h Tipo di intervento Patogeni probabili Antibiotico Preop. Intraop.* Postop. I a scelta Cefazolina 2g Note per pazienti allergici ai betalattamici impianto di pacemaker Staphylococcus epidermidis, S. aureus, Corynebacterium, E.Coli, Proteus, enterobacilli gram negativi aerobi, anaerobi della cute a) Vancomicina o Teicoplanina Eventualmente associati agli aminoglicosidi nota n. 8 Gentamicina oppure 15 mg/kg 12 mg/kg 1.5 mg/kg 1 g/12 h 600 mg / 24 h 1.5 mg/kg/12h b) Clindamicina 600 mg 27

28 Allegato Chirurgia generale Tipo di intervento addominale Patogeni probabili Antibiotico Preop. Intraop.* Postop. I a scelta Cefazolina 2g 1g Note stomaco Enterobacilli gram negativi, cocchi gram positivi per pazienti allergici ai betalattamici Ciprofloxacina 400 mg Tipo di intervento Patogeni probabili Antibiotico Preop. Intraop.* Postop. Note I a scelta Cefazolina 2 g 1 g 2 vie biliari compresa la colecistectomia laparoscopica Enterobacilli gram negativi, enterococchi, clostridi per pazienti allergici ai betalattamici Ciprofloxacina 400 mg 28