Selezione di abstracts scelti dalla letteratura internazionale. IperplasiaProstaticaBenigna

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1 Selezione di abstracts scelti dalla letteratura internazionale IperplasiaProstaticaBenigna

2 Introduzione Nel precedente numero di questa interessante ed utile iniziativa editoriale, l introduzione del prof. W. Artibani correttamente sottolineava l importanza della medicina basata sull evidenza, in quanto l interpretazione e l utilizzo dei dati derivanti dagli studi di qualità metodologica (come quelli cui viene fatto riferimento in questa raccolta di articoli originali che Schering propone all attenzione dello specialista Urologo) costituisce un bisogno imprescindibile per la nostra pratica clinica. Tuttavia tali studi in genere, proprio in quanto ben condotti e realizzati, fanno riferimento a popolazioni omogenee di pazienti selezionati con criteri di inclusione ed esclusione molto rigidi ma che non corrispondono alla situazione della reale pratica quotidiana. Studi di tale tipo forniscono una evidenza in grado di determinare l appropriatezza di una prestazione diagnostica e terapeutica, laddove per appropriatezza dobbiamo intendere la capacità da parte del clinico di erogare prestazioni efficaci ed adeguate. Sono efficaci quelle prestazioni in grado di modificare positivamente la storia naturale della malattia e lo stato di salute obbiettivo e soggettivo della persona ed adeguate quelle prestazioni efficaci con miglior rapporto rischio-benefici per la persona e con tempi congrui rispetto al bisogno. Tali definizioni ci riportano quindi alla necessità di poter contare per i nostri pazienti con LUTS/BPH anche su studi RLP ( real life practice ) in termini ad esempio di progressione della malattia, di comorbidità e di utilizzo di farmaci per altre patologie (1, 2). Prima di iniziare una terapia dovremmo poter contare su un approccio diagnostico il meno invasivo possibile, in grado non soltanto di valutare oggettivamente i sintomi ed il loro impatto sulla qualità di vita, ma anche di identificare elementi che depongano per una reale condizione ostruttiva e fattori di rischio di progressione della malattia. Non mancano in letteratura contributi scientifici che si muovono in tale direzione e credo inoltre che la cosiddetta urodinamica non invasiva potrà dare sempre maggiore supporto alla necessità sia di valutare la presenza e la gravità di una ostruzione che di monitorare nel tempo la sua evoluzione (3). La terapia farmacologica potrà così sempre più basarsi su presupposti razionali e scientifici in termini sia di indicazioni al loro utilizzo, sia di monitoraggio soggettivo ed oggettivo della risposta alla terapia, sia ancora in termini di prevenzione di elementi negativi quali la ritenzione urinaria acuta o la necessità di dover ricorrere ad un intervento chirurgico disostruttivo. 1

3 Tutto ciò riguarda il concetto di efficacia di una terapia, ma che dire ancora (oltre a tutto quanto è già stato detto) in merito al concetto di tollerabilità anche a lungo termine? Accennavamo prima alla possibilità, nella reale pratica quotidiana, della frequente condizione, nei nostri pazienti, di comorbidità e di utilizzo di altri farmaci per differenti patologie. Questi elementi possono influire sulla tollerabilità dei farmaci a nostra disposizione per il trattamento dei LUTS/BPH? Ebbene buona parte degli articoli qui raccolti sono dedicati a questo argomento. In conclusione i dati a nostra disposizione, sia quelli che ci derivano da studi condotti secondo i rigidi criteri della medicina basata sull evidenza che quelli condotti in RLP, forniscono elementi di supporto al giudizio di appropriatezza della terapia farmacologica con alfalitici nei pazienti con LUTS/BPH. Con la ragionevole considerazione finale che non tutti gli alfalitici sono uguali. Roberto Carone Direttore Neuro-Urologia e Unità Spinale, Ospedale CRF Neuro-Urologia e Uro-Ginecologia, Ospedale M.Adelaide - Torino Bibliografia 1. Chapple CR. The total approach in lower urinary tract symptoms/benign prostatic hyperplasia (LUTSD/BPH) management: introduction and conclusions. European Urology 2003; Suppl. 2: Chapple CR. (guest editor) Randomised controlled trials versus Real Life Practice in BPH. European Urology 2000; 38(Suppl 1): Blake C, Abrams P. Nonivasive techniques for the measurement of isovolumetric bladder pressure. J Urol 2004; 171:12-19

4 Indice 1. Miglioramento dei sintomi precoci di iperplasia prostatica benigna (IPB) con alfuzosina una volta al giorno Saad F, Curtis Nickel J, Valiquette L, Casey R, Kuzmarov I, Elhilali M, per il Gruppo di Studio ALF-X Can J Urol 2005; 12(4): Efficacia della prima dose di alfuzosina una volta al giorno in uomini con iperplasia prostatica benigna sintomatica Marks LS, Roehrborn CG, Gittelman M, Kim D, Forrest J, Jacobs S. Urology 2003; 62: Efficacia e sicurezza a lungo termine di alfuzosina 10 mg una volta al giorno: esperienza di 2 anni di pratica nella vita reale Elhilali M, Emberton M, Matzkin H, Van Moorselaar RJA, Hartung R, Harving N, Alcaraz A, Vallancien G, per il gruppo di studio ALF-ONE BJU Int 2005; 97: Età, comorbilità e farmaci antipertensivi non modificano la tollerabilità cardiovascolare di alfuzosina 10 mg una volta al giorno Hartung R, Matzkin H, Alcaraz A, Emberton M, Harving N, van Moorselaar J, Elhilali M, Vallancien G; ALF-ONE Study Group. J Urology 2006; 175: Impatto sulla funzione sessuale del trattamento medico dell iperplasia prostatica benigna Giuliano F. BJU 2006; 97 (Suppl 2): Effetto dei sintomi del tratto urinario inferiore sull incidenza della disfunzione erettile Shiri R, Häkkinen JT, Hakama M, Huhtala H, Auvinen A, Tammela TLJ, Koskimäki J. J Urol 2005; 174: Trattamento dei sintomi del tratto urinario inferiore nell iperplasia prostatica benigna e suo impatto sulla funzione sessuale Miner M, Rosenberg MT, Perelman MA. Clin Ther 2006; 28: Il management della ritenzione urinaria acuta Fitzpatrick JM, Kirby RS. BJU Int 2006; 97 (Suppl 2): Definizione dei pazienti a rischio: variabili di base Roehborn CG. J Urol. 2004; 171 (6 Pt 1): Sindrome dell iride floscia intraoperatoria associata all uso di tamsulosina Chang DF, Campbell JR. J Cataract Refract Surg 2005; 31:

5 10 Selection IPB 1. Miglioramento dei sintomi precoci di iperplasia prostatica benigna (IPB) con alfuzosina una volta al giorno Saad F, Curtis Nickel J, Valiquette L, Casey R, Kuzmarov I, Elhilali M, per il Gruppo di Studio ALF-X Introduzione e obiettivi: Il presente studio ha valutato nei pazienti con IPB l efficacia (a 9 giorni e a 3 mesi) e la sicurezza della formulazione di alfuzosina 10 mg alla dose di una compressa al giorno. Metodi: ALF-X è uno studio osservazionale, non comparativo, della durata di 3 mesi, condotto su 353 pazienti con IPB provenienti da 39 centri urologici canadesi. Risultati: In condizioni basali, l età media era di 63,1 ± 9,01 anni, il 92,6% dei pazienti era caucasico, il 3,4% aveva una storia di ritenzione urinaria acuta, la durata media dei disturbi della minzione era di 48,6 ± 54,15 mesi e il valore medio del PSA era di 3,3 ± 6,65 ng/ml. Dopo 3 mesi il punteggio I-PSS (International Prostate Symptom Score) totale medio si è ridotto da 17,5 a 10,4 con un miglioramento di 7,1 ± 6,82 punti (40,6%, p <0,001) avvenuto prevalentemente (27,0%, p <0,001) durante i primi 9 giorni. La media dell indice di valutazione della qualità di vita è migliorata di 0,7 ± 1,39 punti dal basale al 9 giorno (17,5%, p <0,001) e di 1,5 ± 1,52 punti dal basale al 3 mese (37,5%, p <0,001). La percentuale di pazienti con I-PSS lieve è aumentata da 11,8% (basale) a 29,7% (9 giorno) fino a 39,0% (3 mesi); i pazienti con I-PSS grave sono scesi da 37,8% (basale) a 14,5% (9 giorno) fino a 9,4% (3 mese). Dei 144 pazienti con nicturia (> 2 minzioni notturne) al primo giorno il 51,4% è migliorato a 2 minzioni notturne al 9 giorno e il 60,4% a 3 mesi. Effetti collaterali legati ad alfuzosina si sono verificati nel 7,8% dei pazienti; il 2% ha riferito effetti collaterali gravi. Non si sono verificati effetti da vasodilatazione legata all alfuzosina né decessi. Conclusioni: Nella pratica clinica di routine, l alfuzosina a lento rilascio si associa a un significativo miglioramento dei LUTS e della frequenza della nicturia e presenta un eccellente profilo di sicurezza. Can J Urol 2005; 12(4):

6 Riduzione del 27% del valore totale I-PSS dopo 9 giorni di trattamento con alfuzosina. Miglioramento dei sintomi di IPB del 40,6% dopo 3 mesi. Media punteggio Basale 30 (n=270/263) 20 17,5/17, % Media variazione 9 giorni (n=263) -27,0 3 mesi (n=270) 13,0 (p<0,001) 10,4 (p<0,001) -40,6 Media punteggio e percentuale di variazione dell I-PSS totale Media punteggio Percentuale media variazione Media punteggio Basale 5 (n=285/295) 2, Media punteggio e percentuale di variazione della nicturia (I-PSS) 9 giorni 3 mesi (n=295) (n=285) 2,2 (p<0,0491) 1,9 (p<0,001) -8,3 Media punteggio Percentuale media variazione Nei primi 9 giorni di terapia con alfuzosina la nicturia si è ridotta del 8,3% e dopo 3 mesi del 20,8% % Media variazione -20,8 5 Il 51,4% dei pazienti con nicturia è migliorato ( 2) dopo 9 giorni ed il 60,4% dopo 3 mesi.

7 10 Selection IPB 2. Efficacia della prima dose di alfuzosina una volta al giorno in uomini con iperplasia prostatica benigna sintomatica Marks LS, Roehrborn CG, Gittelman M, Kim D, Forrest J, Jacobs S. Obiettivi: Valutare l inizio di effetto dell alfuzosina in dosaggio unico giornaliero (OD) mediante uroflussimetria subito dopo la somministrazione della dose iniziale (10 mg). Metodi: Studio randomizzato, controllato con placebo con crossover. Per questo studio sono stati selezionati 49 pazienti sulla base dei loro miglioramenti sintomatici durante un precedente trattamento con alfa-bloccanti e con significativa diminuzione del flusso urinario in seguito all interruzione di tale trattamento. Risultati: La nostra analisi ha mostrato che in 34 pazienti incrementi significativi del flusso urinario (Q max ) avvenivano 8 ore dopo la dose iniziale del farmaco e persistevano per almeno 4 giorni. Il Q max per alfuzosina 10 mg OD è stato di 3,2 ml/s e per il placebo di 1,1 ml/s. La differenza della media nella popolazione valutabile è stata di 2,1 ml/s (intervallo di confidenza del 95% da 0,8 a 3,4, p = 0,002). L incidenza complessiva di effetti collaterali è risultata bassa. Solo la vertigine, riferita da 3 pazienti trattati con alfuzosina contro 1 paziente trattato con placebo, sembra essere legata al farmaco oggetto dello studio. Conclusioni: Nel complesso i nostri risultati suggeriscono che alfuzosina OD esercita un positivo effetto, misurabile con urodinamica, sull ostruzione vescicale conseguente a iperplasia prostatica benigna negli uomini con sintomi del tratto urinario inferiore, e che tale effetto è osservabile nel giro di poche ore dalla prima somministrazione. Urology 2003; 62:

8 L incremento medio del Q max dopo 8 ore dalla somministrazione di una dose di alfuzosina 10 mg è stato di 2,7 ml/s. Flusso massimo: variazione dal basale Otto ore dopo la dose Alfuzosina Placebo Differenze delle medie Valore di P Giorno 1/15 10 mg (95% IC) Popolazione ITT* (n=45) 2,7 1,3 1.4 (0,3-2,5) 0,0015 Popolazione valutabile** (n=34) 3,2 1,1 2,1 (0,8-3,4) 0,002 IC= intervallo di confidenza; ITT=intent to treat; Qmax=flusso urinario massimo Dati presentati come media del Qmax in ml/s *Popolazione ITT definita come quei pazienti che sono stati randomizzati, hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio in entrambi i periodi di crossover e hanno avuto in ciascun periodo una valutazione del Qmax al basale e almeno otto ore dopo la dose ** Popolazione valutabile definita come quei pazienti che sono stati randomizzati, hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio in entrambi i periodi di crossover, hanno avuto in ciascun periodo una valutazione del Qmax al basale e almeno otto ore dopo la dose e non sono stati associati a violazioni maggiori del protocollo Questo studio dimostra che alfuzosina 10 mg esercita sull ostruzione vescicale da IPB un effetto urodinamicamente misurabile entro poche ore dalla somministrazione. 7

9 10 Selection IPB 3. Efficacia e sicurezza a lungo termine di alfuzosina 10 mg una volta al giorno: esperienza di 2 anni di pratica nella vita reale Elhilali M, Emberton M, Matzkin H, Van Moorselaar RJA, Hartung R, Harving N, Alcaraz A, Vallancien G, per il gruppo di studio ALF-ONE Obiettivo: Valutare nella pratica della vita reale l efficacia e la sicurezza a 2 anni dell alfuzosina 10 mg una volta al giorno, un antagonista selettivo dell α 1 -adrenocettore, negli uomini che soffrono di sintomi del tratto urinario inferiore (LUTS) da IPB. Pazienti e metodi: In totale, 839 uomini europei con LUTS (età media 67,3 anni) sono stati arruolati da medici di Medicina Generale in uno studio aperto di 2 anni con alfuzosina 10 mg una volta al giorno. Ai pazienti è stato chiesto di completare il questionario I-PSS (International Prostate Symptom Score), a cui si sono associati un ottava domanda (punteggio del fastidio) e i cinque ambiti (libido, erezione, eiaculazione, valutazione dei problemi e soddisfazione complessiva) del questionario BSFI (Brief Male Sexual Function Inventory). I risultati sono stati analizzati all endpoint nella popolazione intent-to-treat Risultati: All endpoint l I-PSS totale era migliorato di 7 punti (-38,5%) rispetto al valore basale (p <0,001) con il 76,9% e il 49,7% degli uomini che presentavano rispettivamente un miglioramento di 3 punti e > 6 punti. Sono stati osservati anche miglioramenti significativi della nicturia (-0,9, -30%; p <0,001) e del punteggio relativo al fastidio (-1,8, -43%; p <0,001) rispetto ai valori basali. La maggior parte dei pazienti (56%) percepiva un sollievo dai sintomi entro le prime due settimane di trattamento. Tutti gli ambiti BSFI sono migliorati significativamente rispetto ai valori basali (p <0,05; <0,001 relativamente alla soddisfazione complessiva) e questi miglioramenti erano più marcati negli uomini con LUTS gravi in condizioni basali. L alfuzosina 10 mg è stata bel tollerata; l effetto collaterale più comune legato alla vasodilatazione era il capogiro/vertigine posturale (3,1%). I disturbi dell eiaculazione sono risultati rari (0,3%). Le variazioni della pressione arteriosa sono state marginali, anche negli uomini anziani e nei pazienti che facevano uso di farmaci antipertensivi. Conclusioni: Alfuzosina 10 mg somministrata per 2 anni nella pratica reale è efficace nel migliorare i LUTS e la qualità della vita ed è ben tollerata dal punto di vista cardiovascolare, anche negli uomini anziani e in quelli che ricevono in associazione farmaci antipertensivi. I disturbi dell eiaculazione sono ra-ri. Alfuzosina ha migliorato lievemente i vari ambiti della funzione sessuale, come la libido, l erezione, l eiaculazione e la soddisfazione nella vita sessuale. Successi di ripresa minzionale dopo la rimozione del catetere vescicale a seguito di un episodio di ritenzione acuta di urina, nonostante i pa-zienti più anziani abbiano più difficoltà ad urinare spontaneamente. Riducen-do il numero di pazienti dimessi con catetere vescicale, questo trattamento potrebbe portare ad una riduzione della morbilità perioperatoria in corso di chirurgia prostatica ed è auspicabile il suo impiego a vantaggio del paziente. BJU Int 2005; 97:

10 L impiego di alfuzosina 10 mg nella pratica clinica reale è efficace sui sintomi da IPB e migliora la qualità di vita dei pazienti con IPB. Il trattamento con alfuzosina non esercita effetti negativi sulla funzione sessuale, anzi quest ultima dopo due anni di terapia è apparsa migliorata. Pazienti (%) Basale (n=747) 3 mesi (n=728) 6 mesi (n=754) Punteggio fastidio >3 9 mesi (n=640) 12 mesi (n=679) 18 mesi (n=539) 24 mesi (n=566) A livello cardiovascolare alfuzosina 10 mg è ben tollerata. Frequenza degli effetti collaterali - Vertigini/vertigini posturali 3,1% - Ipotensione/ipotensione posturale 1,0% 9

11 10 Selection IPB 4. Età, comorbilità e farmaci antipertensivi non modificano la tollerabilità cardiovascolare di alfuzosina 10 mg una volta al giorno Hartung R, Matzkin H, Alcaraz A, Emberton M, Harving N, van Moorselaar J, Elhilali M, Vallancien G; ALF-ONE Study Group. Obiettivo: Valutare nella pratica clinica l impatto dell età, della comorbilità cardiovascolare e dei farmaci assunti contemporaneamente sulla tollerabilità e sull efficacia di alfuzosina 10 mg una volta al giorno (OD) in uomini con sintomi del tratto urinario inferiore da probabile ostruzione prostatica benigna. Pazienti e metodi: Per uno studio aperto della durata di 6 mesi con alfuzosina 10 mg OD sono stati arruolati in totale 6523 uomini con età media di 64,7 anni. I soggetti sono stati stratificati per quartile di età (<60, 60-64, 65-70, >70 anni di età), per la presenza di comorbilità (ipertensione, cardiopatia ischemica e diabete) e assunzione contemporanea di farmaci antipertensivi (diuretici, β-bloccanti, ACE-inibitori, inibitori dell angiotensina II, calcioantagonisti). Risultati: Alfuzosina è risultata efficace e ben tollerata. Nonostante un aumentata prevalenza della comorbilità cardiovascolare e dell uso di farmaci antipertensivi con l avanzare dell età, le variazioni pressorie non hanno mostrato differenze significative nell ambito dei diversi gruppi di età. Nei controlli (cioè nei soggetti senza comorbilità cardiovascolare o non in trattamento con antipertensivi) alfuzosina ha prodotto una minima riduzione della pressione sistolica (in media da -2,6 a -2,8 mmhg) e distolica (in media da -1,7 a -1,8 mmhg) da seduti. Anche nei soggetti con comorbilità cardiovascolare le riduzioni medie della pressione sistolica (da -3,5 a 5,8 mmhg) e diastolica (da -2,0 a -3,3 mmhg) sono state marginali. Dei pazienti che hanno assunto alfuzosina, il 19,3% ha abbandonato lo studio, principalmente per effetti collaterali (6,4%) o per scarsa efficacia (5,3%), mentre 229 (3,5%) hanno avuto effetti collaterali gravi e (23,9%) hanno riferito almeno 1 trattamento per l effetto collaterale rilevato. Il più frequente effetto collaterale segnalato sono state le vertigini/vertigini posturali (4,8%), L ipotensione/ipotensione posturale è stata molto poco frequente (0,7%). Età, comorbilità cardiovascolare e farmaci antipertensivi non hanno avuto impatto sul profilo di sicurezza di alfuzosina 10 mg OD. Conclusioni: Alfuzosina 10 mg OD è efficace e ben tollerata, e ha effetti marginali sulla pressione arteriosa, anche nei pazienti anziani ed in quelli con ipertensione, cardiopatia ischemica o diabete ed i quelli che assumono farmaci antipertensivi. J Urology 2006; 175:

12 6.523 pazienti con LUTS sono stati trattati con alfuzosina 10 mg. Sia nei pazienti senza patologie cardiovascolari o non in trattamento con antiipertensivi (controlli), che nei pazienti ipertesi, con cardiopatia ischemica o con diabete e in terapia con antiipertensivi, alfuzosina ha prodotto modeste e clinicamente irrilevanti riduzioni della pressione arteriosa. Pressione sistolica (mmhg) Pressione diastolica (mmhg) Variazione dal basale Variazione dal basale Classi di età (anni) < 60-2,6 ± 13,5-2,1 ± 9, ,6 ± 15,0-2,2 ± 9, ,4 ± 15,0-2,5 ± 9,6 > 60-4,1 ± 16,6-2,1 ± 9,6 Comorbilità Controlli* -2,6 ± 14,0-1,7 ± 9,4 Ipertensione -5,1 ± 16,6-3,3 ± 10,2 Cardiopatia ischemica -2,8 ± 17,2-2,2 ± 10,0 Diabete -3,5 ± 15,0-2,0 ± 9,7 Terapie associate Controlli** -2,8 ± 14,5-1,8 ± 9,6 Diuretici -4,5 ± 16,0-3,7 ± 10,3 β-bloccanti -4,6 ± 16,0-2,9 ± 10,1 ACE-inibitori -5,0 ± 15,4-2,9 ± 9,5 Inibitori angiotensina II -5,0 ± 13,7-3,3 ± 9,3 Calcio-antagonisti -3,8 ± 16,7-2,6 ± 10,2 * Non ipertensione, diabete o cardiopatia ischemica Modificata da Hartung et al. (2006) ** Non in terapia con antiipertensivi 11

13 10 Selection IPB 5. Impatto sulla funzione sessuale del trattamento medico dell iperplasia prostatica benigna Giuliano F. Negli uomini anziani i disturbi del tratto urinario inferiore (LUTS) e la disfunzione sessuale hanno un elevata prevalenza e sono fortemente legati tra loro. Le varie strategie di trattamento dell iperplasia prostatica benigna/luts possono compromettere la funzione sessuale, con differenze tra le diverse classi di farmaci e tra farmaci della stessa classe. Gli inibitori della 5α-riduttasi, finasteride e dutasteride, sono associati, rispetto al placebo, a un maggiore rischio di disfunzione erettile (DE), di disfunzione eiaculatoria (DEi) e di calo della libido. I bloccanti degli α 1 -adrenocettori (alfuzosina, doxazosina, tamsulosina, terazosina) mostrano un incidenza di calo della libido e di DE molto simile al placebo, ma hanno un diverso impatto sull eiaculazione, essendo tamsulosina associata a una maggiore incidenza di DEi (10%) rispetto ad altri bloccanti degli α 1 -adrenocettori (0-1%) e al placebo (1%), effetto che non è correlato all eiaculazione retrograda o a una maggiore efficacia. Uno studio randomizzato, controllato con placebo e con cross-over, condotto su volontari sani ha mostrato che tamsulosina 0,8 mg una volta al giorno determina una marcata riduzione del volume medio dell eiaculato in almeno il 90% dei soggetti, con assenza dell eiaculazione nel 35% dei soggetti. Per contro, nei soggetti che hanno ricevuto alfuzosina 10 mg una volta al giorno o placebo non stata rilevata nessuna assenza di eiaculazione. La concentrazione di sperma nelle urine dopo eiaculazione è risultata simile nei tre gruppi di trattamento, confermando che la DEi con tamsulosina non è correlata all eiaculazione retrograda. Essa potrebbe essere correlata a un effetto periferico sulle vescicole seminali e/o sui vasi deferenti. È plausibile anche un effetto centrale, dato che la tamsulosina mostra una salda affinità con i recettori 5HT 1A - e D 2 -simili, che sono entrambi coinvolti nel controllo centrale dell eiaculazione. In conclusione, poiché le opzioni terapeutiche per il trattamento della IPB hanno diversi effetti sulla sessualità, l aspetto della sessualità dovrebbe essere tenuto in considerazione quando si valutano le aspettative del paziente e la scelta del trattamento. BJU 2006; 97 (Suppl 2):

14 I recettori α 1A sono distribuiti in tutti gli organi deputati al meccanismo di eiaculazione (epididimo, vas deferens, vescicole seminali, prostata e uretra prostatica) e giocano un ruolo importante a livello periferico. SVP max *p<0,001 vs controllo Entrambi i dosaggi di tamsulosina diminuiscono significativamente la contrazione delle vescicole seminali; no effetti significativi per i due dosaggi di alfuzosina. (Studio sperimentale su ratto). 0 Controllo Tamsulosina (µg/kg) Alfuzosina (µg/kg) L elevata selettività di tamsulosina per gli α 1A può indurre una significativa riduzione del volume dell eiaculato nella fase di emissione. I recettori 5HT 1A e D 2 -like controllano a livello centrale il meccanismo dell espulsione: l elevata affinità di tamsulosina può contribuire ad alterare il meccanismo dell eiaculazione. 13

15 10 Selection IPB 6. Effetto dei sintomi del tratto urinario inferiore sull incidenza della disfunzione erettile Shiri R, Häkkinen JT, Hakama M, Huhtala H, Auvinen A, Tammela TLJ, Koskimäki J. Scopo: Valutare l influenza dei sintomi del tratto urinario inferiore (LUTS) sull incidenza della disfunzione erettile (DE). Materiali e Metodi: La popolazione target era costituita da tutti gli uomini di 50, 60 o 70 anni residenti nel 1994 nell area di Tampere, Finlandia. Per posta sono stati inviati questionari a uomini nel 1994 e a uomini cinque anni più tardi. Il campione per il follow-up era costituito da uomini che hanno risposto ai questionari di base e di follow-up. Sono stati valutati gli effetti dei LUTS e della sensazione di fastidio sull incidenza della DE durante i 5 anni di follow-up tra i uomini privi di DE in condizioni basali. La DE è stata valutata attraverso due domande sulla capacità individuale di raggiungere e mantenere un erezione sufficiente per avere un rapporto sessuale, mentre i LUTS sono stati valutati in base alla scala Danish Prostatic Symptom Score. Nell analisi multivariata è stato utilizzato il modello di regressione logistica. Risultati: L incidenza della DE è aumentata in rapporto alla presenza e all intensità dei sintomi urinari e del fastidio rilevati in condizioni basali. Prendendo come riferimento gli uomini con punteggio LUTS = 0, l incidenza di DE è stata 2,7 volte (95% CI 1,3-5,5) più elevata tra gli uomini con punteggio da 7 a 11 e 3,1 volte maggiore tra quelli con punteggio 12. L incidenza di DE è aumentata del 5% per ogni punto di incremento del punteggio dei LUTS, mentre è aumentata del 12% e dell 11% per ogni punto di incremento rispettivamente dei sintomi cumulativi o del punteggio relativo al fastidio. Gli uomini con un punteggio 4 dei sintomi cumulativi o del fastidio percepito aveva un incidenza di DE significativamente più elevata da 2,0 a 2,7 volte rispetto a quelli che in condizioni basali erano privi di sintomi o di fastidio. Solo l incontinenza da eccessivo flusso (OR = 2,2) e l incompleto svuotamento (OR = 1,8) accrescevano in modo indipendente l incidenza di DE. Conclusioni: I sintomi del tratto urinario inferiore e il fastidio aumentano in modo indipendente l incidenza di disfunzione erettile. J Urol 2005; 174:

16 Esiste una relazione tra gravità dei LUTS e frequenza della disfunzione erettile (DE). Incidenza e rischio relativo di DE correlati al punteggio dei LUTS (DAN-PSS-1) Punteggio Campione Casi Incidenti/ Aggiustamento età Modello completo* LUTS basale incidenti 1000 OR 95% IC OR 95% IC ,4 0,8-2,7 1,4 0,7-2, ,9 0,9-3,8 1,9 0,9-3, ,7 1,4-5,4 2,7 1,3-5, ,6 1,8-7,0 3,1 1,5-6,4 1 punto incremento 1, ,05 1,03-1,08 1,05 1,02-1,07 *aggiustamenti per fattori socio-demografici, medici e stile di vita L aterosclerosi dei vasi prostatici, del pene e della vescica è uno dei principali fattori biologici della correlazione LUTS-DE. Obesità, vita sedentaria, fumo, ipercolesterolemia, ipertensione e diabete si correlano alla DE, che può rappresentare la prima manifestazione dell aterosclerosi stessa. Altri meccanismi responsabili dell associazione LUTS-DE possono essere l iperattività del sistema nervoso autonomo e una ridotta produzione di NO nel pene e nella prostata per effetto dell IPB. 15

17 10 Selection IPB 7. Trattamento dei sintomi del tratto urinario inferiore nell iperplasia prostatica benigna e suo impatto sulla funzione sessuale Miner M, Rosenberg MT, Perelman MA. Premessa: L Iperplasia Prostatica Benigna (IPB) è un disturbo comune negli uomini più anziani e può essere associata a sintomi del tratto urinario inferiore (LUTS) e a disfunzione sessuale. Gli uomini che presentano IPB sintomatica e LUTS sono a più elevato rischio di disfunzione sessuale, compresa la disfunzione erettile (DE) e la disfunzione eiaculatoria (DEi). Obiettivo: Questa rassegna descrive le opzioni di trattamento secondo le linee guida 2003 dell American Urological Association (AUA) per il trattamento dei LUTS associati a IPB, con particolare attenzione agli effetti delle terapie sul deficit erettile (DE) e sui disturbi eiaculatori (Dei). Metodi: Gli articoli sull argomento sono stati identificati mediante una ricerca su MEDLINE tra tutti quelli pubblicati in lingua inglese tra il gennaio 1984 e il gennaio I dati sugli effetti dei trattamenti della IPB sulla funzione sessuale sono stati estratti dagli articoli e successivamente riassunti. Poiché non esistono studi di comparazione diretta, al momento il documento dell AUA è quello che fornisce le analisi più complete sull efficacia e sulla sicurezza delle attuali opzioni di trattamento dell IPB. Risultati: I LUTS rappresentano un fattore di rischio indipendente di disfunzione sessuale negli uomini anziani, anche dopo aggiustamento dell età e delle co-morbilità. Sebbene l intervento chirurgico, le terapie minimamente invase e le terapie farmacologiche possano tutte migliorare i LUTS e il picco di flusso urinario, alcune di esse possono causare o esacerbare la DE (tasso di incidenza: intervento chirurgico, 10%; terapie a bassa invasività, 1-3%; terapia farmacologia singola o combinata, 3-10%) e la DEi (tasso di incidenza: intervento chirurgico, 65%; terapie a bassa invasività, 4-16%; terapia farmacologia singola o combinata, 0-10%). Sulla base dei dati della meta-analisi condotta dalla AUA, tra le terapie farmacologiche per l IPB, la frequenza di DEi sembra maggiore con tamsulosina (10%) che con altri α 1 s -bloccanti (0-1%) e con finasteride (inibitore della 5α-riduttasi) (4%). Conclusioni: Quando si prende una decisione sulla strategia di trattamento dei LUTS associati a IPB e quando si valuta la risposta al trattamento, è opportuno prendere in considerazione la funzione sessuale e discuterne col paziente. Clin Ther 2006; 28:

18 I risultati globali di tre studi paralleli, randomizzati,in doppio cieco, controllati con placebo, indicano che l incidenza dei disturbi dell eiaculazione sono stati < 1% con alfuzosina e 0% con placebo. Terapie per l IPB: stima dei tassi d incidenza degli effetti collaterali sulla sfera sessuale (AUA guidelines, J. urol. 2003; 170: ) Incidenza stimata Mediana (95% IC), % Trattamento Disfunzione Disturbi rettile eiaculazione Chirurgia/terapia minimamente invasiva Controlli 2 (1-6) 2 (0-5) Resezione transuretrale della prostata 10 (7-13) 65 (56-72) Termoterapia a microonde transuretrale 1 (0-8) 16 (2-49) Ablazione con ago transuretrale 3 (1-6) 4 (1-10) Terapia farmacologica Placebo 4 (3-5) 1 (1-1) α 1 -bloccanti Alfuzosina 3 (1-6) n.r. Doxazosina 4 (1-8) 0 (0-2) Tamsulosina 4 (1-8) 10 (6-15) Terazosina 5 (3-8) 1 (1-2) Inibitori 5α reduttasi (5ARI) Finasteride 8 (6-11) 4 (3-5) Combinazione (α 1 -bloccanti+5ari) Alfuzosina+Finasteride 8 (5-11) 1 (0-2) Doxazosina+Finasteride 10 (7-14) 3 (2-6) Terazosina+Finasteride 9 (1-13) 7 (5-10) n.r. = non rilevati Inoltre i risultati di uno studio aperto su uomini con LUTS associati a IPB mostrano che il trattamento per un anno con alfuzosina determina un significativo miglioramento, rispetto al basale, della disfunzione erettile e dei disturbi dell eiaculazione. 17

19 10 Selection IPB 8. Il management della ritenzione urinaria acuta Fitzpatrick JM, Kirby RS. La ritenzione urinaria acuta (RUA) è una frequente emergenza urologica caratterizzata da una improvvisa e dolorosa incapacità di urinare. Per il suo trattamento, tra i vari paesi e all interno di ciascuno di essi, esiste una notevole variabilità di scelte terapeutiche che può essere spiegata non solo dalle differenze nell accessibilità alle cure, ma anche dalla mancanza di consenso su quale sia il modo miglior di procedere. Il trattamento immediato consiste nello svuotamento della vescica, che di solito avviene mediante un catetere uretrale, sebbene un catetere soprapubico offra alcuni vantaggi non sempre sfruttati. Fino a poco tempo fa il trattamento secondario consisteva quasi esclusivamente nella chirurgia prostatica eseguita nel giro di pochi giorni (chirurgia d urgenza) o dopo poche settimane (chirurgia elettiva) in seguito a un primo episodio di RUA. Il maggiore grado di morbilità e mortalità associato alla chirurgia d emergenza e la potenziale morbilità associata a una prolungata cateterizzazione ha indotto a incrementare il tentativo di far urinare il paziente senza catetere già dopo 1-3 giorni, consentendogli di svuotare la vescica nel 23-40% dei casi e, all occorrenza, di postporre l intervento chirurgico in una fase successiva. Gli α bloccanti somministrati prima della rimozione del catetere aumentano la possibilità di successo. Elevati livelli di PSA, un aumento del volume residuo post minzionale, e il tipo di risposta alla terapia con alfuzosina dopo un primo episodio di RUA, possono essere d aiuto nell identificazione dei pazienti a rischio di esito sfavorevole. BJU Int 2006; 97 (Suppl 2):

20 Nella ritenzione urinaria acuta da IPB il razionale per l impiego degli α-bloccanti prima di un tentativo di ripresa minzionale dopo rimozione del catetere (TWOC) si basa sulla riduzione dell elevato tono simpatico a livello dell uretra e del collo vescicale. La somministrazione prima di una TWOC può facilitare la ripresa minzionale. Studi clinici che hanno valutato l effeto degli α 1 -bloccanti sull esito di una TWOC in uomini con RUA da IPB Studio α 1 -bloccante N. pazienti Durata trattamento Ripresa minzionale % randomizzati prima della TWOC α 1 -bloccante Placebo P Chan et al. Terazosina 25 2 ore <0,01 McNeill et al. Alfuzosina 81 2 giorni ,03 Bowden et al. Tamsulosina 49 2 giorni n.s. Shah et al. Alfuzosina ore n.s. Lucas et al. Tamsulosina giorni n.s. McNeill et al. Alfuzosina giorni ,012 n.s. = non significativo Attualmente alfuzosina è l unico α 1 -bloccante ad aver confermato il beneficio nella TWOC in studi controllati eseguiti in un adeguato numero di pazienti. 19

21 10 Selection IPB 9. Definizione dei pazienti a rischio: variabili di base Roehborn CG. Negli uomini anziani l Ipertrofia Prostatica Benigna (IPB) rappresenta una condizione di notevole disagio a causa dei disturbi del tratto urinario inferiore (LUTS) spesso associati e che possono peggiorare la qualità di vita di chi ne soffre. Alcuni uomini sono colpiti in modo progressivo dalla malattia, caratterizzata principalmente da un deterioramento dei sintomi 4 punti della scala dell International Prostate Symptom Score, ma anche dalla comparsa di episodi di ritenzione urinaria acuta (RUA) e dalla necessità di intervento chirurgico per IPB. L identificazione dei soggetti a rischio di esito sfavorevole è importante per ottimizzare il loro trattamento. Gli studi longitudinali di comunità forniscono dati eccellenti sul decorso naturale dell IPB. In questo tipo di studi, le variabili di base come età, LUTS di grado severo, basso picco di flusso, elevato volume residuo post minzionale (PVR), aumento di volume della della prostata ed elevati livelli sierici di antigene prostatico specifico (PSA) sono stati identificati come fattori di rischio di RUA e di intervento chirurgico per IPB. Il braccio placebo degli studi controllati ha un valore più limitato per la determinazione del decorso naturale della malattia a causa dei rigidi criteri di selezione, che generano artefatti e restringono la possibilità di applicazione alla popolazione generale. Tuttavia in questi studi controllati il livello basale del PSA sierico e, in misura minore, le dimensioni della prostata, sono risultati predittivi del rischio di RUA e di intervento chirurgico per IPB. Al contrario, le variabili quantitative come la gravità dei sintomi in condizioni basali e il picco di flusso hanno fatto registrare un comportamento paradossale, probabilmente come conseguenza dei rigidi criteri di inclusione, causando una regressione verso la media ed effetti limitanti. I risultati del Medical Therapy of Prostatic Symptoms Study e dell Alfuzosina Long-Term Efficacy and Safety Study suggeriscono anche che nella pratica clinica dovrebbe essere riconsiderato l uso di PVR come fattore predittivo della progressione dell IPB. In futuro saranno necessarie ulteriori ricerche per chiarire il ruolo dell infiammazione cronica nel processo di progressione della IPB. J Urol. 2004; 171 (6 Pt 1):

22 L IPB è una patologia progressiva: gli esiti della progressione sono definibili come il passaggio da una stato di salute ad un altro (es. peggioramento dei sintomi, aumento di volume della prostata, incremento dei livelli sierici del PSA, riduzione del flusso urinario). La progressione è un processo dinamico. Le variabili presenti nelle condizioni di base influenzano il trattamento iniziale (attesa vigile, terapia medica, trattamento chirurgico) ed il successivo peggioramento o miglioramento dei LUTS influenzano le ulteriori scelte terapeutiche. Sia le variabili di base e sia i cambiamenti dinamici sono elementi importanti nel processo decisionale terapeutico e nella progressione dell IPB. Ciclo di progressione dell IPB Trattamento Intervento Variabili dinamiche Variabili basali Uno stato di infiammazione cronica frequente nel paziente con IPB può rappresentare un elemento predittivo di progressione con maggiore rischio di RUA 21

23 10 Selection IPB 10. Sindrome dell iride floscia intraoperatoria associata all uso di tamsulosina Chang DF, Campbell JR. Obiettivo: Valutare l incidenza e i probabili fattori causali di una nuova sindrome, l iride floscia intraoperatoria (IFIS). Metodi: Per stabilire la percentuale di pazienti affetti da cataratta in rapporto al trattamento con α 1 -antagonisti e la percentuale di pazienti con IFIS, è stata valutata retrospettivamente una casistica di interventi chirurgici consecutivi di cataratta eseguiti da due chirurghi operanti contemporaneamente in un periodo di 12 mesi (706 occhi, 511 pazienti). Per determinare l incidenza di IFIS e la percentuale di questi pazienti che assumevano farmaci α 1 -antagonisti è stato utilizzato uno studio prospettico separato su 900 interventi consecutivi (741 pazienti) eseguiti da un singolo chirurgo. Risultati: Il 3% dei pazienti (16/511) inclusi nello studio retrospettivo, che rappresenta il 3% (25/706) degli occhi in totale, assumeva tamsulosina per la cura dell ipertrofia prostatica benigna. La prevalenza complessiva della IFIS è stata del 2,0% (10/511 pazienti). La sindrome è stata individuata in fase intraoperatoria nel 63% (10/16) dei pazienti che assumevano tamsulosina ma in nessuno degli 11 pazienti che facevano uso di altri α 1 -antagonisti sistemici. Nello studio prospettico su 900 interventi successivi di cataratta, la prevalenza di IFIS è stata del 2,2% (16/741 pazienti). Il 94% (15/16) dei pazienti affetti da IFIS prendeva o aveva preso tamsulosina. Nei 2 studi 26 pazienti (36 occhi) presentavano IFIS associata all uso di tamsulosina. In questa popolazione chirurgica la sfinterectomia e lo stiramento meccanico della pupilla erano inefficaci nel mantenere un adeguata dilatazione della pupilla. Conclusione: La sindrome dell iride floscia intraoperatoria si è verificata nel 2% circa della popolazione sottoposta a chirurgia per cataratta e sembra essere causata da tamsulosina, un farmaco α 1A -antagonista sistemico prescritto molto spesso nei casi di ipertrofia prostatica benigna. J Cataract Refract Surg 2005; 31:

24 È stata osservata una diretta associazione tra IFIS e assunzione di tamsulosina per il trattamento dell IPB. Studi condotti negli animali hanno mostrato che l azione dilatante della muscolatura liscia dell iride è regolata dal recettore α 1A. Nell intervento chirurgico per cataratta l instaurarsi di una miosi progressiva, come accade in una condizione nota come iride floscia intraoperatoria (IFIS), aumenta il rischio di complicanze. È ipotizzabile che alfa-litici come tamsulosina ad elevata selettività per i recettori α 1A determinino un atrofia della muscolatura deputata alla dilatazione dell iride. Il deficit di dilatazione pupillare e la flaccidità dello stroma dell iride sembrano permanere nonostante la sospensione del farmaco. 23

25 INFORMED Vol. 9, n. 3, 2006 Direttore Responsabile Pietro Cazzola Marketing & Pubblicità Armando Mazzù Sviluppo e Nuove Tecnologie Antonio Di Maio Consulenza Grafica Piero Merlini Redazione & Amministrazione Edizioni Scripta Manent s.n.c. Via Bassini, Milano Tel / Fax scriman@tin.it Stampa Arti Grafiche Bazzi, Milano Registrazione Tribunale di Milano n. 378 del È vietata la riproduzione totale o parziale di articoli, illustrazioni e fotografie, pubblicati su INFORMED, con qualsiasi mezzo, senza espressa autorizzazione dell Editore. L Editore non risponde dell opinione espressa dagli Autori degli articoli. Diffusione gratuita. Ai sensi della legge 675/96 è possibile in qualsiasi momento opporsi all invio della rivista comunicando per iscritto la propria decisione a: Edizioni Scripta Manent s.n.c. - Via Bassini, Milano