REPORT DI VALUTAZIONE RELATIVO AL BIOMARCATORE DEL TUMORE OVARICO HE4

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1 REPORT DI VALUTAZIONE RELATIVO AL BIOMARCATORE DEL TUMORE OVARICO HE4 SOMMARIO 1. INFORMAZIONI GENERALI SUL DISPOSITIVO MEDICO 2. INQUADRAMENTO DELLA PATOLOGIA 3. LINEE GUIDA DI RIFERIMENTO NAZIONALI / INTERNAZIONALI 4. INFORMAZIONI SUI TRATTAMENTI ALTERNATIVI 5. ANALISI DEGLI STUDI CLINICI 6. STUDI E REGISTRI IN CORSO CON IL DISPOSITIVO MEDICO 7. VALUTAZIONI DI HTA PUBBLICATE 8. ANALISI ECONOMICHE 9. ANALISI DEI DATI LOCALI DI UTILIZZO DEL DISPOSITIVO MEDICO 10. FONTI DI INFORMAZIONI CONSULTATE 11. SINTESI DELLA VALUTAZIONE 12. RACCOMANDAZIONI 1. INFORMAZIONI GENERALI SUL DISPOSITIVO MEDICO HE4 (Human Epididymis protein 4) è una glicoproteina inizialmente identificata nell epididimo, e di cui si è rivelata una sua normale espressione anche nelle cellule epiteliali del tratto respiratorio superiore, nel pancreas e nelle cellule epiteliali dell apparato riproduttore. Ciò ha suggerito un suo ruolo come probabile marker sierologico del cancro dell ovaio. La Società Fujirebio Diagnostics, Inc. ha sviluppato il kit diagnostico HE4 EIA per la determinazione quantitativa di HE4 nel siero umano. Il distributore esclusivo in Italia della forma manuale è Bio EXE SRL. Produttore: Fujirebio Diagnostics, Inc. Classificazione Nazionale dei Dispositivi medici CND W (marcatori tumorali altri) Classe di rischio Dispositivo medico-diagnostico in vitro (IVD). Gli IVD non sono suddivisi in classi di rischio (D.lgs. 332/2000) Certificazioni Marchio CE della forma manuale: n certificato La FDA ha approvato nel giugno 2008 la commercializzazione del kit HE4 EIA test (Fujirebio Diagnostics) in una forma manuale, dichiarandolo sostanzialmente equivalente al CA125 quale ausilio nel monitoraggio di patologie progressive o ricorrenti in pazienti affetti da tumore ovarico epiteliale (EOC) ( Nel marzo 2010 FDA ha approvato, per le stesse indicazioni, la versione automatizzata del HE4 EIA test, chiamato ARCHITECT HEA (Abbott Diagnostics in collaborazione con Fujirebio Diagnostics) che richiede l impiego di analizzatori diagnostici automatici. 1

2 Numero di Repertorio Nazionale: i dispositivi diagnostici in vitro non sono registrati nel Repertorio Nazionale (Decreto Ministeriale 20/02/07) Indicazioni all uso HE4 è un kit immunoenzimometrico per la determinazione quantitativa di HE4 nel siero umano. Prezzo e condizione di vendita Prezzo di listino per 96 test. Il prezzo agli ospedali della Regione potrebbe collocarsi tra e per 96 test (10,41 11,45 /test). Dal momento che con 96 test si effettuano 40 test utili (16 controlli più due test per ogni paziente), il costo di un dosaggio per paziente potrebbe essere compreso tra i 25 27,5. 2. INQUADRAMENTO DELLA PATOLOGIA Il carcinoma ovarico è la più comune causa di morte per neoplasie ginecologiche, presumibilmente a causa della frequente tardività della diagnosi (circa due terzi dei casi vengono diagnosticati in stadi avanzati). L incidenza varia a livello internazionale, con tassi più alti in Nord America e in Nord Europa e tassi più bassi in Giappone e nei paesi del Sud del mondo. I tassi di incidenza etàspecifici mostrano un incremento dopo i 40 anni e valori massimi tra 50 e 69 anni. In Italia il tasso d incidenza standardizzato relativo ai dati dei Registri Tumori negli anni è pari a 13,5 su La stima del numero di casi incidenti di cancro ovarico in Veneto nel 2010 è di 388 casi/anno ( df). Il carcinoma dell'ovaio causa circa morti annue sul territorio nazionale e il tasso standardizzato di mortalità relativo all anno 1998 è pari a 4,5 su , con forti variazioni per classi di età. In Italia la sopravvivenza relativa a 5 anni, standardizzata per età negli anni , era pari al 31% (Diagnosi e terapia del carcinoma ovario PNLG marzo 2004, Tra i fattori che hanno un impatto negativo sulla bassa curabilità del carcinoma dell ovaio vi è la diagnosi tardiva. Nonostante esista una notevole varietà di parametri clinici, di laboratorio e di diagnostica per immagini, nessuna combinazione di questi fattori può considerarsi accurata al 100% nel predire la presenza di un processo neoplastico maligno, in particolar modo nella diagnostica delle lesioni allo stadio iniziale. Di conseguenza, la maggior parte delle masse ovariche nelle donne in età postmenopausale richiederà una valutazione chirurgica. Tutte le donne affette da tumore maligno epiteliale dell ovaio devono essere sottoposte a una chirurgia che permetta non solo la completa asportazione della neoplasia microscopicamente evidente, ma che consenta di ottenere informazioni anatomo-chirurgiche dettagliate. Queste hanno infatti dimostrato un significato predittivo utile alla selezione delle pazienti che possono beneficiare di uno specifico trattamento adiuvante (PNLG, 2004). 3. LINEE GUIDA DI RIFERIMENTO NAZIONALI / INTERNAZIONALI Il documento di indirizzo del Programma nazionale per le linee guida (PNLG) dell Istituto Superiore di Sanità relativo alla diagnosi e terapia del carcinoma ovario (2004), redatto da un gruppo multidisciplinare di esperti sulla base delle prove scientifiche disponibili, fornisce una serie di suggerimenti e raccomandazioni, spaziando dai test diagnostici per lo screening nella popolazione generale e nella popolazione a rischio alla diagnosi istopatologica, dalla gestione della massa pelvica alla chirurgia, dalla terapia adiuvante negli stadi precoci alla chemioterapia negli stadi 2

3 avanzati, dal follow up al trattamento della recidiva fino a comprendere anche il counseling. Vengono di seguito sintetizzate le raccomandazioni/suggerimenti: - Le donne non ad alto rischio non dovrebbero essere sottoposte a procedure di screening per il carcinoma dell'ovario. - Una familiarità positiva per carcinoma ovarico in 2 o più parenti di primo grado e la presenza di mutazioni nei geni responsabili della sindrome del carcinoma ereditario della mammella/ovaio (HBOC) e del carcinoma colon-rettale non polipoide del retto (HNPCC) si associano a un alto rischio di sviluppare il carcinoma ovarico (livello III, prove ottenute da studi di coorte con controlli concorrenti o storici o loro metanalisi). - Donne ad alto rischio dovrebbero avere accesso a programmi di prevenzione e diagnosi precoce. - Si ritiene convenzionalmente accettabile un test di screening che conduca all esecuzione di 10 interventi non necessari per individuare un cancro in fase iniziale. Data la bassa incidenza del carcinoma ovarico nella popolazione generale, ciò richiede un test dalla specificità del 99,6%. Al contrario, in un gruppo ad alto rischio, come quello delle portatrici di mutazioni dei geni BRCA1/2, sarebbe sufficiente una specificità del 90% per mantenere il valore predittivo positivo al di sopra del 10%. - In caso di sospetta sindrome del carcinoma mammario e ovarico ereditario (HBOC) si raccomanda l esecuzione annuale di esame pelvico, dosaggio del CA125 ed EPT (Ecografia pelvica transvaginale) fino al completamento dell attività riproduttiva o fino ai 35 anni di età e poi discussione di eventuale annessiectomia profilattica (C - esiste una sostanziale incertezza a favore o contro la raccomandazione di eseguire la procedura o l intervento). - Nelle portatrici di mutazioni BRCA1/2 si raccomanda l esecuzione annuale di esame pelvico, dosaggio del CA125 ed EPT fino al completamento dell attività riproduttiva o fino ai 35 anni di età e poi annessiectomia profilattica (B - si nutrono dei dubbi sul fatto che quella particolare procedura/intervento debba sempre essere raccomandata/o, ma si ritiene che la sua esecuzione debba essere attentamente considerata). Nel 2008 il panel del National Academy of Clinical Biochemistry raccomanda il Ca125 quale unico marcatore da utilizzare nella pratica clinica del cancro all ovaio per le seguenti indicazioni: indagine precoce in combinazione con ecografia transvaginale nelle sindromi ereditarie, diagnosi differenziale delle masse pelviche sospette, indagine delle recidive, monitoraggio della terapia e prognosi. Il Ca125 non è raccomandato per lo screening in donne asintomatiche. Tutti gli altri marcatori sono in fase di valutazione o in fase di ricerca pertanto il panel non li raccomanda per la pratica clinica nel cancro all ovaio. Le linee guida 2010 del National Comprehensive Cancer Network, un associazione non a fini di lucro di 21 centri oncologici statunitensi, raccomandano il CA-125 o altri markers tumorali per la diagnosi del cancro all ovaio e per il monitoraggio della risposta al trattamento. Il documento non include alcuna specifica raccomandazione relativa all HE4 ( In sintesi, il dosaggio dell HE4 non viene al momento suggerito in nessuno dei documenti di indirizzo o linee-guida individuate sull argomento. Il CA-125 è attualmente il marcatore sierico utilizzato routinariamente nel protocollo diagnostico per il tumore ovarico. 4. INFORMAZIONI SUI TRATTAMENTI ALTERNATIVI Il marcatore sierico utilizzato routinariamente nel protocollo diagnostico per il tumore ovarico è il CA-125, glicoproteina prodotta da alcuni carcinomi ovarici, che può essere riconosciuta grazie a un anticorpo monoclonale. 3

4 I principali limiti del Ca125 sono una sensibilità non ottimale per la malattia nella fase iniziale, il fatto che non viene espresso nel 20% dei carcinomi sierosi ed inoltre il fatto che presenta valori elevati (falsi positivi) in malattie benigne che possono costituire un problema di diagnosi differenziale (es. endometriosi). Il prezzo pagato da un ospedale del Veneto per 500 test è di IVA, pari a 1,78 /test. Dal momento che con 100 test si effettuano circa 90 test utili, il costo effettivo per paziente è di 1.97 /test. 5. ANALISI DEGLI STUDI CLINICI Da una ricerca nelle principali banche dati bibliografiche (Pubmed, Embase, Cochrane: parole chiave HE4 AND ovarian cancer ) condotta a gennaio 2011 sono stati selezionati 5 studi clinici, considerati rilevanti ai fini della valutazione (tabella 1). Il primo studio prospettico ha arruolato 233 pazienti che presentavano cisti ovarica o massa pelvica e per le quali era stato programmato l intervento chirurgico per la rimozione della massa; 67 erano affette da tumore ovarico epiteliale invasivo e 166 masse ovariche benigne (Moore RG, 2008). Nello studio sono stati dosati 9 marcatori diversi singolarmente e variamente accoppiati per individuare quale combinazione avrebbe aumentato la sensibilità e la specificità del CA-125 dosato singolarmente. Il biomarcatore HE4 ha mostrato una sensibilità maggiore di CA-125: ad una specificità del 95% la sensibilità di HE4 risulta del 72.9% contro il 43.3% di CA-125. Inoltre i risultati dimostrano che la combinazione HE4 + CA125 produce una sensibilità superiore ad ognuno dei due singoli marcatori, e cioè 76.4% ad una specificità del 95%. Un ulteriore studio ha valutato nove possibili marcatori singolarmente o in combinazione in 200 donne affette da cancro all ovaio (67 stadio I, 66 stadio II, 67 stadio III) e 500 donne sane (Havrilesky L, 2008). Come marcatore utilizzato singolarmente HE4 ha registrato i seguenti valori: - sensibilità stadio I/II 82,7% (vs 45.9 % Ca125) - sensibilità stadio III 92,5% (vs 58,5 % Ca125) - specificità 86,3 % (vs 98,2 % Ca125) Lo studio ha indagato inoltre il ruolo dell HE4 nel monitoraggio, valutando un panel di 3 marcatori (He4, MMP7 e Glycodelin) per verificarne l utilità nel monitoraggio per la recidiva di malattia in pazienti con malattia avanzata. Tra le 27 pazienti che hanno registrato recidiva dopo un iniziale risposta al trattamento, la sensibilità per predire la recidiva è stata del 100% per il panel di marcatori complessivo e del 96% per il Ca125. In 15/27 pazienti, uno o più marcatori del panel hanno registrato valori elevati prima di Ca125 (range 6-69 settimane) e prima di altre evidenze cliniche di recidiva. In 11 pazienti, CA125 è aumentato in un intervallo di tempo equivalente al panel di marcatori ed in un paziente il Ca125 è aumentato prima degli altri marcatori. Gli autori evidenziano che questi risultati sono preliminari, in quanto lo studio presenta una potenziale debolezza in quanto non si è in grado di valutare la specificità del panel di marcatori in questo setting. Uno studio prospettico ha valutato 14 possibili biomarcatori su una popolazione costituita da 71 donne affette da cancro all ovaio e 143 controlli (Palmer C, 2008). Considerando tutti i casi si è registrata una performance, ad una sensibilità del 98%, del 70 % per Ca125 e del 61% per HE 4, mentre, considerati solo i casi con istologia severa (N=44) i valori aumentano all 86% per Ca125 e al 75% per HE4. Uno dei limiti del marcatore Ca125 è quello di dare delle percentuali elevate di falsi positivi nelle donne affette patologie ginecologiche benigne quali l endometriosi. Su questo presupposto si basa lo studio prospettico di Huhtinen K et al del 2009 che ha valutato le concentrazioni di HE4 e Ca125 4

5 in 129 donne affette da endometriosi, delle quali 69 presentavano endometrioma ovarico. I risultati ottenuti si sono confrontati con i valori ottenuti in 16 pazienti affette da cancro endometriale, 14 da cancro ovarico e 66 controlli sani. Le concentrazioni medie di HE4 nel gruppo endometriosi sono state inferiori (valore medio 45,5pM) al valore considerato elevato nello studio Moore2008 (70pM) e simile al valore dei controlli sani (40.5pM), indipendentemente dal fatto che le pazienti presentassero o meno endometrioma ovarico. Il valore di HE4 si è presentato elevato oltre che nelle donne con carcinoma ovarico ( pm) anche in pazienti con carcinoma endometriale (99.2 pm). I livelli sierici di Ca125 erano più alti nelle pazienti con carcinoma ovarico ( U/ml), ma significativamente più elevati anche in pazienti con endometrioma ovarico (44.3 U/ml) e endometriosi avanzata non ovarica (40.8 U/ml) paragonati ai controlli sani (35 U/ml). Un ulteriore studio prospettico, multicentrico è stato condotto per validare un modello predittivo utilizzando la combinazione HE4 + CA125 per definire il rischio di tumore ovarico epiteliale nelle donne che presentano una massa pelvica (Moore, 2009). Lo studio ha arruolato 566 pazienti di cui 531 valutabili, di età > 18 anni, con diagnosi di massa pelvica, in attesa di intervento chirurgico e provenienti da 1 2 centri differenti. 352 donne sono state diagnosticate per malattia benigna e 179 per patologia tumorale. L algoritmo descritto nello studio che utilizza la combinazione HE4 + CA125 ha permesso di classificare con successo le pazienti in gruppi ad alto e basso rischio. L analisi dei gruppi combinati (patologia benigna versus tumore ovario epiteliale e tumori a basso potenziale di malignità) ha classificato 280 (55.7%) pazienti a basso rischio e 233 (44.3%) ad alto rischio di tumore, con una sensibilità dell 88,7% (95% CI: ), una specificità del 74.7% (95% CI: ) ed un valore predittivo negativo del 93,9% (95% CI: ). Dai risultati degli studi analizzati emerge che HE4 potrebbe essere in grado di fornire un contributo ai mezzi diagnostici attualmente disponibili per le donne con sospetto tumore ovarico o a rischio di tumore ovarico e non viene influenzato dalle patologie benigne ginecologiche che provocano falsi positivi del CA125. Glossario Sensibilità di un test diagnostico: proprietà di un test definita dalla probabilità di risultare positivo di un soggetto affetto da malattia Specificità di un test diagnostico: proprietà di un test definita dalla probabilità di risultare negativo di un soggetto non affetto da malattia Valore predittivo negativo di un test diagnostico: probabilità per un soggetto di non avere la malattia quando il risultato del test è negativo Valore predittivo positivo di un test diagnostico: probabilità per un soggetto di avere la malattia quando il risultato del test è positivo 6. STUDI IN CORSO CON IL DISPOSITIVO MEDICO A gennaio 2011, gli studi clinici in corso disegnati allo scopo di valutare l impiego dell HE4 e registrati nel Clinicaltrials.gov del National Institutes of Health (NIH) americano sono in totale 3, di cui 2 in fase di reclutamento e 1 completato già pubblicato (tabella 2). I protocolli degli studi prevedono il dosaggio associato di CA125 e HE4. 7. VALUTAZIONI DI HTA PUBBLICATE La BlueCross BlueShield Association (BCBSA), una federazione di 39 associazioni/compagnie assicurative statunitensi ha recentemente pubblicato un report di medical policy (agosto 2010) che effettua un analisi delle evidenze a supporto disponibili (studi clinici, linee guida, altri report di 5

6 HTA,..) con l obiettivo di stabilire o meno la copertura assicurativa per l impiego del marcatore HE4 ( Il report considera limitati i dati sulla perfomance diagnostica dell HE4 nel monitoraggio della progressione o ricorrenza della patologia in pazienti affetti da tumore ovarico epiteliale, che è l indicazione d uso approvata dalla FDA. Non risultano inoltre disponibili studi prospettici sull utilità clinica dell HE4 in una qualsiasi delle indicazioni d uso approvate ed alcun studio pubblicato a supporto del test nello screening in donne asintomatiche. Sulla base delle evidenze a supporto individuate dalla BCBSA, l HE4 viene considerato attualmente ancora in fase di studio e quindi non soggetto a copertura assicurativa. 8. ANALISI ECONOMICHE Nessuna analisi economica reperita 9. ANALISI DEI DATI LOCALI DI UTILIZZO DEL DISPOSITIVO MEDICO Prevalenza e Incidenza della patologia di riferimento nella Regione Veneto La stima del numero di casi incidenti di cancro ovarico in Veneto nel 2010 è di 388 casi/anno ( df). Proiezioni di spesa per la Regione Veneto Sulla base di dati ricavati dall anagrafe regionale (anno 2008) e dai dati di prevalenza delle masse annessiali trovati in letteratura (Castillo G, 004 e Borgfeldt C, 1999), si può stimare che approssimativamente il numero delle donne con cisti ovariche che potrebbero richiedere ulteriori accertamenti, e quindi considerate candidabili al dosaggio dell HE4, è di circa /anno. Il costo di un test per paziente di HE4 in forma manuale si colloca tra i 25 e i ; se si ipotizza di eseguire dosaggi/anno, la proiezione di spesa nella Regione Veneto per l impiego di HE4 è di circa Entità e velocità di introduzione sul mercato del nuovo dispositivo medico e di sostituzione con le tecnologie esistenti. Un progetto di ricerca Regionale effettuato dal Centro Regionale Specializzato Biomarcatori Diagnostici, Prognostici e Predittivi ha evidenziato un elevato livello di inappropriatezza nella richiesta di biomarcatori, differenziato in relazione alla tipologia del proscrittore. Nello specifico per la richiesta del Ca125 si è registrata un appropriatezza del 70% e del 66,7% in due reparti di oncologia, un appropriatezza del 12,5% in un reparto di medicina e del 34,5% in un campione di 58 medici di medicina generale. Il rischio di introdurre un nuovo marker prescrivibile senza limitazioni, quale l HE4, è che si accompagni a livelli di inappropriatezza simili a quelli di Ca125. 6

7 Regione Veneto Fasce di età >80 Totale donne censite Stima percentuale di donne con cisti ovariaca (%) considerate non candidabili 6,6 2,5 Numero presunto di donne con cisti ovariaca Percentuale di cisti permanenti dopo tre mesi di osservazione (%) Stima percentuale di donne con cisti ovariaca dopo tre mesi di osservazione (%) Numero di donne con cisti ovariaca dopo tre mesi di osservazione 18,0 1, considerate non candidabili Totale donne con cisti ovariche che possono richiedere ulteriori accertamenti Fonti: - Dati demografici: Regione veneto, popolazione residente a livello regionale per Provincia. Anno Prevalenza cisti annessiali in postmenopausa: Castillo G, Alcázar JL, Jurado M. Natural history of sonographically detected simple unilocular adnexal cysts in asymptomatic postmenopausal women. Gynecol Oncol Mar;92(3): Prevalenza cisti annessiali in premenopausa: Borgfeldt C, Andolf E. Transvaginal sonographic ovarian findings in a random sample of women years old. Ultrasound Obstet Gynecol May;13(5): FONTI DI INFORMAZIONI CONSULTATE - Borgfeldt C et al. Ultrasound Obstet Gynecol May;13(5): Castillo G et al. Gynecol Oncol Mar;92(3): Havrilesky L. et al. Gynecol Oncol (3): Huhtinen K. et al. Br J Canc (2009) 100, Moore RG et al. Gynecologic Oncology 108 (2008) Moore et al. Gynecol Oncol Jan;112(1): National Academy of Clinical Biochemistry (NACB) Laboratory Medicine Practice Guidelines for Use of Tumor Markers in Testicular, Prostate, Colorectal, Breast, and Ovarian Cancers Clin Chem (2008) 54:12; e11-e79 - Palmer C. et al. PLoS ONE (2008) 3(7): e (ultimo accesso gennaio 2011) - (ultimo accesso gennaio 2011) - (ultimo accesso gennaio 2011) - (ultimo accesso gennaio 2011) - (ultimo accesso gennaio 2011) 11. SINTESI DELLA VALUTAZIONE Caratteristiche del dispositivo medico: HE4 è un kit immunoenzimometrico per la determinazione quantitativa di HE4 (Human Epididymis protein 4) nel siero umano, una glicoproteina inizialmente identificata nell epididimo, e di cui si è rivelata una sua normale espressione anche nelle cellule epiteliali del tratto respiratorio superiore, nel pancreas e nelle cellule epiteliali dell apparato 7

8 riproduttore. Ciò ha suggerito un suo ruolo come probabile marker sierologico del cancro dell ovaio. Studi indipendenti hanno dimostrato che HE4 appartiene ad una classe di molecole potenzialmente implicate nella genesi e/o nella progressione dei tumori. E sovra espresso nel carcinoma dell ovaio sia negli stadi avanzati che iniziali e può quindi avere un ruolo nella diagnosi precoce. E espresso con alta frequenza nel tessuto del carcinoma dell ovaio prevalentemente nei sottotipi clinicamente più rilevanti (sieroso, endometroide) e viene espresso in circa il 30% dei casi negativi per CA125. Inquadramento della patologia: Il tumore ovarico è tra le patologie oncologiche di più difficile approccio in quanto, non evidenziando sintomatologie specifiche, viene nella maggioranza dei casi scoperto tardi quando le possibilità di guarigione sono ormai compromesse. I tassi di incidenza età-specifici mostrano un incremento dopo i 40 anni e valori massimi tra 50 e 69 anni. In Italia il tasso d incidenza standardizzato relativo ai dati dei Registri Tumori negli anni è pari a 13,5 su La stima del numero di casi incidenti di cancro ovarico in Veneto nel 2010 è di 388 casi/anno. Nonostante esista una notevole varietà di parametri clinici, di laboratorio e di diagnostica per immagini, nessuna combinazione di questi fattori può considerarsi accurata al 100% nel predire la presenza di un processo neoplastico maligno, in particolar modo nella diagnostica delle lesioni allo stadio iniziale. Di conseguenza, la maggior parte delle masse ovariche nelle donne in età postmenopausale richiederà una valutazione chirurgica. Trattamenti alternativi/linee guida: Il marcatore sierico suggerito dalle linee-guida di riferimento e utilizzato routinariamente nel protocollo diagnostico per il tumore ovarico è il CA125, glicoproteina prodotta da alcuni carcinomi ovarici, che può essere riconosciuta grazie a un anticorpo monoclonale. Ad oggi il dosaggio dell HE4 non viene suggerito da nessuna linee-guida o documento di indirizzo disponibili sull argomento. Dati di sicurezza ed efficacia: Da una ricerca nelle principali banche dati condotta a gennaio 2011 sono stati individuati 5 studi clinici che valutano l efficacia del biomarcatore. Dai risultati degli studi analizzati emerge che HE4 potrebbe essere in grado di fornire un contributo ai mezzi diagnostici attualmente disponibili per le donne con sospetto tumore ovarico o a rischio di tumore ovarico senza essere influenzato dalle patologie benigne ginecologiche che provocano falsi positivi del CA125. A gennaio 2011, gli studi clinici in corso registrati nel Clinicaltrials.gov del National Institutes of Health (NIH) americano sono in totale 3, di cui 2 in fase di reclutamento e 1 completato già pubblicato. I protocolli di tutti gli studi prevedono il dosaggio associato di CA125 e HE4. Le evidenze scientifiche a supporto del biomarcatore risultano ad oggi limitate e sono necessari ulteriori studi clinici per dimostrare l efficacia dell HE4 nel monitoraggio della progressione o ricorrenza del tumore ovarico. Altri report HTA e analisi economiche: Un report di medical policy pubblicato recentemente da una federazione di compagnie assicurative statunitensi, sulla base delle evidenze a supporto disponibili (studi clinici, linee 8

9 guida, etc), considera limitati i dati sulla perfomance diagnostica dell HE4 nel monitoraggio della progressione o ricorrenza della patologia in pazienti affetti da tumore ovarico epiteliale. Il report considera HE4 attualmente ancora in fase di studio e quindi non soggetto a copertura assicurativa. Non risulta pubblicato alcun studio di economia sanitaria. Popolazione target e costi del dispositivo: Si stima che approssimativamente il numero delle donne con cisti ovariche che nella Regione Veneto potrebbero richiedere ulteriori accertamenti, e quindi considerate candidabili al dosaggio dell HE4, è di circa /anno. Il prezzo di listino di HE4 è di per 96 test e il prezzo agli ospedali della Regione potrebbe collocarsi tra e per 96 test (10,41 11,45 /test). Dal momento che con 96 test si effettuano 40 test utili (16 controlli più due test per ogni paziente), il costo di un dosaggio per paziente potrebbe essere compreso tra i 25 27,5. Se si ipotizza di eseguire dosaggi/anno, la proiezione di spesa nella Regione Veneto per l impiego di HE4 è di circa SUMMARY Characteristics of medical device: HE4 is a immunoenzymometric kit for quantitative determination of HE4 (human epididymis protein 4) in human serum, that is a glycoprotein initially identified in the epididymis, and which has proved its normal expression in epithelial cells of the upper respiratory tract, pancreas and in the epithelial cells of the reproductive system. This suggested a probable role as a serological marker of ovarian cancer. Independent studies have shown that HE4 belongs to a class of molecules potentially involved in the genesis and/or progression of tumors. It s over-expressed in ovarian cancer, both in advanced stages and early stage, then playing a role in early diagnosis. It s expressed with high frequency in the tissue of ovarian cancer mainly in the most clinically relevant subtypes (serous, endometroide) and it is expressed in approximately 30% of cases negative for CA125. Classification of disease: Ovarian cancer is one of the oncological diseases with more difficult approach, because it has not specific symptoms, and so in most cases it is discovered too late. The age-specific incidence rates show an increase after 40 years and maximum values between 50 and 69 years. In Italy the standardized incidence rate, based on cancer registries data from 1993 to 1998, amounted to 13.5 in 100,000. The estimated number of incident cases of ovarian cancer in the Veneto region in 2010 is 388 cases per year. Although there is a wide variety of clinical, laboratory and diagnostic test, no combination of these factors can be considered 100% accurate in predicting the presence of a malignant neo plastic process, especially in the diagnosis of early-stage lesions. Consequently, the majority of ovarian masses in postmenopausal women require surgical evaluation. Alternative treatments/guidelines: The only serum marker suggested by guidelines routinely used in the diagnostic protocol for ovarian cancer is CA125, a glycoprotein produced by some ovarian cancers, which can 9

10 be recognized by a monoclonal antibody. To date HE4 s dosage is not recommended by any guidelines available. Safety and effectiveness data: A research conducted in major databases (january 2011), has identified 5 clinical trials that evaluate biomarker s effectiveness. The results of the studies showed that HE4 may be able to contribute to the diagnostic tools currently available for women with suspected ovarian cancer or at risk of ovarian cancer without being affected by benign gynecological diseases that cause false-positive CA125. In January 2011, ongoing clinical trials are 3 (2 in a recruitment stage and 1 completed). Protocols of all studies involving the combined dosage of CA125 and HE4. Scientific evidence to support the biomarker is currently limited and further studies are needed to demonstrate its clinical efficacy in monitoring the progression or recurrence of ovarian cancer. Other HTA reports and economic analysis: A medical report published recently by a fed policy of U.S. insurance companies, based on the evidence available (studies, guidelines, etc), shows that data on diagnostic performance of HE4 in monitoring the progression or recurrence of the disease in patients with epithelial ovarian cancer are limited. The report argues that HE4 is currently under study and therefore not subject to insurance coverage. No published economic analysis. Target population and cost of the device: It is estimated that approximately the number of women with ovarian cysts in the Veneto Region which may require further investigation, and therefore considered candidates to HE4 dosage is about /year. The price of HE4 is for 96 test and the price to hospitals in the region could be between and for 96 tests (10.41 to / test). Since the 96 tests are carried out 40 useful tests (16 controls and two tests for each patient), the cost of a dose per patient may be between 25 to Assuming doses per year in Veneto Region, the projected expenditure in the Veneto Region for the use of HE4 is about /year. Data di redazione Gennaio RACCOMANDAZIONI Seduta CTRDM del 8 febbraio 2011: dispositivo non raccomandato. Il test non può essere inserito nelle prestazioni erogabili a carico del Servizio Sanitario Regionale. La Commissione CTRDM, preso atto delle limitate evidenze scientifiche a supporto dell efficacia del biomarcatore, dell assenza del medesimo tra i test raccomandati dalle principali linee-guida di riferimento, del costo nettamente superiore al comparator CA125, e del rischio di utilizzo improprio, suggerisce l avvio di ulteriori studi clinici. 10

11 Tabella 1 studi clinici pubblicati Referenza Caratteristiche dei pazienti Disegno dello studio Moore, pazienti con cisti ovarica o massa Prospettico pelvica (67 affette da tumore ovarico epiteliale invasivo e 166 masse ovariche benigne) Havrilesky, 2008 Palmer, 2008 Huhtinen, donne affette da cancro all ovaio (67 stadio I, 66 stadio II, 67 stadio III) e 500 donne sane 71 donne affette da cancro all ovaio e 143 controlli 129 donne affette da endometriosi delle quali 69 con endometrioma ovarico. I risultati sono stati poi confrontati con i valori ottenuti in 16 pazienti affette da cancro endometriale, 14 da cancro ovarico e 66 controlli sani. Trattamento dosaggio di 9 marcatori diversi singolarmente e variamente accoppiati per individuare quale combinazione è in grado di aumentare la sensibilità e la specificità del CA125 dosato singolarmente Prospettico Dosaggio di nove possibili marcatori singolarmente o in combinazione. Dosaggio di un panel di 3 marcatori (He4, MMP7 e Glycodelin) per verificarne l utilità nel monitoraggio per la recidiva di malattia in pazienti con malattia avanzata Prospettico Europeo Multicentrico Prospettico Multicentrico Dosaggio di 14 possibili biomarcatori Dosaggio di HE4 e Ca125 Risultati principali Il biomarcatore HE4 ha mostrato una sensibilità maggiore di CA125: ad una specificità del 95% la sensibilità di HE4 risulta del 72.9% contro il 43.3% di CA125. Inoltre i risultati dimostrano che la combinazione HE4 + CA125 produce una sensibilità superiore ad ognuno dei due singoli marcatori, e cioè 76.4% ad una specificità del 95%. Come marcatore utilizzato singolarmente HE4 ha registrato i seguenti valori: - sensibilità stadio I/II 82,7% (vs 45.9 % Ca125) - sensibilità stadio III 92,5% (vs 58,5 % Ca125) - specificità 86,3 % (vs 98,2 % Ca125) 27 pazienti che hanno registrato recidiva dopo un iniziale risposta al trattamento. La sensibilità per predire la recidiva è stata del 100% per il panel di marcatori complessivo e del 96% per il Ca125. In 15/27 pazienti, uno o più marcatori del panel hanno registrato valori elevati prima di Ca125 (range 6-69 settimane) e prima di altre evidenze cliniche di recidiva. In 11 pazienti, CA125 è aumentato in un intervallo di tempo equivalente al panel di marcatori ed in un paziente il Ca125 è aumentato prima degli altri marcatori. Gli autori evidenziano che questi risultati sono preliminari, in quanto lo studio presenta una potenziale debolezza in quanto non si è in grado di valutare la specificità del panel di marcatori in questo setting. Considerando tutti i casi si è registrata una performance, ad una sensibilità del 98%, del 70 % per Ca125 e del 61% per HE 4, mentre, considerati solo i casi con istologia severa (N=44) i valori aumentano all 86% per Ca125 e al 75% per HE4. Le concentrazioni medie di HE4 nel gruppo endometriosi sono state inferiori (valore medio 45,5pM) al valore considerato elevato nello studio Moore2008 (70pM) e simile al valore dei controlli sani (40.5pM), indipendentemente dal fatto che le pazienti presentassero o meno endometrioma ovarico. Il valore di HE4 si è presentato elevato oltre che nelle donne con carcinoma ovarico ( pm) anche in pazienti con carcinoma endometriale (99.2 pm). I livelli sierici di Ca125 erano più alti nelle pazienti con carcinoma ovarico ( U/ml), ma significativamente più elevati anche in pazienti con endometrioma ovarico (44.3 U/ml) e endometriosi avanzata non ovarica (40.8 U/ml) paragonati ai controlli sani (35 U/ml). 11

12 Moore, pazienti di cui 531 valutabili, di età > 18 anni, con diagnosi di massa pelvica, in attesa di intervento chirurgico e provenienti da 1 2 centri differenti. 352 donne sono state diagnosticate per malattia benigna e 179 per patologia tumorale prospettico, multicentrico combinazione HE4 + CA125 per definire il rischio di tumore ovarico epiteliale nelle donne che presentano una massa pelvica L algoritmo descritto nello studio che utilizza la combinazione HE4 + CA125 ha permesso di classificare con successo le pazienti in gruppi ad alto e basso rischio. L analisi dei gruppi combinati (patologia benigna versus tumore ovario epiteliale e tumori a basso potenziale di malignità) ha classificato 280 (55.7%) pazienti a basso rischio e 233 (44.3%) ad alto rischio di tumore, con una sensibilità dell 88,7% (95% CI: ), una specificità del 74.7% (95% CI: ) ed un valore predittivo negativo del 93,9% (95% CI: ). 12

13 Tabella 2 studi clinici in corso ( Titolo / codice identificativo Disegno dello studio N. pazienti trattamento Misure di esito primarie Avvio dello studio e termine previsto A Trial Using Novel Markers to randomizzato, controllato, Predict Malignancy in Elevated- di fase I Risk Women NCT Ovarian Cancer Risk Estimation in Patients With Pelvic Mass NCT Risk of Ovarian Cancer in Patients With a Pelvic Mass NCT osservazionale, prospettico ROMA: Risk of Ovarian Malignancy Algorithm prospettico, multicentrico, osservazionale 1208 donne con tumore ovarico epiteliale 525 con masse ovariche o tumore ovarico 500 donne con tumore ovarico Determinazione del CA125 sempre e dell HE4 (entrambi su piattaforma automatizzata Abbott) solo in caso di test positivo. Ultrasuoni transvaginale in caso di test positivi Determinazione del CA125 e HE4 (entrambi su piattaforma automatizzata Abbott) sempre e ultrasuoni transvaginale in caso di test positivi dosaggio associato di HE4 e CA125 con algoritmo ROMA dosaggio associato di CA125 e HE4 Valore predittivo positivo di ognuno dei due protocolli di screening Efficacia dell algoritmo ROMA (Risk of ovarian cancer algortim) nel determinare il rischio di tumore in donne destinate a intervento chirurgico per la rimozione di massa pelvica accuratezza della stratificazione del rischio dei biomarcatori CA125 e HE4 11/ / / / / /2007 risultati pubblicati (Moore et al. Gynecol Oncol Jan;112(1):40-6) 13