Qualche riflessione. Giovanni Rosti. Cagliari, 24 giugno 2005

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1 Qualche riflessione Giovanni Rosti Cagliari, 24 giugno 2005

2 Fattori predisponenti le infezioni micotiche opportunistiche 1 Patologie di base: Leucemia Trapianto di MO neoplasie Trapianto Immunità T mediata d organo Patologie dell apparato gastrointestinale AIDS Diabete Gravi ustioni Nascita prematura Difetto immunitario Granulocitopenia Fattori iatrogeni: Chemioterapia Farmaci immunosoppressivi Antibiotici ad ampio spettro Lesioni cutanee o mucose Cateteri Dialisi peritoneale Prolungata ospedalizzazione

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4 Mortalità da Aspergillosi Invasiva : Quello che è successo dopo il 1995 Analisi su 1941 pazienti da 50 studi Mortalità(%) Tutti (1941) BMT (285) Leuc/Linf (288) Polmon (1153) SNC/Diss(175) Lin S-J et al, Clin Infect Dis 2001; 32:358-66

5 Il problema è grande e continua ad esistere Abbiamo gli agenti giusti o quasi giusti I costi sono smisuratamente aumentati, ma se facciamo al lista della spesa non ne veniamo mai a capo Probabilmente gli anni a venire vedranno un aumento delle infezioni fungine gravi Farmacoeconomisti cercansi con urgenza.

6 Come orientarci? Individuazione di Predictive models adeguati Basso rischio Alto rischio Questo sarebbe utile

7 Prima strategia: Profilassi riduzione infezioni fungine (difficili da diagnosticare, alto costo, alta mortalità) Fluconazolo ha creato problemi di resistenza (aumento Krusei 38% e Glabrata 37%) Incremento Aspergillo Necessario farmaco ad ampio spettro

8 E la tossicità dove la mettiamo?

9 Individuare segni precoci e darci dentro!

10 Pericolo? Allarme Zygomicosi Dr Bianchi?

11 Quale e quanta neutropenia? Revisione sistematica di grandi trial randomizzati fra il 1990 ed il 2000 in LNH e carcinoma mammario gradi WHO CHOP dal 8 % al 51 % CMF dal 1% al 78 % FEC/CAF dal 3 % al 100 % Dale et al ASCO 2001 Non sappiamo assegnare un risk score adeguato se consideriamo solo i farmaci e non le persone

12 Neutropenia indotta da chemioterapia Modesta (< 2,000) Moderata (< 1,500) Severa (< 1,000) Grave/Può minacciare la vita(< 500) Acqua Lete effect Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4

13 PS Età Precedenti Tx Tipo di malattia Paziente Obiettivo possibile Comorbidità Stato immunitario Tipo di trattamento

14 Ospedalizzazione per FN Lunghezza della degenza University Health System Consortium* Ricoveri n = 55,276 Media= Mediana = 6 Giorni totali= 619,837 Costo totale = US$1 Miliardo *adulti no BMT Kuderer et al: Proc ASCO 2002; 21: 250a Lunghezza degenza

15 Decorso della neutropenia e sue complicazioni Intensità della Chemioterapia STOMATITE Neutropenia Neutropenia febbrile Infezioni complicate Batteriemia Ospedalizzazione prolungata Decesso L Cureli modificata

16 To G or not to G? Molto, ma molto adattato da W.Shakespeare, Hamlet 1518

17 Lumina Carpaţilor In neutropenia febbrile ci vogliono i CSF!!!!! Razionalizzare sì Razionare no Clark, 20 giugno 2005 JCO

18 RISCHIO INFETTIVO E NEUTROPENIA E D Altissimo Alto Dipende anche da altri fattori Score di rischio C B A Altino Normale PMN µl

19 DEFINIZIONE LINEE GUIDA Strategie sviluppate in modo sistematico al fine di favorire scelte assistenziali più appropriate in specifiche situazioni cliniche Le linee guida non possono tenere conto della variabilità individuale tra pazienti, e il loro scopo non è quello di sostituire il giudizio del clinico; l adesione e la decisione finale in merito alla loro applicabilità spetta al medico che conosce le caratteristiche individuali del paziente (8)

20 ALCUNI FALSI CONCETTI A)Non solo qualcuno, ma tutti i tumori negli anziani sono indolenti B) Non solo qualcuno, ma tutti gli anziani sono frail A) Gli anziani non hanno bisogno di terapia standard B) Gli anziani non la tollerano. God save Di Bella!

21 CHOP-14 + G-CSF in pazienti (>60 anni ) LNH * P = CHOP-14 + G-CSF (n = 150) CHOP-21 (n = 152) Pazienti (%) P = * Età anni RDI RC OS (mediana 40 mesi) Pfreundschuh M, et al Blood Agosto 2004

22 Cumulative Risk of Neutropenic Complications Score Età > 65 ANC Nadir al primo ciclo < 500/mm3 FN al primo ciclo Calo Hb > 1 g/dl dopo il primo ciclo Figure Figure 7 Risk Score > 1 Risk Score < 1 P P < < Lyman, Oncology 2003 Cycles to First Neutropenic Complication

23 Eta e fragilità Ratzi ha 78 anni Ciampi ne ha 85 Mia madre a 74 è andata a Pechino in treno La Levi Montalcini va per i 93 I Capi del PCUS ne avevano da 75 a 85

24 Incidenza di neutropenia, febbre neutropenica, e morte in pazienti anziani con LNH ad alto grado trattati con regimi CHOP-like Autore No di pazienti Regime Età (anni) Neutropenia (%) Neutropenia febbrile (%) Mortalità legata al trattamento (%) Zinzani Sonneveld Gòmez Tirelli Bastion O Reilly Björkholm Bertini Armitage VNCOP-B CHOP CNOP CHOP VMP CHOP CVP CTVP POCE CHOP CNOP P-VEBEC CHOP NR NR NR 32 NR NR NR NR 2 30

25 A a.. a. a chiiii! 1246 pazienti con LNH trattati con CHOP Fattori di rischio per FN Età > 65 p 0,01 Albumina < 3,5 g p 0,01 GN pre < p 0,002 Basso rischio 0-1 9,6% Alto rischio > 2 24,5% Planned DI >80% p 0,01 Malattia epat. p 0,047 Targeted pegfilgrastim opzione migliore come costi Lyman G. et al ASCO 2003, a.2384

26 E quando facciamo il TAC che ci piace tanto? Incidence of FN per Patient All Cipro G-CSF Peg Peg+ Cipro N % P<0.05 Von Minckwitz, ASCO 2005

27 Ma come faccio? Individuare il target di pazienti giusto Cultura della neutropenia Cultura dell approccio globale Il sommerso dei costi

28 Ritenete che la intensità di dose sia importante ai fini della sopravvivenza? Neoplasie germinali No 5,37% Si 93,67% Neoplasia mammaria in adiuvante No 20,88% Si 77,84% Microcitoma limitato No 23,73% Si 74,36% Linfoma non- Hodgkin a grandi cellule No 5,06% Si 93,35% 0% 20% 40% 60% 80% 100%

29 To PEG or not to PEG?

30 In conclusione L ingresso del pegfilgrastim nello scenario terapeutico sembra aprire interessanti prospettive poiché semplifica la gestione di questa importantissima parte della terapia di supporto soprattutto nel paziente anziano; dimostra efficacia almeno pari a quella del filgrastim nei diversi ambiti di utilizzo e sembra dimostrarsi addirittura più maneggevole; sicuramente interessanti i nuovi dati emersi in ambito trapiantologico. Ma il punto è che dobbiamo smetterla con le due punturine Cureli, 2005

31 Si ringraziano Prof Giovanni Mantovani Dr Alessandro Bianchi Dr Luigi Cureli Fausto Leali Nicolae Ceausescu Sir William Shakespeare

32 Studio retrospettivo (Memphis) 1380 cicli in 650 pazienti che hanno ricevuto G-CSFG 338 cicli in 154 pazienti che hanno ricevuto PegF Nel 23% dei cicli G iniziato nei primi tre giorni Terapia antibiotica iv (DH) G-CSF G PegF 7,9% 0,3% Ospedalizzazione febbre 5,6% 0,9% Tauer,, ASCO 2003

33 Analisi OPPS 171 pazienti con NHL intermedio : CHOP G < 7 gg Stratificazione in due gruppi G > 7 gg Gruppo 1 media 4,5 gg G Gruppo 2 media 10,1 gg G 37% profilassi primaria (94% Gruppo 2) Scott SD, et al. JMCP, 2003

34 Analisi OPPS Profilassi primaria Gruppo 1 Gruppo 2 Neutropenia febbrile 16,6% 6,1% Modello di regressione logistica : migliore performance in profilassi primaria (specie gruppo 2) ed in secondaria (gruppo 2). Scott SD et al, JMCP, 2003