Sicurezza degli alfa-litici nella terapia dei LUTS da IPB

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1 Sicurezza degli alfa-litici nella terapia dei LUTS da IPB Abstract scelti dalla letteratura internazionale Vol. 10, n. 2, 2007 In caso di mancata consegna restituire al mittente che si impegna a pagare la relativa tassa. Periodicità bimestrale - Spedizione in abbonamento postale - 45% - art. 2 comma 20/b legge 662/96 - Filiale di Milano INFORMED vol. 10, n. 2, 2007

2 Indice 1 INFORMED vol. 10, n. 2, 2007 Efficacia e sicurezza a lungo termine di alfuzosina 10 mg una volta al giorno: esperienza di 2 anni nella pratica clinica Elhilali M, Emberton M, Matzkin H, Van Moorselaar RJA, Hartung R, Harving N, Alcaraz A, Vallancien G, per il gruppo di studio ALF-ONE BJU Int 2005; 97: pag. 2 Età, comorbilità e farmaci antiipertensivi non modificano la tollerabilità cardiovascolare di alfuzosina 10 mg una volta al giorno Hartung R, Matzkin H, Alcaraz A, Emberton M, Harving N, van Moorselaar J, Elhilali M, Vallancien G; ALF-ONE Study Group. J Urology 2006; 175: pag. 4 Effetti sull eiaculazione in volontari sani di un trattamento acuto con tamsulosina rispetto a alfuzosina Hellstrom WJG, Sikka SC J Urol 2006; 176: pag. 6 Impatto sulla funzione sessuale del trattamento medico dell iperplasia prostatica benigna Giuliano F. BJU 2006; 97 (Suppl 2):34-38 pag. 8 Quadro clinico di iride flaccida durante intervento chirurgico di cataratta: associazioni e varianti Chadha V, Borooah S, Tey A, Styles C, Singh J. Br J Ophthalmol. 2007; 91:40-2 pag. 10

3 2 Sicurezza degli alfa-litici nella terapia dei LUTS da IPB INFORMED vol. 10, n. 2, 2007 Efficacia e sicurezza a lungo termine di alfuzosina 10 mg una volta al giorno: esperienza di 2 anni nella pratica clinica Elhilali M, Emberton M, Matzkin H, Van Moorselaar RJA, Hartung R, Harving N, Alcaraz A, Vallancien G, per il gruppo di studio ALF-ONE BJU Int 2005; 97: Obiettivo: Valutare a 2 anni, nella pratica clinica quotidiana, l efficacia e la sicurezza della somministrazione di alfuzosina 10 mg una volta al giorno, un antagonista selettivo degli α 1 -adrenocettori, negli uomini che soffrono di sintomi del tratto urinario inferiore (LUTS) da IPB. Pazienti e metodi: In totale, 839 uomini europei con LUTS (età media 67,3 anni) sono stati arruolati da medici di Medicina Generale in uno studio aperto, della durata di 2 anni (end point), in cui è stata somministrata alfuzosina 10 mg una volta al giorno. Ai pazienti è stato chiesto di completare il questionario I- PSS (International Prostate Symptom Score), associato con l ottava domanda sulla QoL (qualità di vità) (punteggio del fastidio) e il questionario BSFI (Brief Male Sexual Function Inventory) sui cinque ambiti della sessualità (libido, erezione, eiaculazione, giudizio sul disturbo e soddisfazione complessiva). I risultati sono stati analizzati all endpoint nella popolazione intent-to-treat. Risultati: All endpoint l I-PSS totale era migliorato di 7 punti (-38,5%) rispetto al valore basale (p <0,001) con il 76,9% e il 49,7% degli uomini che presentavano rispettivamente un miglioramento di 3 punti e > 6 punti. Sono stati osservati anche miglioramenti significativi della nicturia (-0,9, -30%; p <0,001) e del punteggio relativo al fastidio (-1,8, -43%; p <0,001) rispetto ai valori basali. La maggior parte dei pazienti (56%) percepiva un sollievo dai sintomi entro le prime due settimane di trattamento. Tutti gli ambiti BSFI sono migliorati significativamente rispetto ai valori basali (p <0,05; <0,001 relativamente alla soddisfazione complessiva) e questi miglioramenti erano più marcati negli uomini con LUTS gravi al basale. L alfuzosina 10 mg è stata ben tollerata; l effetto collaterale più comune legato alla vasodilatazione era il capogiro/vertigine posturale (3,1%). I disturbi dell eiaculazione sono risultati rari (0,3%). Le variazioni della pressione arteriosa sono state marginali, anche negli uomini anziani e nei pazienti che facevano uso di farmaci antipertensivi. Conclusioni: Alfuzosina 10 mg somministrata per 2 anni nella pratica clinica quotidiana è efficace nel migliorare i LUTS e la qualità della vita ed è ben tollerata dal punto di vista cardiovascolare, anche negli uomini anziani e in quelli che assumono in associazione farmaci antipertensivi. I disturbi dell eiaculazione sono rari. Alfuzosina ha migliorato lievemente i vari ambiti della funzione sessuale, come la libido, l erezione, l eiaculazione e la soddisfazione nella vita sessuale.

4 3 A livello cardiovascolare alfuzosina 10 mg è ben tollerata anche per lungo periodo. La percentuale di sospensione del farmaco per effetti collaterali è bassa. Il più comune effetto collaterale legato alla vasodilatazione è la vertigine (3,1%). Alfuzosina 10 mg non esercita significativi effetti sulla pressione arteriosa, anche negli uomini più anziani ed in quelli in terapia antiipertensiva. Il buon profilo di tollerabilità cardiovascolare di alfuzosina Variabili cardiovascolari in uomini con LUTS trattati per 2 anni con alfuzosina 10 mg/die. Variabile Totale <65 anni 65 anni Farmaci ipotensivi* No farmaci ipotensivi PAS, mmhg Basale 136,3 (9,9) 134,6 (9,7) 137,3 (9,8) 139,1 (10,2) 134,1 (9,0) Finale 134,4 (11,1) 133,1 (9,6) 135,1 (11,8) 136,3 (12,2) 132,8 (9,8) Variazione vs basale 2,0 (11,8) 1,5 (11,0) 2,2 (12,2) 2,8 (13,2) 1,3 (10,4) PAD, mmhg Basale 79,2 (6,6) 78,9 (6,9) 79,4 (6,3) 80,6 (6,3) 78,1 (6,5) Finale 77,9 (6,7) 77,6 (6,2) 78,1 (6,9) 79,1 (6,3) 77,0 (6,8) Variazione vs basale 1,3 (7,5) 1,3 (7,3) 1,3 (7,7) 1,5 (7,7) 1,1 (7,4) Frequenza polso, battiti/min Basale 71,5 (7,0) 71,3 (7,1) 71,6 (6,9) 71,0 (7,3) 71,9 (6,7) Finale 72,7 (8,1) 72,7 (7,5) 72,6 (8,5) 72,5 (9,0) 72,8 (7,4) Variazione 1,2 (8,1) 1,4 (7,6) 1,1 (8,4) 1,4 (8,7) 0,9 (7,6) *Farmaci antiipertensivi o nitrati può essere spiegato dalla sua preferenziale distribuzione nella prostata.

5 4 Sicurezza degli alfa-litici nella terapia dei LUTS da IPB INFORMED vol. 10, n. 2, 2007 Età, comorbilità e farmaci antiipertensivi non modificano la tollerabilità cardiovascolare di alfuzosina 10 mg una volta al giorno Hartung R, Matzkin H, Alcaraz A, Emberton M, Harving N, van Moorselaar J, Elhilali M, Vallancien G; ALF-ONE Study Group. J Urology 2006; 175: Obiettivo: Valutare nella pratica clinica l impatto dell età, della comorbilità cardiovascolare e dell assunzione concomitante di altri farmaci sulla tollerabilità e sull efficacia di alfuzosina 10 mg una volta al giorno (OD) in uomini con sintomi del tratto urinario inferiore da probabile ostruzione prostatica benigna. Pazienti e metodi: In uno studio aperto della durata di 6 mesi con alfuzosina 10 mg OD sono stati arruolati in totale 6523 uomini con età media di 64,7 anni. I soggetti sono stati stratificati per quartile di età (<60, 60-64, 65-70, >70 anni di età), per la presenza di comorbilità (ipertensione, cardiopatia ischemica e diabete) e per la concomitante assunzione di farmaci antipertensivi (diuretici, β-bloccanti, ACE-inibitori, inibitori dell angiotensina II, calcioantagonisti). Risultati: Alfuzosina è risultata efficace e ben tollerata. Nonostante un aumentata prevalenza della comorbilità cardiovascolare e dell uso di farmaci antipertensivi con l avanzare dell età, le variazioni pressorie non hanno mostrato differenze significative nell ambito dei diversi gruppi di età. Nei controlli (cioè nei soggetti senza comorbilità cardiovascolare e in quelli non in trattamento con antipertensivi) alfuzosina ha prodotto una minima riduzione della pressione sistolica (in media da -2,6 a -2,8 mmhg) e diastolica (in media da -1,7 a -1,8 mmhg) da seduti. Anche nei soggetti con comorbilità cardiovascolare le riduzioni medie della pressione sistolica (da -3,5 a 5,8 mmhg) e diastolica (da -2,0 a -3,3 mmhg) sono state marginali. Dei pazienti che hanno assunto alfuzosina, il 19,3% ha abbandonato lo studio, principalmente per effetti collaterali (6,4%) o per scarsa efficacia (5,3%), mentre 229 (3,5%) hanno avuto effetti collaterali gravi e (23,9%) hanno riferito almeno 1 trattamento per l effetto collaterale rilevato. Il più frequente effetto collaterale segnalato sono state le vertigini/vertigini posturali (4,8%), L ipotensione/ipotensione posturale è stata poco frequente (0,7%). Età, comorbilità cardiovascolare e farmaci antipertensivi non hanno avuto impatto sul profilo di sicurezza di alfuzosina 10 mg OD. Conclusioni: Alfuzosina 10 mg OD è efficace e ben tollerata, e ha effetti marginali sulla pressione arteriosa, anche nei pazienti anziani ed in quelli con ipertensione, cardiopatia ischemica o diabete ed i quelli che assumono farmaci antipertensivi.

6 pazienti con LUTS sono stati trattati con alfuzosina 10 mg/od. Sia nel gruppo di controllo (pazienti senza patologie cardiovascolari o non in trattamento con antiipertensivi), sia nei pazienti ipertesi, sia in quelli con cardiopatia ischemica o con diabete e sia in quelli in terapia con antiipertensivi, alfuzosina ha prodotto modeste e clinicamente irrilevanti riduzioni della pressione arteriosa. Pressione sistolica (mmhg) Pressione diastolica (mmhg) Variazione dal basale Variazione dal basale Classi di età (anni) < 60-2,6 ± 13,5-2,1 ± 9, ,6 ± 15,0-2,2 ± 9, ,4 ± 15,0-2,5 ± 9,6 > 60-4,1 ± 16,6-2,1 ± 9,6 Comorbilità Controlli* -2,6 ± 14,0-1,7 ± 9,4 Ipertensione -5,1 ± 16,6-3,3 ± 10,2 Cardiopatia ischemica -2,8 ± 17,2-2,2 ± 10,0 Diabete -3,5 ± 15,0-2,0 ± 9,7 Terapie associate Controlli** -2,8 ± 14,5-1,8 ± 9,6 Diuretici -4,5 ± 16,0-3,7 ± 10,3 β-bloccanti -4,6 ± 16,0-2,9 ± 10,1 ACE-inibitori -5,0 ± 15,4-2,9 ± 9,5 Inibitori angiotensina II -5,0 ± 13,7-3,3 ± 9,3 Calcio-antagonisti -3,8 ± 16,7-2,6 ± 10,2 * Non ipertensione, diabete o cardiopatia ischemica Modificata da Hartung et al. (2006) ** Non in terapia con antiipertensivi

7 6 Sicurezza degli alfa-litici nella terapia dei LUTS da IPB INFORMED vol. 10, n. 2, 2007 Effetti sull eiaculazione in volontari sani di un trattamento acuto con tamsulosina rispetto ad alfuzosina Hellstrom WJG, Sikka SC J Urol 2006; 176: Obiettivo: La frequenza dei disturbi dell eiaculazione varia in rapporto al tipo di a-bloccante impiegato nella terapia dei sintomi del tratto urinario inferiore (LUTS) associati ad IPB. Nel presente studio è stato valutato l effetto della somministrazione di tamsulosina, alfuzosina e placebo sul volume dell eiaculato e sulla concentrazione dello sperma nelle urine post-eiaculato. I risultati sono stati indirizzati alla comprensione del meccanismo d azione di tamsulosina e di alfuzosina nel processo di eiaculazione; Materiali e metodi: Mediante uno studio randomizzato, secondo un disegno a 3 vie con crossover, sono stati confrontati gli effetti sull eiaculazione in giovani adulti del trattamento per 5 giorni con 0,8 mg di tamsulosina, o con 10 mg di alfuzosina o con placebo. Gli endpoint dello studio erano rappresentati dal volume dell eiaculato e dalla concentrazione dello sperma nelle urine post-eiaculazione. Per aiutare l interpretazione clinica degli endpoint, ciascun endpoint primario è stato dicotomizzato in soggetti con riduzione >20% del volume dell eiaculato e soggetti con aumento >20% della concentrazione dello sperma nelle urine post-eiaculazione. Risultati: Nei volontari sani che hanno completato lo studio (48), la tamsulosina ha determinato una significativa riduzione del volume dell eiaculato (-2,4 ± 0,17 ml) rispetto a alfuzosina (+0,3 ± 0,18 ml; p <0,001 vs tamsulosina) e al placebo (+0,4 ± 0,18 ml; p <0,0001 vs tamsulosina; p non significativo vs alfuzosina). Nell ambito dei soggetti che hanno completato lo studio l incidenza dei casi con riduzione >20% del volume dell eiaculato è risultata significativamente maggiore con tamsulosina (89,6%) che con alfuzosina (20,8%; p <0,0001 vs tamsulosina) o con placebo (12,5%; p <0,0001 vs tamsulosina; p non significativo vs alfuzosina). Mentre il 35% dei 48 soggetti trattati con tamsulosina ha mostrato perdita completa dell eiaculazione (anaeiaculazione), con alfuzosina o con placebo ciò non è accaduto in nessun paziente. Conclusioni: Con 0,8 mg/die di tamsulosina l eiaculazione è stata caratterizzata da una riduzione del volume dell eiaculato in quasi il 90% dei soggetti e da anaeiaculazione in circa il 35% dei partecipanti allo studio. Questi disturbi dell eiaculazione con tamsulosina non sono stati attribuiti all eiaculazione retrograda. In contrasto, non è stata osservata aneiaculazione in nessun soggetto trattato con alfuzosina o con placebo.

8 7 Nel gruppo alfuzosina e nel gruppo placebo tale evenienza non accade. Tra tamsulosina e alfuzosina e placebo non sono state riscontrate differenze nella concentrazione dello sperma nelle urine post-eiaculazione. Con tamsulosina circa il 90% dei soggetti va incontro a riduzione > 20% del volume dell eiaculato e il 35% ad assenza di eiaculazione. volume eiaculato (ml) Probabilmente gli effetti di tamsulosina sull eiaculazione sono dovuti all elevata affinità nei confronti dei recettori α 1A e α 1D presenti nel collo vescicale, nelle vescicole seminali e nei vasi deferenti, e ad altri meccanismi d azione periferici o ad azioni centrali che coinvolgono recettori serotoninergici e dopaminergici che sono implicati in tale processo. 1,0 0,5 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 0,4 Placebo 0,3 Alfuzosina Tamsulosina 2,4* *p<0,0001 vs placebo; p<0,0001 vs alfuzosina

9 8 Sicurezza degli alfa-litici nella terapia dei LUTS da IPB INFORMED vol. 10, n. 2, 2007 Impatto sulla funzione sessuale del trattamento medico dell iperplasia prostatica benigna Giuliano F. BJU 2006; 97 (Suppl 2):34-38 Negli uomini anziani i disturbi del tratto urinario inferiore (LUTS) e le disfunzioni sessuali hanno un elevata prevalenza e sono fortemente legati tra loro. Le varie strategie di trattamento dell iperplasia prostatica benigna/luts possono compromettere la funzione sessuale, con differenze tra le diverse classi di farmaci e tra farmaci della stessa classe. Gli inibitori della 5α-riduttasi, finasteride e dutasteride, sono associati, rispetto al placebo, a un maggiore rischio di disfunzione erettile (DE), di disfunzione eiaculatoria (DEi) e di calo della libido. I bloccanti degli α 1 -adrenocettori (alfuzosina, doxazosina, tamsulosina, terazosina) mostrano un incidenza di calo della libido e di DE molto simile al placebo, ma hanno un diverso impatto sull eiaculazione, essendo tamsulosina associata a una maggiore incidenza di DEi (10%) rispetto ad altri bloccanti degli α 1 -adrenocettori (0-1%) e al placebo (1%), effetto che non è correlato all eiaculazione retrograda o a una maggiore efficacia. Uno studio randomizzato, controllato con placebo e con cross-over, condotto su volontari sani ha mostrato che tamsulosina 0,8 mg una volta al giorno determina una marcata riduzione del volume medio dell eiaculato in almeno il 90% dei soggetti, con assenza dell eiaculazione nel 35% dei soggetti. Per contro, nei soggetti che hanno ricevuto alfuzosina 10 mg una volta al giorno o placebo non è stata rilevata alcuna assenza di eiaculazione. La concentrazione di sperma nelle urine dopo eiaculazione è risultata simile nei tre gruppi di trattamento, confermando che la DEi con tamsulosina non è correlata all eiaculazione retrograda. Essa potrebbe essere correlata a un effetto periferico sulle vescicole seminali e/o sui vasi deferenti. È plausibile anche un effetto centrale, dato che la tamsulosina mostra una salda affinità con i recettori 5HT 1A - e D 2 -simili, che sono entrambi coinvolti nel controllo centrale dell eiaculazione. In conclusione, poiché le opzioni terapeutiche per il trattamento della IPB hanno diversi effetti sulla sessualità, l aspetto della sessualità dovrebbe essere tenuto in considerazione quando si valutano le aspettative del paziente e la scelta del trattamento.

10 9 I recettori α 1A sono distribuiti in tutti gli organi deputati al meccanismo di eiaculazione (epididimo, vas deferens, vescicole seminali, prostata e uretra prostatica) e giocano un ruolo importante a livello periferico. SVP max *p<0,001 vs controllo Entrambi i dosaggi di tamsulosina diminuiscono significativamente la contrazione delle vescicole seminali; nessun effetto significativo per i due dosaggi di alfuzosina. (Studio sperimentale su ratto). 0 Controllo Tamsulosina (µg/kg) Alfuzosina (µg/kg) L elevata selettività di tamsulosina per gli α 1A può indurre una significativa riduzione del volume dell eiaculato nella fase di emissione. I recettori 5HT 1A e D 2 -like controllano a livello centrale il meccanismo dell espulsione: l elevata affinità di tamsulosina può contribuire ad alterare il meccanismo dell eiaculazione.

11 10 Sicurezza degli alfa-litici nella terapia dei LUTS da IPB INFORMED vol. 10, n. 2, 2007 Quadro clinico di iride flaccida durante intervento chirurgico di cataratta: associazioni e varianti Chadha V, Borooah S, Tey A, Styles C, Singh J. Br J Ophthalmol. 2007; 91:40-2 Scopo: Verificare durante la chirurgia della cataratta l associazione tra iride flaccida e uso degli α 1 -antagonisti o presenza di diabete mellito. Metodi: Sono stati arruolati 1842 occhi di 1786 pazienti sottoposti a facoemulsificazione. Sono stati registrati l uso di α 1 antagonisti e la presenza o meno di diabete mellito. I chirurghi, all oscuro dell anamnesi del paziente, hanno registrato la comparsa di qualsiasi aspetto della sindrome dell iride flaccida intraoperatoria (IFIS). Risultati: Il 57% dei pazienti che hanno ricevuto tamsulosina hanno mostrato gli aspetti dell IFIS, contro l 1% del gruppo che non aveva ricevuto tale farmaco (p < 0,001). In più del 50% di questi pazienti l IFIS si è manifestata in forma incompleta. Solo 1 dei 51 pazienti che hanno ricevuto gli altri α1 antagonisti ha avuto IFIS. Anche il diabete non è risultato associato all IFIS. Conclusioni: La tamsulosina è significativamente associata al quadro clinico di iride flaccida, ma non tutti i pazienti mostrano necessariamente tutti gli aspetti dell IFIS. La sindrome dell iride flaccida è probabilmente un continuum di gravità. Numerosi fattori non noti, e il diabete non è tra questi, possono contribuire all IFIS.

12 11 La sindrome da iride flaccida intraoperatoria (IFIS) consiste in: - iride flaccida che fluttua in risposta alle correnti di irrigazione della camera anteriore dell occhio; - ripetuti prolassi dell iride attraverso la sonda di facoemulsificazione; - progressiva costrizione intraoperatoria della pupilla nonostante la somministrazione di midriatici. La IFIS è associata all assunzione di tamsulosina. L IFIS ha diversi gradi di gravità % Esiste una forma incompleta di IFIS anch essa associata alla tamsulosina. La forma incompleta di IFIS causa gli stessi problemi intraoperatori della forma completa. Questi risultati avvalorano la teoria che l elevata affinità di tamsulosina per i recettori α 1A è alla base della patogenesi dell IFIS. IFIS (%) Tamsulosina 1% No Tamsulosina

13 INFORMED Vol. 10, n. 2, 2007 Direttore Responsabile Pietro Cazzola Direzione Generale Armando Mazzù Marketing & Pubblicità Antonio Di Maio Consulenza Grafica Piero Merlini Impaginazione Clementina Pasina Redazione & Amministrazione Edizioni Scripta Manent s.n.c. Via Bassini, Milano Tel / Fax scriman@tin.it Stampa Arti Grafiche Bazzi, Milano Registrazione Tribunale di Milano n. 378 del È vietata la riproduzione totale o parziale di articoli, illustrazioni e fotografie, pubblicati su INFORMED, con qualsiasi mezzo, senza espressa autorizzazione dell Editore. L Editore non risponde dell opinione espressa dagli Autori degli articoli. Diffusione gratuita. Ai sensi della legge 675/96 è possibile in qualsiasi momento opporsi all invio della rivista comunicando per iscritto la propria decisione a: Edizioni Scripta Manent s.n.c. - Via Bassini, Milano

14 Dep. presso AIFA in data XXXXXXX.2007