Farmacologia clinica dei farmaci anticoagulanti e antiaggreganti

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1 Farmacologia clinica dei farmaci anticoagulanti e antiaggreganti

2 Emostasi e trombosi: farmaci Emostasi Processo che porta all arresto della perdita di sangue dai vasi sanguigni danneggiati (essenziale per vita) Una ferita causa: Vasocostrizione Adesione ed attivazione piastrinica Formazione della fibrina

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4 Adesione e aggregazione piastrinica

5 Principali reazioni della coagulazione

6 Formazione del coagulo di fibrina

7 Formazione del coagulo di fibrina

8 Fibrinolisi

9 Emostasi

10 Emostasi e trombosi: farmaci Emostasi Processo che porta all arresto della perdita di sangue dai vasi sanguigni danneggiati (essenziale per vita) Una ferita causa: Vasocostrizione Adesione ed attivazione piastrinica Formazione della fibrina Trombosi Formazione patologica di un tappo emostatico all interno dei vasi in assenza di sanguinamento

11 Coagulazione del sangue MECCANISMI CHE LIMITANO LA PROPAGAZIONE DEL PROCESSO EMOSTATICO Produzione di PGI 2 da parte dell endotelio intatto Antitrombina III

12 ANTI-COAGULANTI NATURALI

13 Coagulazione del sangue MECCANISMI CHE LIMITANO LA PROPAGAZIONE DEL PROCESSO EMOSTATICO Produzione di PGI 2 da parte dell endotelio intatto Antitrombina III Proteina C/Proteina S

15 Coagulazione del sangue MECCANISMI CHE LIMITANO LA PROPAGAZIONE DEL PROCESSO EMOSTATICO Produzione di PGI 2 da parte dell endotelio intatto Antitrombina III Proteina C/Proteina S Inibitore della via del fattore tessutale (TFPI)

17 Coagulazione del sangue MECCANISMI CHE LIMITANO LA PROPAGAZIONE DEL PROCESSO EMOSTATICO Produzione di PGI 2 da parte dell endotelio intatto Antitrombina III Proteina C/Proteina S Inibitore del percorso del fattore tessutale (TFPI) Attivatore tessutale del plasminogeno (tpa)

18 Coagulazione del sangue

19 Emostasi e trombosi: farmaci Terapia farmacologica per promuovere emostasi e raramente necessaria (emofilia, eccessivo uso di anticoagulanti, intervento chirurgico) Acido tranexamico Analogo della lisina che inibisce competitivamente l attivazione del plasminogeno e legame plasmina a fibrina Somministrato per os o per via e.v.; escreto immodificato per via renale (t ½ 1-2 h) Effetti indesiderati: nausea, vomito, disturbi nella percezione dei colori Acido aminocaproico Desmopressina Analogo della lisina, impedisce legame plasminogeno/ plasmina alla fibrina; per os o e.v. Aumenta per breve tempo la Cp del fattore VIII (accelera processo di formazione di fibrina) e del fattore di von Willebrand (migliora adesione piastrinica a tessuto sub-endoteliale)

20 Emostasi e trombosi: farmaci Terapia farmacologica per promuovere emostasi e raramente necessaria (emofilia, eccessivo uso di anticoagulanti, intervento chirurgico) Piu comune terapia per trattare e/o prevenire trombosi o tromboembolismo I farmaci possono influenzare emostasi e trombosi in tre modi distinti, agendo su: Coagulazione del sangue (formazione di fibrina) Funzionalita piastrinica Rimozione della fibrina (fibrinolisi)

21 Patologie cardiache Fibrillazione atriale Protesi valvolari Post-infarto del miocardio Patologie traumatologica-chirurgica e vascolare Arteriopatia periferica Trombosi venosa profonda Embolia polmonare Chirurgia ricostruttiva vascolare Anomalie congenite o acquisite Ridotta sensibilita` alla proteina C attivata Carenza di inibitori fisiologici della coagulazione Alterazione della fibrinolisi Trombocitosi Iperviscosita` ematica Malattie cerebrovascolari Carlino P. et al, Italian Oral Surgery 2006, 2:27-34

22 Anticoagulanti parenterali Eparina Glicosamminoglicano (GAG) che si trova nei granuli secretori delle mastcellule

23 Anticoagulanti parenterali Eparina Glicosamminoglicano (GAG) che si trova nei granuli secretori delle mastcellule Eparina non frazionata Eparine a basso peso molecolare Differenze farmacocinetiche e farmacodinamiche

24 Anticoagulanti parenterali Eparina non frazionata Chiamata anche eparina standard, UFH, HMWH; in media 45 unita polisaccaridiche. Estratta da mucosa intestinale di suino o da polmone di bovino Somministrata per via e.v. (boli ripetuti o infusione continua; effetti immediati) o s.c. (biodisponibilita del % e latenza anche di 1-2 h) Ha una farmacocinetica dose-dipendente: t ½ da 30 min (basse dosi) a 150 min (t ½ attivita anticoagulante aumenta con dose) Legame variabile a proteine plasmatiche e cellule endoteliali contribuisce a variabilita interindividuale della dose richiesta per raggiungere adeguato effetto anticoagulante La maggior parte metabolizzata da cellule endoteliali e macrofagi (velocita variabile), anche da fegato; una piccola quantita eliminata immodificata nelle urine Profilo farmacocinetico ed effetti non facilmente prevedibili

25 Anticoagulanti parenterali Eparine a basso peso molecolare Chiamata anche eparine frazionate, LMWH; < 7000 dalton (in media 15 unita polisaccaridiche) Isolate da UFH Somministrata per via s.c. (assorbimento quasi completo; 1 o 2 iniezioni/ die) t ½ da 2 a 6 h (non dipendente da dose) Bassa affinita per proteine plasmatiche e dell endotelio Scarso legame a cellule endoteliali e macrofagi; eliminazione epatica (rapida, saturabile) e renale (lenta, non saturabile) Hanno un profilo farmacocinetico piu prevedibile rispetto a quello di UFH (non sono richiesti test ematici se non in pazienti con insufficienza renale, nei quali l eliminazione e ridotta)

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27 Eparina non frazionata

28 Eparine a basso peso molecolare

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30 HMWH + ATIII Altri meccanismi d azione comuni: Facilitazione del rilascio dalla parete vascolare dell inibitore della via del fattore tissutale (TFPI) Inibizione aggregazione piastrinica attraverso legame a fattore 4 piastrinico (soprattutto con UFH)

31 Anticoagulanti parenterali Eparina Glicosamminoglicano (GAG) che si trova nei granuli secretori delle mastcellule Eparina non frazionata Eparine a basso peso molecolare Fondaparinux Pentasaccaride di sintesi Somministrato per iniezione s.c. biodisponibilita 100%, t ½ 17 h, eliminato immodificato dal rene (attenzione nei pazienti con insufficienza renale) Migliora l azione intrinseca dell antitrombina nell inibire il fattore Xa Non contrastato da antidoto contro eparine

32 Fondaparinux

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34 Anticoagulanti parenterali Eparina Glicosamminoglicano (GAG) che si trova nei granuli secretori delle mastcellule Eparina non frazionata Eparine a basso peso molecolare Monitoraggio terapia eparinica Fondaparinux Con UFH, il grado dell effetto anticoagulante valutato tramite aptt (dovrebbe essere prolungato volte rispetto a valore controllo) Con LMWH e fondaparinux non strettamente necessario

35 Eparine: usi clinici Terapia iniziale delle trombosi venose e dell embolia polmonare (generalmente con warfarin, eparine almeno x 3-5 gg) Se sviluppate in seguito a tumore, preferite eparine (LMWH) al warfarin (vomito e danno epatico da chemioterapici)

36 Eparine: usi clinici Terapia iniziale delle trombosi venose e dell embolia polmonare (generalmente con warfarin, eparine almeno x 3-5 gg) Controllo iniziale di pazienti con angina instabile o infarto miocardico acuto Durante angioplastica coronarica o bypass cardiopolmonari (no fondaparinux)

37 Eparine: usi clinici Terapia iniziale delle trombosi venose e dell embolia polmonare (generalmente con warfarin, eparine almeno x 3-5 gg) Controllo iniziale di pazienti con angina instabile o infarto miocardico acuto Durante angioplastica coronarica o bypass cardiopolmonari (no fondaparinux) Rischio trombosi causata da attivazione del fattore XII (che fondaparinux non contrasta) indotta da questi interventi

38 Eparine: usi clinici Terapia iniziale delle trombosi venose e dell embolia polmonare (generalmente con warfarin, eparine almeno x 3-5 gg) Controllo iniziale di pazienti con angina instabile o infarto miocardico acuto Durante angioplastica coronarica o bypass cardiopolmonari (no fondaparinux) Anticoagulanti di scelta durante la gravidanza (non pass. BEP, no teratogene; dovrebbero essere sospese 24 h prima del parto)

39 Anticoagulanti parenterali Eparina: effetti collaterali Emorragia (piu comune; contrastata da sospensione e/ o solfato di protamina, soprattutto se emorragia da UFH) Osteoporosi (rara complicanza dopo somministrazone per diverse settimane, dovuta a inibizione osteoblasti; > con UFH) Trombocitopenia/complicanze trombotiche Iperkaliemia (inibizione secrezione aldosterone per riduzione numero e sensibilita dei AT-IIR su cellule zona glomerulare della corticale surrene)

40 Anticoagulanti parenterali Eparina: effetti collaterali Iperlipidemia di rimbalzo da sospensione Eparina puo causare il rilascio in circolo di LPL aumentata idrolisi trigliceridi e rilascio acidi grassi Reazioni di ipersensibilita

41 Anticoagulanti parenterali HIT (Heparin-induced thrombocytopenia) Seria complicanza dei trattati con UFH (5%), con LMHW (1%) o con fondaparinux (1%); puo insorgere a seguito di una qualsiasi via di somministrazione (s.c. o i.v.) o quantita somministrata HIT caratterizzata da trombosi venosa profonda ed embolismo polmonare; anche eventi a carico del letto arterioso (perdita di arti, infarto miocardico, ictus) Type I HIT Type II HIT Forma non immunomediata Compare tipicamente entro 1-4 gg da inizio terapia Trombicitopenia moderata e transiente Forma immunomediata Puo manifestarsi entro 5-14 gg da somm. se soggetti naïve (~65%) ore/giorni in sogg. con pregressa (100 gg) esp. a eparina (~30%) 9-40 gg da sospensione eparina (~3%) Complicanze emorragiche e tromboemboliche potenz. letali

42 BARTHOLOMEW JR et al., 2005

43 Mechanism of thrombosis in HIT. Platelet factor 4 heparin IgG complexes bind to the Fcg receptor IIA on platelets, leading to platelet aggregation, acceleration of soluble clotting reactions (such as the conversion of factor II [prothrombin] to factor IIa [thrombin]), and activation of neighboring endothelial cells. IgGs bind to heparin platelet factor 4 complexes on the surface of endothelial cells, leading to additional endothelial-cell activation, which in turn may lead to focal changes in the expression of endothelialderived procoagulants and anticoagulants. Finally, platelet microparticles, which may be increased in heparin-induced thrombocytopenia, have increased procoagulant activity. Am J Kidney Dis. 2012;60(3):

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46 Anticoagulanti parenterali HIT (Heparin-induced thrombocytopenia) Seria complicanza dei trattati con UFH (5%), con LMHW (1%) o con fondaparinux (1%); puo insorgere a seguito di una qualsiasi via di somministrazione (s.c. o i.v.) o quantita somministrata HIT caratterizzata da trombosi venosa profonda ed embolismo polmonare; anche eventi a carico del letto arterioso (perdita di arti, infarto miocardico, ictus) Diagnosi HIT basata sia su criteri clinici (es. 4T scoring ) che test di laboratorio (saggi immunologici e funzionali)

47 BARTHOLOMEW JR et al., 2005

48 Anticoagulanti parenterali HIT (Heparin-induced thrombocytopenia) Seria complicanza dei trattati con UFH (5%), con LMHW (1%) o con fondaparinux (1%); puo insorgere a seguito di una qualsiasi via di somministrazione (s.c. o i.v.) o quantita somministrata HIT caratterizzata da trombosi venosa profonda ed embolismo polmonare; anche eventi a carico del letto arterioso (perdita di arti, infarto miocardico, ictus) Diagnosi HIT basata sia su criteri clinici (es. 4T scoring ) che test di laboratorio (saggi immunologici e funzionali) Terapia per HIT prevede l immediata sospensione di eparina, seguita dalla sua sostituzione con un anticoagulante alternativo (inibitori diretti della trombina DIT) non ritardare terapia in attesa dei risultati dei test di laboratorio

49 Non reagisce con Abs anti-eparina BARTHOLOMEW JR et al., 2005 No warfarin in pazienti con HIT acuta perche puo precipitare gangrena venosa agli arti o necrosi cutanea; va bene nella gestione della HIT a lungo termine

50 Anticoagulanti parenterali Inibitori diretti della trombina Si legano e inibiscono direttamente trombina (a differenza di UFH e LMWH) Lepirudin (der. ricombinante di irudina) Bivalirudin (peptide sintetico) Argatroban (solo sito attivo)

51 Anticoagulanti parenterali Inibitori diretti della trombina

52 Anticoagulanti parenterali Inibitori diretti della trombina Si legano e inibiscono direttamente trombina (a differenza di UFH e LMWH) Lepirudin (der. ricombinante di irudina) Bivalirudin (peptide sintetico) Argatroban (solo sito attivo) Profilassi o trattamento pazienti con trombocitopenia da eparina; bivalirudin alternativa a eparina durante angiopl. Dotrecogin alfa Forma ricombinante di proteina C attivata umana Entro 48 h, infusione di 96 h riduce mort. per sepsi gener.

53 Anticoagulanti parenterali Antitrombina Forma ricombinante di AT umana, prodotta nel latte di capre geneticamente modificate Approvata come anticoagulante in pazienti con carenza ereditaria di AT che debbano sottoporsi a interventi chirurgici

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55 Anticoagulanti orali Warfarin Antagonista della vitamina K, in quanto inibisce a livello epatico l enzima vitamina K epossido riduttasi Compromissione della sintesi epatica dei fattori vitamina K-dipendenti (II, VII, IX e X)

56 Fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K Vitamina K Sintesi di fattori della coagulazione funzionali

57 Meccanismo di azione della vitamina K Precursore della protrombina Protrombina Acido Glutammico Acido γ carbossiglutammico Carbossilasi Viatmina K ridotta Viatmina K ossidata

58 Meccanismo d`azione del warfarin Precursore della protrombina Protrombina Acido Glutammico Acido γ carbossiglutammico Carbossilasi Vitamina K epossido reduttasi (VKOR) Viatmina K ridotta Warfarin Viatmina K ossidata

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60 Vi e un ritardo nella comparsa dell effetto anticoagulante (massimo dopo h), a causa della presenza di fattori della coagulazione circolanti precedentemente sintetizzati L azione anticoagulante persiste alla sospensione del trattamento fino a che non vengano sintetizzati nuovi fattori (2-5 gg)

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62 Anticoagulanti orali Warfarin Anticoagulante orale di piu ampio utilizzo Assorbimento per os quasi completo, altamente legato a albumina plasmatica Eliminato per m. epatico CYP-dipendente (t ½ 1-2 giorni) Uso prolungato richiede valutazione del dosaggio estremanente accurata Polimorfismi in CYP responsabili di variabilita interindividuale nella sensibilita al warfarin

63 3-5 volte piu potente Influenza PK Influenza PD Limdi NA and Veenstra DL, Pharmacotherapy 2008, 28:

64 Anticoagulanti orali Warfarin Anticoagulante orale di piu ampio utilizzo Assorbimento per os quasi completo, altamente legato a albumina plasmatica Eliminato per m. epatico CYP-dipendente (t ½ 1-2 giorni) Uso prolungato richiede valutazione del dosaggio estremanente accurata Polimorfismi in CYP responsabili di variabilita interindividuale nella sensibilita al warfarin IT basso (no gravidanza, ma puo essere dato durante allattamento)

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66 Anticoagulanti orali Warfarin Dosaggio: Il fattore VII e il piu sensibile alla carenza di vit. K Se non presenti determinati polimorfismi, negli adulti iniziare con 2-5 mg/die per os per 2-4 gg, poi 1-10 mg/die in base all INR (rapporto internazionale normalizzato) In genere obiettivo e di raggiungere INR di 2-3. Es.: Profilassi trombosi venosa profonda Tromboprofilassi negli int. chirurgici dell anca e del femore fratturato Trattamento della trombosi venosa profonda Prevenzione del tromboembolismo nella fibrillazione atriale In alcuni casi obiettivo INR di 4.5: prevenzione trombosi venose profonde ricorrenti, prevenzione formazione trombi su protesi valvolari cardiache meccaniche

67 Anticoagulanti orali Warfarin Dosaggio: Il fattore VII e il piu sensibile alla carenza di vit. K Se non presenti determinati polimorfismi, negli adulti iniziare con 2-5 mg/die per os per 2-4 gg, poi 1-10 mg/die in base all INR (rapporto internazionale normalizzato) Puo anche essere somministrato per via e.v. senza modificare dose; no per via i.m. per rischio di ematoma

68 Anticoagulanti orali Warfarin Effetti collaterali: Emorragia (piu comune; contrastato da vit. K, infusione fattori coagulazone o plasma fresco congelato) Alopecia, necrosi cutanee (per trombosi da squilibrio livelli proteina C e altri fattori coagulazione; a volte necessaria amputazione arto) e reazioni di ipersensibilita (rare complicanze) La somministrazione di warfarin durante la gravidanza causa difetti congeniti e aborto Interazioni farmacologiche (particolarmente importanti)

69 Antibiotici ad ampio spettro possono aumentare l effetto anticoagulante del warfarin in quanto sopprimono la produzione di vitamina K da parte dei batteri intestinali

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72 Inibitori diretti del fattore Xa orali Rivaroxaban Apixaban Inibiscono fattore Xa della via comune della coagulazione Vengono somministrati in dose fissa Non richiedono alcun monitoraggio Hanno un rapido inizio d azione e una t ½ breve (circa 10 h, ma aumenta in anziani e soggetti con insufficienza renale) Trovano indicazione: Trombosi venose profonde ed embolismo polmonare Prevenzione stroke ed embolismo sistemico in paz. con FA Sindrome coronariche acute Tromboprofilassi in chirurgia ortopedica, in pazienti oncologici, con stroke, allettati

73 Anticoagulanti orali Dabigatran etexilato Profarmaco attivato da metabolismo di primo passaggio; metabolita attivo eliminato immodificato dal rene; emivita 13 h (controindicato in pazienti con insufficienza renale) Inibitore diretto e competitivo della trombina (sia circolante che legata al trombo, a differenza di eparina che influenza solo trombina libera) A differenza di eparina, non si lega a proteine plasmatiche e per questo dosaggio e piu prevedibile Non esistono attualmente antidoti (concentrati di complesso protrombinico possono contrastare effetto anticoagulante)

74 Anticoagulanti orali Dabigatran etexilato Presenta vantaggi rispetto a warfarin, il quale possiede un basso IT, ha un effetto influenzato dalla dieta e da molteplici interazioni farmacocinetiche, e richiede un periodico controllo per l aggiustamento della pososlogia Utilizzato per tromboprofilasssi in chirurgia ortopedica, per la prevenzione dello stroke da tromboembolismo nella FA

75 Antiaggreganti piastrinici

78 Antiaggreganti piastrinici Dosaggi < di quelli richiesti per atttivita antinfiammatoria Dopo aspirina, neosintesi di TXA 2 non riparte fino a che il pool di piastrine che sono state influenzate dal farmaco non vengono rimpiazzate (circa 7-10 giorni)

79 Antiaggreganti piastrinici Antagonisti recettori P2Y 12 ADP + Prasugrel Ticagrelor* Cangrelor* Profarmaci, inibitori irreversibili (eccetto ticagrelor e cangrelor)

80 Antiaggreganti piastrinici Antagonisti recettori P2Y 12 Clopidogrel Attivita antiaggregante richiede bioattivazione epatica che determina ritardo nell insorgenza effetto Polimorfismi possono determinare resistenza Insieme all aspirina utilizzati spesso in ACS Prasugrel Attivita antiaggregante richiede bioattivazione epatica che determina ritardo nell insorgenza effetto Comparabile efficacia del clopidogrel, ma effetto antiaggregante maggiore e piu rapido Efficace in pazienti con resistenza al clopidogrel Ticagrelor Inibitore non competitivo di P2Y 12, non richiede bioattivazione epatica Efficace in pazienti con resistenza al clopidogrel

81 Clopidogrel 2-oxo-Clopidogrel Metabolita attivo Varianti geniche possono Xie HG et al, predisporre Pharmacology and a Therapeutics un riscio 2010, maggiore doi: /j.pharmthera ; di sanguinamento o di trombosi (15-30% Mackenzie non IS responsivi et al., Journal of a Internal clopidogrel) Medicine 2010, 268:

82 Antiaggreganti piastrinici Antagonisti recettori GPIIb/IIa Farmaci che inibiscono un punto chiave sul quale convergono tutte le vie dell attivazione piastrinica Abiciximab Si lega irreversibilmente a GPIIb/IIIa (durata d azione piu lunga della sua breve t ½ di 30 min) S. e.v. (bolo iniziale, poi infusione continua) Riduce aggregazione piastrinica >90% (effetti rapidi, ma attivita piastrinica ripristinata 48 h dopo cessazione infusione) Tirofiban Si lega reversibilmente a GPIIb/IIIa (t ½ di 2 h) Infusione continua; aggregazione riprende piu rapidamente che con abiciximab

83 Antiaggreganti piastrinici Dipiridamolo Interferisce con la funzione piastrinica aumentando le concentrazioni di nucleotidi ciclici (es. camp, cgmp) effetto mediato da inibizione PDE e/o blocco ricaptazione adenosina che a sua volta attiva recettori A 2 )

84 Usi clinici: Antiaggreganti piastrinici Prevenzione dell ictus embolico e di TIA Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico Prevenzione dell infarto miocardico in presenza di angina o di una malattia vascolare periferica Prevenzione primaria della cardiopatia ischemica nei pazienti con ipertensione che hanno un rischio di malattia cardiovascolare > 20 % nell arco di 10 anni Inibizione coagulazione nella circolazione extracorporea Riduzione complicanze ischemiche da chirurgia vasale (es. inserimento di stent coronarico)

85 Agenti fibrinolitici

86 Agenti fibrinolitici L efficacia di qualsiasi farmaco fibrinolitico dipende dall eta del trombo (maggiore efficacia contro trombi recenti) e dalla superficie del trombo esposta al farmaco

87 Farmacocinetica Agenti fibrinolitici Somministrazione i.v. o i.a. Plasminogeno-streptokinasi degradato nel circolo sanguigno; streptokinasi libera eliminata anche da Ab prodotto da precedenti esposizione o infezione da streptococco (Ab possono persistere con titolo elevato per diversi anni) Alteplasi e analoghi metabolizzati nel fegato Streptokinasi ha un inizio d azione + lento (bassa velocita di associazione con plasminogeno) rispetto ad alteplasi e analoghi

88 Effetti indesiderati Agenti fibrinolitici Emorragia (generalmente lieve ma puo essere grave) contrastata da antifibrinolitici o trasfusione di plasma fresco congelato Ipotensione (dose dipendente per rilascio di BK); + frequente con streptokinasi Reazioni allergiche; + frequente con streptokinasi

89 Agenti fibrinolitici Usi clinici Infarto miocardio acuto Ictus ischemico Tromboembolia arteriosa periferica Embolia polmonare o trombosi venosa profonda

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