La gravidanza a localizzazione sconosciuta (PUL) Dr. G. Conoscenti

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1 La gravidanza a localizzazione sconosciuta (PUL) Dr. G. Conoscenti

2 Definizione (termine descrittivo che non rappresenta una diagnosi finale) test di gravidanza positivo assenti segni ecografici di gravidanza intraut. o ectopica assenti segni ecografici di emoperitoneo

3 Può rappresentare un serio problema di diagnosi differenziale fra gravidanza in sede normale ed ectopica, evolutiva o non, con importanti implicazioni gestionali: trattamento prematuro (FP) è aborto provocato trattamento ritardato (FN) è rottura tubarica Barnhart K. Fertil Steril. 2012; 98:

4 Possibili reperti ecografici in paziente con β-hcg positiva mancata visualizzazione del S.G. in utero presenza di S.G. in utero senza embrione e/o sacco vitellino presenza di S.G. in utero con embrione senza B.C. presenza di S.G. in utero con embrione vitale

5 Assenza del S.G. in utero (endometrio ispessito deciduale) Gravidanza a localizzazione sconosciuta aborto intrauterino precoce GI evolutiva precoce GE (+/- evolutiva)

6 Gravidanza iniziale Kirk E. & Bourne T. Obstet Gynecol Reprod Med. 2008; 19:80-3

7 Epidemiologia 8-31% delle gravidanze iniziali con dolore addominale o perdite ematiche (andrebbe mantenuta < 15%) inversamente proporzionale alla qualità dell ETV (esperienza operatore, tecnologia utilizzata, obesità) nella maggior parte dei casi: GI o GE esitate in aborto molto precoce e mai evidenziate con ETV GI evolutiva ma ancora troppo precoce per essere visualizzata con ETV 7-20% diagnosi finale di GE Condous G. Ultrasound Obstet Gynecol. 2006; 28:121-2

8 Controversie dell approccio diagnostico (disomogeneità dei criteri classificativi) β-hcg sierica segni e sintomi clinici follow-up Europa rapporto fra 2 valori a 48 h di distanza non migliorano l accuratezza ETV e follow-up esteso USA seriata fino a deviaz. dai livelli attesi buona predittività di outcome RCU per diagnosi differenziale specialista ostetrico-ginecologo radiologo

9 Difficoltà nell applicare lo stesso algoritmo in Centri differenti in presenza di definizioni diagnostiche differenti. Barnhart K. Hum Reprod. 2010; 25:

10 Il Mantra della PUL Per identificare la migliore strategia per definire l esito di una PUL sono necessari studi comparativi prospettici ben disegnati basati su criteri diagnostici e clinici standardizzati e definizioni condivise degli esiti.

11 Barnhart K. Fertil Steril. 2011; 95:857-66

12 Classificazione US della gravidanza iniziale localizzazione ectopica certa localizzazione ectopica probabile localizzazione sconosciuta localizzazione intrauterina probabile localizzazione intrauterina certa Barnhart K. Fertil Steril. 2011; 95:857-66

13 Classificazione US della gravidanza iniziale localizzazione ectopica certa SG ectopico con SV e/o embrione (con o senza BC) localizzazione ectopica probabile massa annessiale complex o struttura extraut. simil-sg localizzazione sconosciuta assenti segni di gravidanza intra- o extrauterina localizzazione intrauterina probabile struttura intrauterina simil-sg localizzazione intrauterina certa SG intrauterino con SV e/o embrione (con o senza BC)

14 Possono modificare la categoria ecografica iniziale: sintomi (dolore addomino-pelvico e/o metrorragia) fattori di rischio (pregresse GE o chirurgia tubarica o salpingiti, PMA, IUD)

15 PUL: classificazione degli esiti finali PUL GE visualizzata diagnosi ETV o laparoscopica PUL risolta spontaneamente riduzione spontanea dei livelli di β-hcg PUL persistente GI visualizzata diagnosi ETV evolutiva evolutività incerta non evolutiva GE non visualizzata PUL persistente trattata PUL persistente risolta GI istologica β-hcg stabile o in aumento dopo RCU trattamento medico senza conferma della localizzazione riduzione β-hcg dopo attesa o RCU senza evid. istol. villi coriali dopo RCU

16 Qual è la gestione appropriata? Il management clinico ottimale delle donne con PUL ha l obiettivo principale di ridurre il numero delle visite e il follow-up senza compromettere l outcome di tali gravidanze. Condous G. Ultrasound Obstet Gynecol. 2006; 28:121-22

17 utilizzo combinato di ETV e β-hcg permette quasi sempre l identificazione della sede definitiva della gravidanza definita inizialmente PUL (gold standard) parametri aggiuntivi: Strumenti di follow-up determinazdone singola della β-hcg β-hcg ratio (48 ore / 0 ore) livello sierico singolo di progesterone modelli algoritmici matematici marker biochimici aggiuntivi (inhibin-a, PAPP-A, PlGF, IGFBP-1) chirurgia (RCU, laparoscopia)

18 Segni US di gravidanza intrauterina S.G.: sett. amenorrea, rotondeggiante, contenuto anecog., alone iperecogeno, decentrato S.V.: 5 sett. amenorrea, circolare, 6 mm, bordi ecogeni, contenuto anecogeno embrione: sett. amenorrea, ispessimento di una zona del bordo del S.V. in cui è evidente il battito cardiaco

19 Segni US di gravidanza extrauterina pseudosacco 20% falda anecogena nel Douglas 56% massa annessiale disomogenea 60% sacco gestazionale, embrione, BCE 20%

20 Conseguenze di un ETV troppo precoce: aumento dell ansia della paziente spreco di risorse economiche (follow-up US e biochimico) Bottomley C. Hum Reprod. 2009; 24:

21 Dalla donna ideale alla donna reale In teoria : in gravidanze normali con ovulazione al 14 giorno: BCE visibile con ETV da 37 g (5+2 w) in donne senza perdite ematiche, cicli regolari e datazione certa la GI può essere definita non evolutiva a 46 g (6+4 w) In pratica : nella popolazione generale (datazione non sicura) a 37 g (5+2 w) maggior numero di ecografe non conclusive Jurkovic D. Curr Opin Obstet Gynecol 1995; 7: Rempen A. J Ultrasound Med 1990; 9: Bottomley C. Hum Reprod. 2009; 24:

22 20-25%!!! Probabilità di fare diagnosi per ogni giorno di EG in più (regressione logistica con CI 95% per donne con/senza sintomi). Ipotesi più frequente: < 35 gg (5+0 w): PUL gg: GI a evolutività incerta > 41 gg (5+6 w): GI Bottomley C. Hum Reprod. 2009; 24:

23 Quando eseguire la prima ecografia? in donne asintomatiche senza precedente GE l ETV andrebbe eseguita non prima di 49 giorni dall U.M. (7+0 w) ciò consente di ridurre il tasso di ecografie non conclusive, e il ricorso a esami di laboratorio o ecografie seriate, senza aumentare la morbilità da mancata diagnosi di GE in donne sintomatiche (dolore o metrorragia) o pregressa GE non dilazionare l ETV per rischio di GE Bottomley C. Hum Reprod. 2009; 24:

24 Beta-human chorionic gonadotropin (β-hcg) glicoproteina prodotta dal trofoblasto dall impianto della blastocisti (8 g. post-concezionale) nelle fasi precoci della gravidanza normale i livelli materni raddoppiano circa ogni 2 gg rialzo minimo del 66 % rispetto al valore precedente rialzo < 66 % : gravidanza intrauterina anormale GE non indica la localizzazione intrauterina o ectopica Condous G. Ultrasound Obstet Gynecol. 2003; 22:420-30

25 Zona discriminatoria Valore soglia al di sopra del quale la gravidanza intrauterina dovrebbe essere eco-evidenziabile Ecografia transaddominale Ecografia transvaginale β-hcg mui / ml β-hcg mui / ml Accuratezza diagnostica degli US in relazione alla zona discriminatoria della β-hcg Sensibilità VPP Diagnosi > ZD < ZD > ZD < ZD In utero 98% 33% 96% 80% GE 80% 25% 86% 60% Barnhart K. Obstet Gynecol. 1999; 94:583-7

26 Conoscenza dei cut-off basilari Correlazione biochimica ecografia transvaginale Struttura visualizzabile β-hcg (mu/ml) Biometria sacco gestazionale in utero S.G. 2 mm sacco vitellino S.G. 5 mm embrione S.G. 20 mm BCE CRL 5 mm

27 β-hcg ormone più comunemente utilizzato per management PUL (titolazione sierica singola o seriata) valutazione singola: predizione limitata dell outcome finale molte gravidanze iniziali (sia GE che GI) possono avere livelli sierici bassi Condous G. Hum Reprod. 2005; 20:

28 β-hcg ratio cambiamenti dei valori sierici della β-hcg in 48 ore rialzo > 66% (β-hcg ratio > 1.66): buon indicatore di GI riduzione β-hcg > 13% (β-hcg ratio < 0.87): sensibilità 92.7% / specificità 96.7% nel predire una PUL non evolutiva (queste pazienti non necessitano di follow-up) Kirk E. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2009; 23:493-9

29 aumento significativo dell accuratezza diagnostica con 3 valore della β-hcg (4 o 7 giorno) basso tasso di complicanze dovute all attesa Zee J. Hum Reprod. 2014; 29:441-47

30 Following declining ß-hCG values in PUL: when is it safe to stop? riduzione ß-hCG più lenta nei casi di GE che negli Ab Sp utile nello scegliere frequenza e durata del follow-up donne con PUL e riduzione ß-hCG (146 GE; AS): - 85% riduzione ß-hCG in 4 gg oppure 95% in 7 gg esclude GE nel 100% dei casi - applicando la regola dei 4 gg: nel 16% dei casi con AS (229/1.405) risparmio di giorni di lavoro e 277 visite - applicando la regola dei 7 gg: nel 9% dei casi con AS (126/1.405) risparmio di giorni di lavoro e 182 visite Cameron K. Fertil Steril. 2016; 105:953-7

31 Progesterone riflette la fisiologica funzionalità del corpo luteo e del trofoblasto buon indicatore di evolutività della gravidanza (non della localizzazione) 10 nmol/l: follow-up non raccomandato (gravidanza non evolutiva, basso rischio di complicanze severe di GE) > 60 nmol/l: gravidanza evolutiva (GI / GE) Kirk E. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2009; 23: Cordina M.. BJOG 2011; 118:693-97

32 in pazienti con PUL la predittività di GI evolutiva del β-hcg ratio è simile o lievemente migliore del dosaggio del P l utilizzo clinico dipende dalle preferenze del sanitario Bignardi T. Ultrasoung Obstet Gynecol. 2010; 35:656-61

33 In pazienti con PUL un sistema a punti basato sulla sintomatologia all esordio è utile per stratificare il rischio e orientare l intensità della sorveglianza ambulatoriale ma non ha valore come parametro diagnostico. Barnhart K. Fertil Steril. 2013; 99:193-98

34 Modelli matematici regressione logistica basata su β-hcg ratio (sens. > 90%) multimodali basati su clinica (bleeding score), livelli sierici di β-hcg, Progesterone, ETV (spessore endometriale) Necessari trial prospettici multicentrici per valutare l efficacia diagnostica fra diverse popolazioni van Mello N. Hum Reprod Update. 2012; 18:603-17

35 studio multicentrico modello predittivo (M4) basato su livelli β-hcg a 0-48 ore 70% di PUL classificate a basso rischio (97% FPUL / IUP) 88% di GE correttamente classificate ad alto rischio Val Calster B. Hum Reprod. 2013; 28:609-16

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37 I casi di PUL clinicamente stabili possono essere sottoposti inizialmente ad expectant management con controlli ecografici e della β-hcg dopo 2 e 7 giorni. Queste pazienti non andrebbero sottoposte a dilatazione e curettage in quanto questa pratica non riveste alcun ruolo nella diagnosi differenziale fra GI e GE e può comportare l'interruzione iatrogena di una GI precoce. Kirk E. & Bourne T. Obstet Gynecol Reprod Med. 2008; 19:80-3

38 Nice Clinical Guideline. December 2012

39 in presenza di una PUL prestare più attenzione alla clinica che alla titolazione della ß-hCG in caso di modificazioni semeiotiche rivedere l indirizzo gestionale a prescindere dai precedenti risultati monitoraggio della ß-hCG con 2 titolazioni (0 48 ore) - aumento > 63%: probabile GI ETV dopo 7-14 gg (prima se ß-hCG 1500 UI/L) se GI non evidenziata: possibile GE - riduzione > 50%: probabile aborto test urinario di gravidanza dopo 14 gg se positivo rivalutazione - valori intermedi (riduzione 50% / aumento 63%): rivalutazione entro 24 ore non usare titolazione del progesterone

40 Randomized comparison of health-related quality of life in women with EP or PUL treated with systemic methotrexate or expectant management Donne trattate con metotrexate sistemico o con management di attesa presentano una simile qualità di vita Cameron K. Fertil Steril. 2016; 105:953-7

41 PUL - Conclusioni test di gravidanza positivo in assenza di segni ecografici di gravidanza intra o ectopica o di emoperitoneo problema di diagnosi differenziale fra GI e GE, evolutiva o non, con importanti implicazioni gestionali (FP / FN) l utilizzo combinato di ETV e titolazione della ß-hCG materna rappresenta il gold standard per la diagnosi i livelli di Progesterone potrebbero essere di supporto nella scelta decisionale

42 PUL - Conclusioni i casi clinicamente stabili possono essere sottoposti inizialmente ad expectant management con controlli ecografici e della ß-hCG seriati (almeno 2 titolazioni 0-48 h) non esistono algoritmi diagnostici conclusivi per il management corretto delle PUL, nè studi clinici controllati randomizzati che confrontano le differenti strategie diagnostiche per poter individuare precocemente le gravidanze ectopiche tra le PUL non si dovrebbe considerare il curettage nella diagnosi differenziale in quanto può comportare l interruzione iatrogena di una GI precoce

43 Grazie