Neutropenia nel paziente oncologico. Isa Brunetti, Pisa 15 /11/2014

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1 Neutropenia nel paziente oncologico Profilassi primaria farmacologica Isa Brunetti, Pisa 15 /11/2014

2 GRADO neutropenia GRAVITA SCALA NCI CTCAE (neutrofili/ul) 1 Lieve Moderata Severa Rischio per la vita < 500

3 Neutropenia febbrile (AIOM 2014) Neutrofili < 500uL Rialzo termico > 38.5 C per più di un ora o 38 C per 3 misurazioni consecutive ad un ora l una dall altra.

4 Tossicità ematologica (G3-4) di alcuni schemi di chemioterapia Anemia Neutropenia Trombocitopenia FEC 100 1% 25% n.d. TAC 4% 66% 2% PEB n.d. 59% (G4) 14% CMF classico n.d. 78% 4% GemOx (pancreas) 6% 20% 14% FOLFOX-4 (adiuvante) 1% 41% 2% FOLFOXIRI 3% 50% 2% EOX 9% 28% 5% DCF 18% 82% 8% M-VAC 18% 82% 21% Carboplatino e paclitaxel 6% 37% 13% Cisplatino e vinorelbina (ad.) 14% 85% 3% Topotecan 42% 89% 58%

5 CT con rischio di FN > 20% (ESMO 2014) Ca vescica: MVAC (MTX, VNB, Doxo, CDDP) TC (Paclitaxel, CDDP) Ca mammario: TAC (docetaxel,doxo, CTX) dose dense AC/T Ca cervice: TC Ca gastrico: DCF (Docetaxel, CDDP, 5FU) Ca polmone NSCLC: DP (Docetaxel, CDDP) SCLC: CAE (CTX, Doxo, Etoposide), Topotecan Ca ovarico: Topotecan Sarcoma: MAID (Mesna; Doxo, Ifo, Etoposide), EI Ca testicolo: VIP (VNB, Ifo, CDDP)

6 Conseguenze della Neutropenia Febbrile Neutropenia Febbrile Impatto a breve termine 1 Impatto a lungo termine 2 Infezioni Ritardi/Riduzioni di dose chemioterapia Ospedalizzazione Ridotta efficacia del trattamento 3 1 Kuderer NM, et al. J Clin Oncol 2004;22(14S):Abstract Leonard RCF, et al. Br J Cancer 2003;89: Bonadonna G, et al. N Engl J Med 1995;332:

7 Meza L, et al. JCO 2002

8 Kuderer NM et al. Cancer 2006; 106:

9 L'analisi retrospettiva di Lyman evidenzia come la mortalità ad un anno è superiore del 35% in pazienti oncologici con NF rispetto a pazienti senza NF Lyman G et al. Cancer 2010;116:

10 Fattori di crescita per i granulociti G-CSF

11 Quale G-CSF? FILGRASTIM: (r methug-csf) fattore umano ricombinante metionilatostimolante le colonie granulocitarie, prodotto con tecnologia r-dna in E. Coli LENOGRASTIM: (rhu-gcsf) prodotto con tecnologia DNA ricombinante su cellule ovariche dell hamstercinese (CHO) PEGFILGRASTIM: filgrastim prodotto in cellule di E.Coli con la tecnologia DNA ricombinante coniugato covalentementea metossipolietilenglicolein posizione N terminale LIPEGFILGRASTIM: intermedio di filgrastimconiugato covalentementea metossipolietilenglicolelegato mediante un sito carboidratico in posizione Thr134

12 EffetticellularidiG-CSF G-CSF Receptor Neutrophil 1. Effetto anti-apoptotico e citoprotettivo, induzione di proliferazione e differenziazione cellulare 2. Legame del G-CSF al recettore posto sui neutrofili 3. Endocitosi del sistema G-CSF/recettore e clearance del G-CSF Lüftner D, et al. Onkologie. 2005;28:

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14 Proliferazionee maturazionedei PMN nelmidolloosseo Espressione del recettore per il G-CSF Sarkar CA e Lauffenburger DA. Mol Pharmacol 63: 147, 2003 Shih CH et al, Am J Physiol Cell Physiol 289: , 2005 PMN Polimorfonucleati

15 Fattori di crescita per i granulociti Filgrastim (non glicosilato) Lenograstim(glicosilato) Pegfilgrastim(filgrastimpegilato):

16 FILGRASTIM,LENOGRASTIM -5 mcg/kg/die(o 300 ug/die) -som: sco ev -quando: som da 24 a 72 ore dalla fine della chemioterapiafino al raggiungimento di 1000 neutrofili/ ml dopo nadir - emivita plasmatica 3-4 ore - clearencerenale: riduzione del 50% del dosaggio in pzin dialisi o con grave insuff. renale PEGFILGRASTIM - 6 mg (una singola somministrazione) -som: sc -quando: som ore dalla fine della chemioterapia - emivita plasmatica 33 ore -ha un meccdi autoregolazione in proporzione alla conta dei neutrofili -clearencerenale ridotta, prevale la clearencesiericache è direttamente proporzionale al numero dei neutrofili

17 Daily G-CSF e pegfilgrastim: distinzionidella farmacodinamica Daily G-CSF: filgrastim Pegfilgrastim Filgrastim Receptor Pegfilgrastim Receptor Neutrophil Neutrophil Filgrastim is cleared by both glomerular filtration and by neutrophils 1 Pegfilgrastim has neutrophil-mediated clearance 2 1. Welte et al. Blood 1996;88: ; 2. Johnston et al. J Clin Oncol 2000;18:

18 G-CSF effetti collaterali Il G-CSF è solitamente ben tollerato e la tollerabilità delle varie formulazioni è sovrapponibile Effetto collaterale più frequente: Dolore osseo dovuto ad un aumento della massa midollare (15-39%) Altri possibili effetti collaterali sono: Riacutizzazione di condizioni infiammatorie, rash cutaneo, sindrome di Sweet (dermatosi acuta febbrile neutrofila) Modesta riduzione del numero di piastrine, aumento dei livelli siericidi LDH, dell acido urico e della fosfatasi alcalina

19 G-CSF può essere utilizzato PROFILASSI PRIMARIA della Neutropenia PROFILASSI SECONDARIA della Neutropenia TERAPIA della Neutropenia Somministrazione di G-CSF dopo chemioterapia, ma prima della comparsa della neutropenia Somministrazione di G-CSF dopo chemioterapia in un paziente che ha già avuto un episodio di FN in precedente ciclo chemioterapico

20 Kuderer et al, JCO studi Randomizzati e controllati; pz valutati Filgastrim, Lenogastrim, Pegfilgastrim G-CSF vs NO G-CSF RR Rischio e riduzione Rischio Relativo p Mortalità legata alle infezioni ,5 vs 2.8 = <45% p: Significatività solo per filgastrim Mortalità precoce ,4 vs 5,7 = <40% p: Significatività filgastrim e pegfilgastrim Rischio di NF % p: <0.001 Pegfilgastrim max efficacia (RR= 0.08) Relative dose-intensity a favore di G-CSF p: <0.001 Dolori muscolo-scheletrici 10.4% vs 19.6% a sfavore di G-CSF p: <0.001

21 Metanalisiprofilassi primaria RennerP etal, CochraneDatabase SystRev studi randomizzati in pzcon camammario La profilassi primaria con G-CSF riduce la NF :RR 0.27 ( 95% IC ) la mortalitàprecoce: RR 0.32 ( 95% IC ) l uso di antibiotici ev:rr 0.35 ( 95% IC ) l ospedalizzazione: RR 0.14 ( 95% IC )

22 Metanalisiprofilassi primaria LymanGHI etal, AnnOncol studi randomizzati La profilassi primaria con G-CSF riduce la mortalità (mortalitàper ogni causa dopo almeno 2 anni di follow-up):rr di morte di 0.93 (95% IC , p<0.001)

23 PROFILASSI PRIMARIA CON G-CSF Linee Guida ASCO,NCCN,EORTC, ESMO, AIOM CATEGORIE DI RISCHIO USO DI G-CSF 1. CT con rischio di NF attesa 20% Sempre 2. CT con rischio di NF attesa 10-20% Considerare l uso di G-CSF (Sì se presenza di altri fattori di rischio) 3. CT con rischio di NF attesa 10% Mai (eccetto presenza di alto rischio di gravi complicanza a causa della NF)

24 Fattori di rischio per neutropenia febbrile (AIOM 2014) TRATTAMENTO-CORRELATI PAZIENTE-CORRELATi Regime chemioterapico Mantenimento di intensità di dose Pregressi trattamenti chemioterapici Concomitante o pregressa radioterapia sul midollo osseo (>20%) Neutropenia complicata nel ciclo precedente (NF prolungata, ipotensione, sepsi, polmonite o infezione fungina) Ritardo nella CT Pregressa riduzione di dose Età >65 anni Sesso femminile Basso Performance status (ECOG>2) Scarso livello nutrizionale iimmunodepresso(hiv) Ferite aperte e/o infezioni tessutali attive Comorbidità(malattie cardiovascolari, BPCO, malattie epatiche, diabete, anemia) PATOLOGIA- CORRELATi Tipo di tumore (ematologico vs tumori solidi) Metastasi al midollo osseo Malattia avanzata/refrattaria Livelli elevati di LDH (linfoma)

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