MIELOFIBROSI. Francesco Passamonti (Varese)
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- Simone Petrucci
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1 MIELOFIBROSI Francesco Passamonti (Varese)
2 La mielofibrosi primaria è una malattia clonale della cellula staminale emopoietica caratterizzata da: proliferazione megacariocitaria e mieloide, fibrosi midollare di natura reattiva con conseguente eritropoiesi inefficace (difficoltà maturativa della linea eritroide con anemia), emopoiesi extramidollare (presenza di focolai di emopoiesi al di fuori del midollo osseo).
3 Impossibile visualizzare l'immagine. La memoria del computer potrebbe essere insufficiente per aprire l'immagine oppure l'immagine potrebbe essere danneggiata. Riavviare il computer e aprire di nuovo il file. Se viene visualizzata di nuovo la x rossa, t bb i li i l'i Impossibil e visualizzar e l'immagin e. La memoria del computer potrebbe essere insufficien te per aprire l'immagin e oppure l'immagin e potrebbe essere d Malattia clonale Cellule staminali sane Mutazione Sangue circolante clonale Cascata di citochine
4 Mutazioni del DNA nella Mielofibrosi Gene Exon / mutation Genomic location Protein Mutation frequency, % JAK2 Exon 14; V617F 9p24 JAK2 60 MPL Exon 10; W515L/K/A 1p34 TpoR 5 10 CALR Exon 9 19p13 CALR CBL Exons 8 and 9 11q23 CBL 5 10 TET2 Inactivating mutations 4q24 TET IDH1/2 Mainly IDH1 R132 or IDH2 R140 2q34 / 15q26 IDH1/2 6 ASXL1 Inactivating mutations 20q11 ASXL EZH2 Inactivating mutations 7q36 EZH DNMT3a Inactivating mutations 2p23 DNMT3a 5 10 SRSF2 Exon 1 17q25 SRSF Modified from Cross NCP, ASH Educ Program 2011; Lasho T et al, Blood 2012;120(20):4168 7; Vannucchi AM et al, Leukemia 2013;27(9):1861 9; Nangalia J et al, N Engl J Med 2013;369(25): ; Klampfl T et al, N Engl J Med 2013;369(25): ; Tefferi A et al, Leukemia 2014 Jan 9 [Epub ahead of print]
5 Cytokine La via di JAK2/STAT e la MF JAK1 JAK2 JAK1 JAK2 JAK1 JAK2 Receptor dimerization Normal signaling Dysregulated signaling Mutations affecting wild-type JAK signaling: MPL W515L/K LNK; CALR Inhibition of signaling Constitutively active JAK2 due to mutations in: JAK2 V617F JAK2 exon 12 JAK1 JAK inhibitors JAK2 STAT STAT STAT STAT Activation leads to signal transduction Transcription: survival, proliferation
6 Quali mutazioni sono importanti per la cura di un paziente con mielofibrosi oggi? JAK2, MPL, CALR 25% 8% 9% 1. JAK2 2. CALR 3. MPL 58% Tefferi A et al, Leukemia 2014 Jan 9 [Epub ahead of print]; Tefferi A et al, Leukemia 2014 Feb 26 [Epub ahead of print]
7 CALR/MPL/JAK2 nella Mielofibrosi Studio Mayo Varese Prognostic relevance Mut. status N Med OS P< CALR mut y JAK2 mut y CALR mut MPL mut y Triple neg. JAK2 mut MPL mut Triple negative y Testare JAK2/MPL/CALR nella MF è utile ai fini prognostici Tefferi A et al, Leukemia 2014 Jan 9 [Epub ahead of print]; Tefferi A et al, Leukemia 2014 Feb 26 [Epub ahead of print]
8 Come si arriva alla diagnosi: l emocromo Riscontro di alterazioni dell emocromo, quali anemia (emoglobina bassa), leucocitosi (globuli bianchi alti), leucopenia (globuli bianchi bassi), piastrinosi (conta piastrinica elevata), piastrinopenia (conta piastrinica bassa) Riscontro occasionale Riscontro per sintomatologia: astenia, cefalea (anemia), manifestazioni emorragiche (piastrnopenia), dolori issei (leucocitosi)
9 Come si arriva alla diagnosi: la milza Riscontro di splenomegalia Riscontro occasionale (in occasione indagine radiologica di routine) Riscontro per sintomatologia: dolore in addome, ingombro addominale, senso di sazietà o dolore dopo pranzo
10 Come si arriva alla diagnosi: i sintomi Riscontro di sintomatologia sistemica (dimagrimento, febbricola, sudorazioni notturne) Ma non solo: dolori ossei, muscolari, prurito
11 Il perché degli esami Emocromo Striscio di sangue periferico LDH Mutazioni del DNA Biopsia osteomidollare Ecografia addome
12 Presentazione clinica Aspetti clinici Anemia, leucocitosi, leucopenia, alterazione piastrine Splenomegalia Epatomegalia Sintomatologia Febbre Sudorazioni notturne Perdita di peso corporeo Prurito Fatigue Dolore osseo Dolore milza Complicazioni Trombosi Sanguinamento ] Abdel Wahab OI, Levine RL. Annu Rev Med. 2009;60:
13 Terapia OGGI Osservazione clinica Ruxolitinib, dove indicato Trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche Terapia sperimentali
14 Ruxolitinib riduce le dimensioni della milza COMFORT I Mean Percentage Change from Baseline n = Spleen Volume Ruxolitinib Placebo Mean Percentage Change from Baseline Ruxolitinib Spleen Length n = Placebo Weeks Weeks COMFORT II: 52% dei pazienti dimezzano le dimensioni della milza Verstovsek S, et al. ASH 2013, Abstr. 396; Harrison C, et al. EHA 2014, Abstr. P403
15 Ruxolitinib riduce i sintomi * As assessed by the Modified MFSAF v2.0 Mesa RA et al, J Clin Oncol. 2013; 31(10):
16 Trapianto di cellule staminali emopoietiche allogeniche Paziente con Mielofibrosi Chemio/Radioterapia aplasia midollare Rigenerazione emopoietica
17 Prospettive della ricerca Nuovi Targets Fibrosi Attività delle telomerasi Epigenetica Inibizione HSP90 PI3Ki/AKT/mTOR Hedgehog New combo trial RUX & Panobinostat Ruxo & BKM120 Ruxo & LDE225 Ruxolitinb precocemente?
18 Il 79% dei pazienti che ricevono ruxolitinib e panobinostat ottengono un dimezzamento della splenomegalia Baseline Spleen Length (cm) 0 N o e Maximum Decrease in Spleen Length by Palpation, % c h a n g e 50% decrease b Cohort 6, escalation phase (n = 11) c -100 a a 100% spleen response indicates nonpalpable spleen b Patients with a 50% reduction in spleen length were considered responders. c Patients in cohort 6 (including extension) were part of the escalation phase of the study and were treated at the potential RPIID d Best decrease in spleen length is shown for 21 of the 23 patients in the expansion phase. One patient had a baseline spleen length = 0, and therefore could not show a decrease in spleen length; one patient did not have a recorded baseline value for spleen length Median baseline spleen length was 12 cm below the costal margin (range, 0 24 cm) Expansion phase (n = 23) d 18
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